Azacitidine

L’azacitidine (5-azacytidine) est un analogue chimique du nucléoside cytidine. On pense qu’elle agit à la fois par hypométhylation de l’ADN et par une toxicité directe sur les cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse. La forme injectable (Vidaza) et la forme orale (Onureg) contiennent la même substance active, mais l’exposition par voie orale est beaucoup plus faible, de sorte que leurs doses et leurs schémas diffèrent.

Mécanisme d’action

• Activation cellulaire : dans la cellule, l’azacitidine est phosphorylée par l’uridine-cytidine kinase puis par des pyrimidine kinases en triphosphate, qui est incorporé dans l’ARN. Une forme réduite est convertie en un triphosphate analogue désoxy qui est incorporé dans l’ADN. S’agissant d’un ribonucléoside, elle est davantage incorporée dans l’ARN que dans l’ADN.
• Cytotoxicité : l’incorporation dans l’ARN perturbe le métabolisme de l’ARN et la synthèse protéique ; l’incorporation dans l’ADN inhibe la synthèse de l’ADN et active les voies de réponse aux lésions de l’ADN. Les cellules en phase S sont les plus sensibles, et les cellules qui ne se divisent pas sont relativement insensibles.
• Hypométhylation de l’ADN : l’azacitidine incorporée dans l’ADN inactive les ADN méthyltransférases, ce qui réduit la méthylation de l’ADN. L’hypométhylation de gènes anormalement réprimés qui contrôlent le cycle cellulaire, la différenciation et la mort cellulaire peut réactiver ces gènes et rétablir des fonctions de suppression du cancer. À faibles doses, l’effet sur la méthyltransférase prédomine ; à fortes doses, c’est la cytotoxicité.
• Importance relative : la part que prennent l’hypométhylation de l’ADN, la cytotoxicité et les autres effets dans les résultats cliniques n’a pas été établie.
• Forme orale : avec Onureg 300 mg par jour pendant 14 ou 21 jours d’un cycle de 28 jours, la baisse de la méthylation globale de l’ADN dans le sang était durable et corrélée à l’exposition plasmatique.

Pharmacocinétique

Injection (Vidaza)

• Absorption : rapide après injection sous-cutanée ; après une dose unique de 75 mg/m², la concentration plasmatique maximale était de 750 ± 403 ng/ml à 0,5 heure (premier point de prélèvement). La biodisponibilité par rapport à l’administration intraveineuse est d’environ 89 %, et la Cmax et l’ASC sont à peu près proportionnelles à la dose entre 25 et 100 mg/m².
• Distribution : après administration intraveineuse, volume de distribution moyen de 76 ± 26 l et clairance systémique de 147 ± 47 l/h.
• Métabolisme : hydrolyse spontanée et désamination par la cytidine désaminase. Le métabolisme ne semble pas dépendre des enzymes CYP, des UGT, des SULT ou des GST, et à des concentrations cliniquement atteignables, l’azacitidine n’induit ni n’inhibe les enzymes CYP testées.
• Élimination : demi-vie moyenne après administration sous-cutanée de 41 ± 8 minutes ; pas d’accumulation après 75 mg/m² par jour pendant 7 jours. L’urine est la principale voie d’élimination : 85 % de la radioactivité après administration intraveineuse et 50 % après administration sous-cutanée, et moins de 1 % dans les selles.
• Populations particulières : les effets de l’insuffisance hépatique, du sexe, de l’âge et de la race n’ont pas été étudiés formellement. Dans une étude avec administration sous-cutanée, l’insuffisance rénale sévère a augmenté l’exposition d’environ 70 % après une dose unique et de 41 % après des doses répétées, sans augmentation des événements indésirables.

