Azacitidina

La azacitidina (5-azacitidina) es un análogo químico del nucleósido citidina. Se cree que actúa tanto mediante la hipometilación del ADN como por toxicidad directa sobre las células hematopoyéticas anómalas de la médula ósea. La forma inyectable (Vidaza) y la forma oral (Onureg) contienen el mismo principio activo, pero la exposición por vía oral es mucho menor, por lo que sus dosis y pautas son diferentes.

Mecanismo de acción

• Activación celular: dentro de la célula, la azacitidina es fosforilada por la uridina-citidina quinasa y después por las pirimidina quinasas hasta el trifosfato, que se incorpora al ARN. Una forma reducida se convierte en un trifosfato análogo desoxi que se incorpora al ADN. Al ser un ribonucleósido, se incorpora más al ARN que al ADN.
• Citotoxicidad: la incorporación al ARN altera el metabolismo del ARN y la síntesis de proteínas; la incorporación al ADN inhibe la síntesis de ADN y activa las vías de daño del ADN. Las células en fase S son las más sensibles, y las células que no se dividen son relativamente insensibles.
• Hipometilación del ADN: la azacitidina incorporada al ADN inactiva las ADN metiltransferasas, lo que reduce la metilación del ADN. La hipometilación de genes silenciados de forma anómala que controlan el ciclo celular, la diferenciación y la muerte celular puede reactivar estos genes y restaurar funciones de supresión del cáncer. A dosis bajas predomina el efecto sobre la metiltransferasa; a dosis altas, la citotoxicidad.
• Importancia relativa: no se ha establecido cuánto contribuyen la hipometilación del ADN, la citotoxicidad y otros efectos a los resultados clínicos.
• Forma oral: con Onureg 300 mg al día durante 14 o 21 días de un ciclo de 28 días, el descenso de la metilación global del ADN en sangre fue sostenido y se correlacionó con la exposición plasmática.

Farmacocinética

Inyección (Vidaza)

• Absorción: rápida tras la inyección subcutánea; tras una dosis única de 75 mg/m², la concentración plasmática máxima fue de 750 ± 403 ng/ml a las 0,5 horas (el primer punto de muestreo). La biodisponibilidad respecto a la administración intravenosa es de aproximadamente el 89%, y la Cmax y el AUC son aproximadamente proporcionales a la dosis entre 25 y 100 mg/m².
• Distribución: tras la administración intravenosa, volumen de distribución medio de 76 ± 26 l y aclaramiento sistémico de 147 ± 47 l/h.
• Metabolismo: hidrólisis espontánea y desaminación por la citidina desaminasa. El metabolismo no parece depender de las enzimas CYP, UGT, SULT ni GST, y a concentraciones clínicamente alcanzables la azacitidina no induce ni inhibe las enzimas CYP analizadas.
• Eliminación: semivida media tras la administración subcutánea de 41 ± 8 minutos; sin acumulación tras 75 mg/m² al día durante 7 días. La orina es la vía principal: el 85% de la radiactividad tras la administración intravenosa y el 50% tras la subcutánea, y menos del 1% en las heces.
• Poblaciones especiales: los efectos de la insuficiencia hepática, el sexo, la edad y la raza no se han estudiado formalmente. En un estudio con administración subcutánea, la insuficiencia renal grave aumentó la exposición en aproximadamente un 70% tras una dosis única y un 41% tras dosis repetidas, sin aumento de los acontecimientos adversos.

Comprimidos orales (Onureg)