Comprimés par voie orale (Onureg)

• Absorption : rapide, avec un Tmax médian de 1 heure. La biodisponibilité orale par rapport à l’administration sous-cutanée est d’environ 11 %. L’exposition augmente à peu près proportionnellement à la dose, avec une forte variabilité entre les patients ; après une dose unique de 300 mg, la Cmax moyenne géométrique était de 145,1 ng/ml et l’ASC de 241,6 ng·h/ml. Il n’y a pas d’accumulation avec le schéma recommandé, et l’effet des aliments est minime.
• Distribution : volume de distribution apparent de 12,6 l/kg (pour une personne de 70 kg) ; liaison aux protéines plasmatiques de 6 à 12 %.
• Métabolisme et élimination : même voie que pour l’injection. Clairance apparente d’environ 1 242 l/h et demi-vie d’environ 0,5 heure ; moins de 2 % de la dose apparaît sous forme inchangée dans l’urine après administration orale ou sous-cutanée.
• Populations particulières : l’âge (de 46 à 93 ans) et l’insuffisance hépatique légère n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif ; l’effet de l’insuffisance hépatique modérée à sévère est inconnu. Les insuffisances rénales légère, modérée et sévère ont augmenté l’ASC de 19 %, 25 % et 38 %, ce qui ne nécessite pas de modification de la dose. L’effet de la race ou de l’origine ethnique est inconnu.

Vidaza et Onureg ont des indications différentes et ne sont pas interchangeables.

Vidaza (injection sous-cutanée)

Traitement des adultes non éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) atteints de :

• syndromes myélodysplasiques (SMD) de risque intermédiaire-2 et élevé selon l’International Prognostic Scoring System (IPSS) ;
• leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10–29 % de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif ;
• leucémie aiguë myéloïde (LAM) avec 20–30 % de blastes et dysplasie multilignée, selon la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) ;
• LAM avec plus de 30 % de blastes médullaires, selon la classification de l’OMS.

Onureg (comprimés par voie orale)

• Traitement d’entretien de la LAM : traitement d’entretien chez les adultes atteints de LAM ayant obtenu une rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération incomplète de la numération sanguine (RCi) après un traitement d’induction, avec ou sans consolidation, et qui ne sont pas candidats à une greffe de CSH, y compris ceux qui choisissent de ne pas y recourir.

• Les deux formes : hypersensibilité à l’azacitidine ou à l’un des excipients ; allaitement.
• Vidaza uniquement : tumeurs hépatiques malignes avancées.

L’azacitidine affecte principalement la numération sanguine et l’appareil digestif. Les fréquences ci-dessous proviennent du RCP de Vidaza (études cliniques dans les SMD et la LAM, et utilisation après commercialisation) et, séparément, du RCP d’Onureg (une étude pivot dans le traitement d’entretien de la LAM).

Vidaza (injection sous-cutanée)

Des réactions considérées comme possiblement ou probablement liées à Vidaza sont survenues chez 97 % des patients. Les plus fréquentes étaient des réactions hématologiques (71,4 % ; thrombocytopénie, neutropénie et leucopénie, généralement de grade 3–4), des événements gastro-intestinaux (60,6 %, dont nausées et vomissements, généralement de grade 1–2) et des réactions au site d’injection (77,1 %, généralement de grade 1–2). Les réactions graves les plus fréquentes dans l’étude pivot étaient la neutropénie fébrile (8,0 %) et l’anémie (2,3 %). Chez les adultes de 65 ans ou plus atteints de LAM avec plus de 30 % de blastes médullaires, les réactions graves les plus fréquentes étaient la neutropénie fébrile (25,0 %), la pneumonie (20,3 %) et la pyrexie (10,6 %).

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, rhinopharyngite, neutropénie fébrile, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, anorexie, diminution de l’appétit, hypokaliémie, insomnie, sensations vertigineuses, céphalées, dyspnée, épistaxis, diarrhée, vomissements, constipation, nausées, douleur abdominale, pétéchies, prurit, éruption cutanée, ecchymoses, arthralgie, douleur musculosquelettique, pyrexie, fatigue, asthénie, douleur thoracique, érythème au site d’injection, douleur au site d’injection et autres réactions au site d’injection, perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis (y compris sepsis neutropénique), infection des voies respiratoires, infection des voies urinaires, cellulite, diverticulite, infection fongique buccale, sinusite, pharyngite, rhinite, herpès simplex, infection cutanée, pancytopénie, insuffisance médullaire, déshydratation, état confusionnel, anxiété, hémorragie intracrânienne, syncope, somnolence, léthargie, hémorragie oculaire et conjonctivale, épanchement péricardique, hypotension, hypertension, hypotension orthostatique, hématome, épanchement pleural, dyspnée d’effort, douleur pharyngolaryngée, hémorragie gastro-intestinale, hémorroïdaire et gingivale, stomatite, dyspepsie, purpura, alopécie, urticaire, érythème, éruption maculeuse, spasmes musculaires, myalgie, insuffisance rénale, hématurie, augmentation de la créatinine sérique, malaise, frissons, hémorragie au site du cathéter, et autres réactions au site d’injection (contusion, hématome, induration, éruption cutanée, prurit, inflammation, décoloration, nodule, hémorragie).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réactions d’hypersensibilité, péricardite, insuffisance hépatique, coma hépatique progressif, dermatose neutrophilique fébrile aiguë, pyoderma gangrenosum, acidose tubulaire rénale.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndrome de lyse tumorale, pneumopathie interstitielle, nécrose au site d’injection.

Fréquence indéterminée : fasciite nécrosante, syndrome de différenciation, vascularite cutanée.

Des issues fatales ont été rarement rapportées pour certaines de ces réactions, notamment pneumonie, sepsis, neutropénie fébrile, pancytopénie, hémorragie intracrânienne et gastro-intestinale, hypotension, insuffisance hépatique, insuffisance rénale, pyrexie, fasciite nécrosante et syndrome de différenciation.

Onureg (comprimés par voie orale)

Les réactions les plus fréquentes étaient les nausées (64,8 %), les vomissements (59,7 %), la diarrhée (50,4 %), la neutropénie (44,5 %), la fatigue ou l’asthénie (44,1 %), la constipation (38,6 %), la thrombocytopénie (33,5 %) et la douleur abdominale (21,6 %). Des réactions graves sont survenues chez 16,1 % des patients, le plus souvent une neutropénie fébrile (6,8 %) et une pneumonie (5,1 %). Les effets indésirables ont conduit à l’arrêt définitif chez 6,8 % des patients (principalement nausées, diarrhée et vomissements), à l’interruption de la dose chez 36,4 % et à une réduction de la dose chez 14 %. Une neutropénie (41,1 %), une thrombocytopénie (22,5 %) et une neutropénie fébrile (11,4 %) de grade 3 ou supérieur, nouvelles ou aggravées, ont été fréquemment rapportées, et une diarrhée, des vomissements et des nausées de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 5,1 %, 3,0 % et 2,5 % des patients. Les listes ci-dessous réunissent les réactions observées dans les essais chez au moins 5 % des patients sous Onureg et au moins 2 % plus souvent qu’avec le placebo, ainsi que les notifications après commercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, infection des voies respiratoires, neutropénie, thrombocytopénie, neutropénie fébrile, leucopénie, diminution de l’appétit, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleur abdominale, arthralgie, dorsalgie, douleur dans un membre, fatigue ou asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, grippe, infection des voies urinaires, bronchite, rhinite, anxiété, perte de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sepsis neutropénique.

Fréquence indéterminée : syndrome de différenciation.

Aucune étude clinique formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec l’azacitidine.