• Absorción: rápida, con una Tmax mediana de 1 hora. La biodisponibilidad oral respecto a la administración subcutánea es de aproximadamente el 11%. La exposición aumenta aproximadamente en proporción a la dosis, con una elevada variabilidad entre pacientes; tras una dosis única de 300 mg, la Cmax media geométrica fue de 145,1 ng/ml y el AUC de 241,6 ng·h/ml. No hay acumulación con la pauta recomendada, y los alimentos tienen un efecto mínimo.
• Distribución: volumen de distribución aparente de 12,6 l/kg (para una persona de 70 kg); unión a proteínas plasmáticas del 6 al 12%.
• Metabolismo y eliminación: la misma vía que la inyección. Aclaramiento aparente de aproximadamente 1.242 l/h y semivida de aproximadamente 0,5 horas; menos del 2% de la dosis aparece sin modificar en la orina tras la administración oral o subcutánea.
• Poblaciones especiales: la edad (de 46 a 93 años) y la insuficiencia hepática leve no tuvieron un efecto clínicamente significativo; se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática de moderada a grave. La insuficiencia renal leve, moderada y grave aumentó el AUC en un 19%, 25% y 38%, lo que no requiere un cambio de dosis. Se desconoce el efecto de la raza o la etnia.

Vidaza y Onureg tienen indicaciones distintas y no son intercambiables.

Vidaza (inyección subcutánea)

Tratamiento de adultos que no son candidatos a un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) con:

• síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo intermedio-2 y alto según el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS);
• leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) con un 10–29% de blastos en médula ósea sin trastorno mieloproliferativo;
• leucemia mieloide aguda (LMA) con un 20–30% de blastos y displasia multilineal, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS);
• LMA con más del 30% de blastos en médula ósea, según la clasificación de la OMS.

Onureg (comprimidos orales)

• Mantenimiento de la LMA: tratamiento de mantenimiento en adultos con LMA que han alcanzado una remisión completa (RC) o una remisión completa con recuperación incompleta del hemograma (RCi) tras el tratamiento de inducción, con o sin consolidación, y que no son candidatos a un TPH, incluidos los que deciden no someterse a él.

• Ambas formas: hipersensibilidad a la azacitidina o a alguno de los excipientes; lactancia.
• Solo Vidaza: tumores hepáticos malignos avanzados.

La azacitidina afecta principalmente al hemograma y al aparato digestivo. Las frecuencias que se indican a continuación proceden de la ficha técnica de Vidaza (estudios clínicos en SMD y LMA, y uso poscomercialización) y, por separado, de la ficha técnica de Onureg (un estudio pivotal en el mantenimiento de la LMA).

Vidaza (inyección subcutánea)

Las reacciones consideradas posible o probablemente relacionadas con Vidaza se produjeron en el 97% de los pacientes. Las más frecuentes fueron las reacciones hematológicas (71,4%; trombocitopenia, neutropenia y leucopenia, por lo general de grado 3–4), los acontecimientos gastrointestinales (60,6%, incluidos náuseas y vómitos, por lo general de grado 1–2) y las reacciones en el lugar de inyección (77,1%, por lo general de grado 1–2). Las reacciones graves más frecuentes en el estudio pivotal fueron la neutropenia febril (8,0%) y la anemia (2,3%). En adultos de 65 años o más con LMA y más del 30% de blastos en médula ósea, las reacciones graves más frecuentes fueron la neutropenia febril (25,0%), la neumonía (20,3%) y la pirexia (10,6%).

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, nasofaringitis, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia, anorexia, disminución del apetito, hipopotasemia, insomnio, mareo, cefalea, disnea, epistaxis, diarrea, vómitos, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal, petequias, prurito, erupción cutánea, equimosis, artralgia, dolor musculoesquelético, pirexia, fatiga, astenia, dolor torácico, eritema en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección y otras reacciones en el lugar de inyección, disminución de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis (incluida la sepsis neutropénica), infección del tracto respiratorio, infección del tracto urinario, celulitis, diverticulitis, infección fúngica oral, sinusitis, faringitis, rinitis, herpes simple, infección cutánea, pancitopenia, insuficiencia de la médula ósea, deshidratación, estado confusional, ansiedad, hemorragia intracraneal, síncope, somnolencia, letargo, hemorragia ocular y conjuntival, derrame pericárdico, hipotensión, hipertensión, hipotensión ortostática, hematoma, derrame pleural, disnea de esfuerzo, dolor faringolaríngeo, hemorragia gastrointestinal, hemorroidal y gingival, estomatitis, dispepsia, púrpura, alopecia, urticaria, eritema, erupción macular, espasmos musculares, mialgia, insuficiencia renal, hematuria, aumento de la creatinina sérica, malestar general, escalofríos, hemorragia en el lugar del catéter y otras reacciones en el lugar de inyección (contusión, hematoma, induración, erupción, prurito, inflamación, decoloración, nódulo, hemorragia).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reacciones de hipersensibilidad, pericarditis, insuficiencia hepática, coma hepático progresivo, dermatosis neutrofílica febril aguda, pioderma gangrenoso, acidosis tubular renal.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): síndrome de lisis tumoral, enfermedad pulmonar intersticial, necrosis en el lugar de inyección.