• Enzymes métabolisantes : in vitro, l’azacitidine n’est pas métabolisée par les enzymes CYP (ni, pour Vidaza, par les UGT, SULT ou GST), de sorte que les interactions avec des inducteurs ou des inhibiteurs enzymatiques sont considérées comme peu probables. Des effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquement significatifs de l’azacitidine sur les enzymes CYP sont également peu probables.
• Autres médicaments anticancéreux (Onureg) : la prudence et une surveillance sont recommandées, car des effets antagonistes, additifs ou synergiques ne peuvent pas être exclus et peuvent dépendre de la dose, de la séquence et du schéma.
• Inhibiteurs de la pompe à protons et autres modificateurs du pH (Onureg) : l’oméprazole a eu un effet minime sur l’exposition à Onureg, de sorte qu’aucune modification de la dose n’est nécessaire.
• Transporteurs (Onureg) : aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue avec les substrats de la glycoprotéine P, de BCRP, d’OAT1, d’OAT3, d’OATP1B1, d’OATP1B3 ou d’OCT2, et l’azacitidine n’est pas un substrat de la glycoprotéine P.
• Aliments (Onureg) : peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Le traitement avec l’une ou l’autre forme doit être initié et surveillé sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérapeutiques. Les deux formes ne doivent pas être utilisées de manière interchangeable, car l’exposition, la dose et le schéma diffèrent ; le nom du produit, la dose et la voie sont vérifiés avant l’utilisation. Des antiémétiques sont administrés avec les deux.

Vidaza : dose et schéma

• 75 mg/m² de surface corporelle, injectés par voie sous-cutanée une fois par jour pendant 7 jours, suivis d’une période de repos de 21 jours (cycle de 28 jours). La dose du premier cycle est la même pour tous les patients, quelle que soit leur numération sanguine initiale. La dose en mg est la surface corporelle (m²) × 75 mg/m².
• Au moins 6 cycles sont recommandés ; le traitement se poursuit tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à la progression de la maladie.
• Les patients reçoivent une prémédication par antiémétiques contre les nausées et les vomissements.
• Les tests de la fonction hépatique, la créatinine sérique et le bicarbonate sérique sont mesurés avant le début du traitement et avant chaque cycle ; une numération formule sanguine complète est réalisée avant le début du traitement et au moins avant chaque cycle.

Vidaza : adaptations de la dose

La toxicité hématologique correspond à un nadir (numération la plus basse au cours d’un cycle) avec des plaquettes à 50,0 × 10⁹/l ou moins et/ou une numération absolue des polynucléaires neutrophiles (PNN) à 1,0 × 10⁹/l ou moins. La récupération correspond à une remontée au-dessus du nadir d’au moins la moitié de la différence entre les numérations initiale et au nadir.

• Numérations initiales normales (leucocytes au moins 3,0, PNN au moins 1,5 et plaquettes au moins 75,0 × 10⁹/l) : en cas de toxicité hématologique, le cycle suivant est retardé jusqu’à la récupération des plaquettes et des PNN. Une récupération dans les 14 jours ne nécessite pas de modification de la dose ; si la récupération prend plus de temps, le cycle suivant est administré à 50 % de la dose. La durée du cycle revient ensuite à 28 jours.
• Numérations initiales diminuées (leucocytes inférieurs à 3,0, PNN inférieurs à 1,5 ou plaquettes inférieures à 75,0 × 10⁹/l) : si la baisse par rapport aux valeurs avant traitement est de 50 % ou moins, ou de plus de 50 % avec une meilleure différenciation de la lignée cellulaire, le cycle suivant n’est pas retardé et la dose est inchangée. Si la baisse est de plus de 50 % sans amélioration, le cycle suivant est retardé jusqu’à la récupération ; une récupération dans les 14 jours ne nécessite aucun changement. En l’absence de récupération à 14 jours, la cellularité de la moelle osseuse est vérifiée : au-dessus de 50 %, pas de changement ; à 50 % ou moins, la dose dépend de la cellularité et du délai de récupération. Pour une cellularité de 15–50 %, une récupération dans les 21 jours permet 100 % de la dose et une récupération plus tardive 50 %. En dessous de 15 %, une récupération dans les 21 jours permet 100 % et une récupération plus tardive 33 %.
• Rein : en cas de bicarbonate sérique inférieur à 20 mmol/l sans cause identifiée, la dose du cycle suivant est réduite de 50 %. En cas de créatinine sérique ou d’azote uréique sanguin sans cause identifiée au moins 2 fois supérieurs à la valeur initiale et supérieurs à la limite supérieure de la normale, le cycle suivant est retardé jusqu’à ce que les valeurs reviennent à la normale ou à la valeur initiale, et la dose est réduite de 50 %.

Vidaza : préparation et injection

• Reconstitution (par le personnel de santé) : chaque flacon de 100 mg est reconstitué avec 4 ml d’eau pour préparations injectables afin d’obtenir une suspension trouble uniforme à 25 mg/ml. L’eau pour préparations injectables réfrigérée prolonge la durée de conservation de la suspension (voir Durée de conservation). La suspension n’est pas filtrée, est éliminée si elle contient de grosses particules ou des agglomérats, et les systèmes d’administration à filtres intégrés ne sont pas utilisés.
• Injection : par voie sous-cutanée dans la partie supérieure du bras, la cuisse ou l’abdomen, l’aiguille étant insérée selon un angle de 45–90° (une aiguille de calibre 25 est recommandée). Les sites sont alternés, chaque nouvelle injection est effectuée à au moins 2,5 cm de la précédente, et jamais dans des zones sensibles, présentant des ecchymoses, rouges ou indurées. Les doses supérieures à 4 ml sont réparties entre deux sites.
• Délai : une seringue remplie peut rester jusqu’à 30 minutes pour atteindre environ 20–25 °C avant l’injection ; au-delà, la suspension est éliminée et une nouvelle dose est préparée.
• Manipulation : Vidaza est cytotoxique (voir Précautions particulières).

Onureg : dose et schéma

• 300 mg par voie orale une fois par jour pendant 14 jours, suivis de 14 jours sans traitement (cycle de 28 jours).
• Un antiémétique est administré 30 minutes avant chaque dose pendant les 2 premiers cycles ; il peut être omis après 2 cycles s’il n’y a eu ni nausées ni vomissements.
• Le traitement est arrêté si plus de 15 % de blastes sont observés dans le sang périphérique ou la moelle osseuse, à la discrétion du médecin, ou en cas de toxicité inacceptable. Si la LAM rechute avec 5 % à 15 % de blastes, une prolongation du schéma de 14 à 21 jours du cycle de 28 jours peut être envisagée, et l’administration ne doit pas dépasser 21 jours sur une période de 28 jours.
• Des numérations formules sanguines complètes sont réalisées avant le début du traitement, toutes les deux semaines pendant les 2 premiers cycles (56 jours), toutes les deux semaines pendant les 2 cycles suivants après un ajustement de la dose, puis tous les mois avant chaque cycle.
• Les comprimés sont avalés entiers avec un verre d’eau, à peu près à la même heure chaque jour, pendant ou en dehors des repas. Ils ne sont ni coupés, ni écrasés, ni dissous, ni mâchés.

Onureg : adaptations de la dose

• Neutropénie (grade 4, ou grade 3 avec fièvre) : première survenue, interrompre et reprendre le cycle à la même dose une fois que les neutrophiles reviennent au grade 2 ou inférieur, avec un traitement de soutien tel que le G-CSF selon l’indication clinique. Si elle survient pendant 2 cycles consécutifs, reprendre à 200 mg après la récupération ; si elle persiste après la réduction de dose, raccourcir le traitement de 7 jours ; si elle persiste ou récidive après réduction de la dose et du schéma, arrêter le traitement.
• Thrombocytopénie (grade 4, ou grade 3 avec saignement) : mêmes étapes, selon le retour des plaquettes au grade 2 ou inférieur.
• Nausées, vomissements ou diarrhée de grade 3 ou supérieur : interrompre et reprendre à la même dose une fois le grade 1 ou inférieur atteint, avec un traitement de soutien (antiémétiques ; la diarrhée est traitée dès son apparition). En cas de récidive, interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur et réduire à 200 mg ; puis raccourcir de 7 jours, et arrêter si elle persiste ou récidive.
• Autres événements non hématologiques de grade 3 ou supérieur : interrompre avec un soutien médical et reprendre à la même dose une fois le grade 1 ou inférieur atteint. En cas de récidive, réduire à 200 mg, puis raccourcir de 7 jours, et arrêter si l’événement persiste ou récidive.