Frecuencia no conocida: fascitis necrosante, síndrome de diferenciación, vasculitis cutánea.

Se han notificado raramente desenlaces mortales de algunas de estas reacciones, como neumonía, sepsis, neutropenia febril, pancitopenia, hemorragia intracraneal y gastrointestinal, hipotensión, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, pirexia, fascitis necrosante y síndrome de diferenciación.

Onureg (comprimidos orales)

Las reacciones más frecuentes fueron náuseas (64,8%), vómitos (59,7%), diarrea (50,4%), neutropenia (44,5%), fatiga o astenia (44,1%), estreñimiento (38,6%), trombocitopenia (33,5%) y dolor abdominal (21,6%). Se produjeron reacciones graves en el 16,1% de los pacientes, con mayor frecuencia neutropenia febril (6,8%) y neumonía (5,1%). Las reacciones adversas llevaron a la suspensión definitiva en el 6,8% de los pacientes (principalmente náuseas, diarrea y vómitos), a la interrupción de la dosis en el 36,4% y a la reducción de la dosis en el 14%. Se notificaron con frecuencia neutropenia (41,1%), trombocitopenia (22,5%) y neutropenia febril (11,4%) de grado 3 o superior, nuevas o que empeoraron, y diarrea, vómitos y náuseas de grado 3 o superior en el 5,1%, 3,0% y 2,5%. Las listas siguientes combinan las reacciones observadas en los ensayos en al menos el 5% de los pacientes tratados con Onureg y al menos un 2% más frecuentes que con placebo con las notificaciones posteriores a la comercialización.

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, infección del tracto respiratorio, neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febril, leucopenia, disminución del apetito, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, fatiga o astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, gripe, infección del tracto urinario, bronquitis, rinitis, ansiedad, disminución de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis neutropénica.

Frecuencia no conocida: síndrome de diferenciación.

No se han realizado estudios clínicos formales de interacciones farmacológicas con azacitidina.

• Enzimas metabolizadoras: in vitro, la azacitidina no es metabolizada por las enzimas CYP (ni, en el caso de Vidaza, por las UGT, SULT o GST), por lo que se consideran improbables las interacciones con inductores o inhibidores enzimáticos. También son improbables efectos inhibidores o inductores clínicamente significativos de la azacitidina sobre las enzimas CYP.
• Otros medicamentos contra el cáncer (Onureg): se recomienda precaución y seguimiento, porque no pueden excluirse efectos antagonistas, aditivos o sinérgicos, que pueden depender de la dosis, la secuencia y la pauta.
• Inhibidores de la bomba de protones y otros modificadores del pH (Onureg): el omeprazol afectó mínimamente a la exposición a Onureg, por lo que no es necesario cambiar la dosis.
• Transportadores (Onureg): no se esperan interacciones clínicamente relevantes con sustratos de la glucoproteína P, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 u OCT2, y la azacitidina no es sustrato de la glucoproteína P.
• Alimentos (Onureg): puede tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento con cualquiera de las dos formas debe iniciarse y supervisarse bajo la dirección de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos. Las dos formas no deben utilizarse de forma intercambiable, porque la exposición, la dosis y la pauta son diferentes; el nombre del producto, la dosis y la vía se verifican antes de su uso. Se administran antieméticos con ambas.