Onureg : dose oubliée ou vomie

Si une dose est oubliée ou n’est pas prise à l’heure habituelle, la prendre dès que possible le même jour, puis prendre la dose suivante à l’heure habituelle le lendemain. Deux doses ne sont jamais prises le même jour. Si une dose est vomie, ne pas en prendre une autre ce jour-là ; revenir à l’heure habituelle le lendemain.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’ajustement de la dose pour l’une ou l’autre forme. Avec Vidaza, il peut être utile de surveiller la fonction rénale, car les patients âgés ont plus souvent une fonction rénale réduite.
• Insuffisance rénale : Vidaza peut être administré sans ajustement initial de la dose (voir Adaptations de la dose) ; Onureg peut être administré sans ajustement initial en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère.
• Insuffisance hépatique : Vidaza n’a pas été étudié formellement ; la dose de départ n’est pas modifiée, les patients présentant une insuffisance sévère sont surveillés attentivement, et les modifications ultérieures suivent la numération sanguine. Onureg ne nécessite pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ; en cas d’insuffisance modérée (bilirubine de plus de 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale) et sévère (plus de 3 fois), les patients sont surveillés plus souvent et la dose ajustée comme décrit sous Onureg : adaptations de la dose.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies pour l’une ou l’autre forme.

Deux médicaments, non interchangeables

Vidaza (injection sous-cutanée) et Onureg (comprimés par voie orale) diffèrent par l’exposition, la dose et le schéma et ne doivent pas être utilisés de manière interchangeable. Les professionnels de santé doivent vérifier le nom du produit, la dose et la voie d’administration.

Manipulation cytotoxique

Les deux sont des médicaments cytotoxiques.

• Vidaza : la prudence est nécessaire lors de la manipulation et de la préparation de la suspension, et les procédures de manipulation et d’élimination appropriées des médicaments anticancéreux s’appliquent. Si l’azacitidine reconstituée entre en contact avec la peau, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon ; en cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l’eau.
• Onureg : si de la poudre provenant des comprimés pelliculés entre en contact avec la peau, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon ; en cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment la zone à l’eau.
• Élimination : tout médicament non utilisé ou déchet est éliminé conformément à la réglementation locale.

Toxicité hématologique

L’azacitidine est associée à une anémie, une neutropénie et une thrombocytopénie, avec Vidaza en particulier pendant les 2 premiers cycles. Les numérations sanguines sont surveillées aux intervalles indiqués ci-dessus, et les doses sont retardées, réduites ou arrêtées en conséquence. Les patients doivent signaler rapidement toute fièvre et surveiller les signes de saignement. Avec Onureg, un traitement de soutien (antibiotiques ou antipyrétiques en cas d’infection et de fièvre, G-CSF en cas de neutropénie) est administré selon le patient et les recommandations cliniques actuelles.

Toxicité gastro-intestinale (Onureg)

La toxicité gastro-intestinale était l’effet indésirable le plus fréquent avec Onureg. Des antiémétiques prophylactiques sont administrés pendant les 2 premiers cycles et la diarrhée est traitée rapidement dès son apparition ; une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt peuvent être nécessaires.

Syndrome de différenciation

Le syndrome de différenciation (également appelé syndrome de l’acide rétinoïque) a été rapporté avec l’azacitidine injectable et orale et peut être fatal. Les symptômes et les signes comprennent une détresse respiratoire, des infiltrats pulmonaires, de la fièvre, une éruption cutanée, un œdème pulmonaire, des œdèmes périphériques, une prise de poids rapide, des épanchements pleuraux et péricardiques, une hypotension et un dysfonctionnement rénal. Dès les premiers signes, des corticoïdes intraveineux à forte dose et une surveillance hémodynamique doivent être envisagés, ainsi qu’une interruption temporaire jusqu’à la résolution des symptômes, avec prudence en cas de reprise du traitement.

Maladie rénale et hépatique (Vidaza)

• Rein : des anomalies rénales allant de l’élévation de la créatinine sérique à l’insuffisance rénale et au décès ont été rapportées avec l’azacitidine intraveineuse associée à une autre chimiothérapie. Une acidose tubulaire rénale (bicarbonate sérique inférieur à 20 mmol/l avec urine alcaline et potassium bas) s’est développée chez 5 patients atteints de leucémie myéloïde chronique traités par azacitidine avec de l’étoposide. Les patients doivent signaler immédiatement une oligurie (faible diurèse) ou une anurie (absence d’urine), et les patients atteints d’insuffisance rénale sont étroitement surveillés, car l’azacitidine et ses métabolites sont principalement excrétés par le rein.
• Foie : des patients présentant une masse tumorale importante liée à une maladie métastatique ont développé un coma hépatique progressif et sont décédés pendant le traitement, en particulier avec une albumine sérique initiale inférieure à 30 g/l. Vidaza est contre-indiqué en cas de tumeurs hépatiques malignes avancées.

Maladie cardiaque et pulmonaire (Vidaza)

Les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive sévère, de maladie cardiaque cliniquement instable ou de maladie pulmonaire ont été exclus des études pivots, de sorte que la sécurité et l’efficacité chez eux ne sont pas établies. Une étude ultérieure chez des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire connue a retrouvé significativement plus d’événements cardiaques ; la prudence est donc conseillée et une évaluation cardiopulmonaire avant et pendant le traitement doit être envisagée.

Fasciite nécrosante et syndrome de lyse tumorale (Vidaza)

Des cas de fasciite nécrosante, y compris mortels, ont été rapportés ; Vidaza est arrêté chez les patients qui en développent une et un traitement approprié est instauré rapidement. Les patients ayant une masse tumorale élevée avant le traitement présentent un risque de syndrome de lyse tumorale et sont étroitement surveillés, avec des précautions appropriées.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après celui-ci. Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant le traitement et doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après celui-ci.
• Grossesse : il n’existe pas de données adéquates chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. L’azacitidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulier au premier trimestre, sauf nécessité manifeste, en pesant au cas par cas le bénéfice par rapport au risque possible pour le fœtus ; Onureg n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Si une patiente ou la partenaire d’un patient devient enceinte pendant la prise d’Onureg, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : contre-indiqué, car on ne sait pas si l’azacitidine ou ses métabolites passent dans le lait maternel et des réactions graves chez l’enfant allaité sont possibles.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain ; les études chez l’animal ont documenté des effets indésirables sur la fertilité masculine. Avant de commencer Vidaza, les hommes doivent demander conseil sur la conservation du sperme. Avant Onureg, les patients qui souhaitent concevoir doivent demander un conseil en matière de reproduction et une cryoconservation des ovocytes ou du sperme.

Lactose et sodium (Onureg)

Les comprimés contiennent du lactose (3,61 mg dans le comprimé de 200 mg, 5,42 mg dans le comprimé de 300 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, il est donc essentiellement dépourvu de sodium.

Effet sur la conduite

L’azacitidine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (RCP de Vidaza). Une fatigue a été rapportée ; la prudence est donc recommandée lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

Aucune des deux formes ne nécessite de conditions particulières de conservation. Vidaza est présenté en un seul flacon de 100 mg par boîte (verre incolore de type I avec bouchon en butyle et sertissage en aluminium). La suspension reconstituée de Vidaza n’est conservée que pendant les courtes périodes indiquées sous Durée de conservation.

• Vidaza, flacon non ouvert : 4 ans.
• Vidaza, après reconstitution : reconstitué avec de l’eau pour préparations injectables non réfrigérée, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation est démontrée pendant 45 minutes à 25 °C et pendant 8 heures à 2–8 °C. Reconstitué avec de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (2–8 °C), elle est démontrée pendant 22 heures à 2–8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement.
• Comprimés d’Onureg : 3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), initié et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérapeutiques. Vidaza est une injection cytotoxique préparée et administrée par le personnel de santé ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Les comprimés d’Onureg sont pris à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.