Vidaza: dosis y pauta

• 75 mg/m² de superficie corporal, inyectados por vía subcutánea una vez al día durante 7 días, seguidos de un período de descanso de 21 días (ciclo de 28 días). La dosis del primer ciclo es la misma para todos los pacientes, sean cuales sean sus recuentos sanguíneos basales. La dosis en mg es la superficie corporal (m²) × 75 mg/m².
• Se recomiendan al menos 6 ciclos; el tratamiento continúa mientras el paciente se beneficie o hasta la progresión de la enfermedad.
• Los pacientes reciben premedicación con antieméticos para las náuseas y los vómitos.
• Las pruebas de función hepática, la creatinina sérica y el bicarbonato sérico se miden antes de iniciar el tratamiento y antes de cada ciclo; se realiza un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento y, como mínimo, antes de cada ciclo.

Vidaza: ajustes de dosis

La toxicidad hematológica se define como un nadir (el recuento más bajo de un ciclo) con plaquetas de 50,0 × 10⁹/l o menos y/o un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de 1,0 × 10⁹/l o menos. La recuperación se define como un aumento sobre el nadir de al menos la mitad de la diferencia entre los recuentos basales y los del nadir.

• Recuentos basales normales (leucocitos al menos 3,0, RAN al menos 1,5 y plaquetas al menos 75,0 × 10⁹/l): con toxicidad hematológica, el siguiente ciclo se retrasa hasta que se recuperen las plaquetas y el RAN. La recuperación en un plazo de 14 días no requiere cambio de dosis; si la recuperación tarda más, el siguiente ciclo se administra al 50% de la dosis. A continuación, la duración del ciclo vuelve a ser de 28 días.
• Recuentos basales reducidos (leucocitos por debajo de 3,0, RAN por debajo de 1,5 o plaquetas por debajo de 75,0 × 10⁹/l): si el descenso respecto a los valores previos al tratamiento es del 50% o menos, o de más del 50% con mejor diferenciación de la línea celular, el siguiente ciclo no se retrasa y la dosis no cambia. Si el descenso es de más del 50% sin mejoría, el siguiente ciclo se retrasa hasta la recuperación; la recuperación en un plazo de 14 días no requiere cambios. Si no hay recuperación a los 14 días, se comprueba la celularidad de la médula ósea: por encima del 50%, sin cambios; del 50% o inferior, la dosis depende de la celularidad y del tiempo de recuperación. Con una celularidad del 15–50%, la recuperación en un plazo de 21 días permite el 100% de la dosis y una recuperación posterior el 50%. Por debajo del 15%, la recuperación en un plazo de 21 días permite el 100% y una recuperación posterior el 33%.
• Riñón: si el bicarbonato sérico es inferior a 20 mmol/l sin causa aparente, la dosis del siguiente ciclo se reduce un 50%. Si la creatinina sérica o el nitrógeno ureico en sangre sin causa aparente son al menos 2 veces superiores al valor basal y superiores al límite superior de la normalidad, el siguiente ciclo se retrasa hasta que los valores vuelvan a la normalidad o al valor basal, y la dosis se reduce un 50%.

Vidaza: preparación e inyección

• Reconstitución (por personal sanitario): cada vial de 100 mg se reconstituye con 4 ml de agua para preparaciones inyectables para obtener una suspensión turbia uniforme de 25 mg/ml. El agua para preparaciones inyectables refrigerada prolonga el tiempo de conservación de la suspensión (véase Período de validez). La suspensión no se filtra, se desecha si contiene partículas grandes o aglomerados, y no se utilizan sistemas de administración con filtros incorporados.
• Inyección: por vía subcutánea en la parte superior del brazo, el muslo o el abdomen, con la aguja insertada en un ángulo de 45–90° (se recomienda una aguja de calibre 25). Se rotan los lugares de inyección, cada nueva inyección se administra al menos a 2,5 cm de la anterior y nunca en zonas sensibles, con hematomas, enrojecidas o endurecidas. Las dosis superiores a 4 ml se dividen entre dos lugares.
• Tiempo de espera: una jeringa cargada puede dejarse reposar hasta 30 minutos para alcanzar unos 20–25 °C antes de la inyección; pasado más tiempo, la suspensión se desecha y se prepara una nueva dosis.
• Manipulación: Vidaza es citotóxico (véase Precauciones especiales).

Onureg: dosis y pauta

• 300 mg por vía oral una vez al día durante 14 días, seguidos de 14 días sin tratamiento (ciclo de 28 días).
• Se administra un antiemético 30 minutos antes de cada dosis durante los 2 primeros ciclos; puede omitirse después de 2 ciclos si no ha habido náuseas ni vómitos.
• El tratamiento se suspende si se observan más del 15% de blastos en sangre periférica o médula ósea, a criterio del médico, o por toxicidad inaceptable. Si la LMA recae con un 5% a un 15% de blastos, puede considerarse la ampliación de la pauta de 14 a 21 días del ciclo de 28 días, y la administración no debe superar los 21 días en ningún período de 28 días.
• Se realiza un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante los 2 primeros ciclos (56 días), cada dos semanas durante los 2 ciclos siguientes tras un ajuste de dosis y, después, una vez al mes antes de cada ciclo.
• Los comprimidos se tragan enteros con un vaso de agua aproximadamente a la misma hora cada día, con o sin alimentos. No se parten, trituran, disuelven ni mastican.

Onureg: ajustes de dosis

• Neutropenia (grado 4, o grado 3 con fiebre): primera aparición, interrumpir y reanudar el ciclo con la misma dosis cuando los neutrófilos vuelvan a grado 2 o inferior, con tratamiento de soporte como G-CSF según esté clínicamente indicado. Si aparece en 2 ciclos consecutivos, reanudar con 200 mg tras la recuperación; si continúa después de la reducción de dosis, acortar el tratamiento en 7 días; si continúa o reaparece tras la reducción de dosis y de pauta, suspender el tratamiento.
• Trombocitopenia (grado 4, o grado 3 con hemorragia): los mismos pasos, según la recuperación de las plaquetas a grado 2 o inferior.
• Náuseas, vómitos o diarrea de grado 3 o superior: interrumpir y reanudar con la misma dosis cuando alcancen grado 1 o inferior, con tratamiento de soporte (antieméticos; la diarrea se trata desde su inicio). Si reaparece, interrumpir hasta grado 1 o inferior y reducir a 200 mg; después acortar en 7 días, y suspender si continúa o reaparece.
• Otros acontecimientos no hematológicos de grado 3 o superior: interrumpir con apoyo médico y reanudar con la misma dosis cuando alcancen grado 1 o inferior. Si reaparece, reducir a 200 mg, después acortar en 7 días, y suspender si continúa o reaparece.

Onureg: dosis olvidada o vomitada

Si se olvida una dosis o no se toma a la hora habitual, debe tomarse lo antes posible el mismo día y tomar la siguiente dosis a la hora normal al día siguiente. Nunca se toman dos dosis el mismo día. Si se vomita una dosis, no se toma otra ese día; se vuelve a la hora normal al día siguiente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis para ninguna de las dos formas. Con Vidaza, puede ser conveniente vigilar la función renal porque los pacientes de más edad tienen más probabilidades de presentar una función renal reducida.
• Insuficiencia renal: Vidaza puede administrarse sin ajuste inicial de dosis (véase Ajustes de dosis); Onureg puede administrarse sin ajuste inicial en la insuficiencia leve, moderada o grave.
• Insuficiencia hepática: Vidaza no se ha estudiado formalmente; la dosis inicial no se modifica, los pacientes con insuficiencia grave se vigilan cuidadosamente y los cambios posteriores se basan en el hemograma. Onureg no necesita ajuste en la insuficiencia leve; en la insuficiencia moderada (bilirrubina por encima de 1,5 a 3 veces el límite superior de la normalidad) y grave (por encima de 3 veces), los pacientes se vigilan con más frecuencia y la dosis se ajusta como se describe en Onureg: ajustes de dosis.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años para ninguna de las dos formas.

Dos medicamentos, no intercambiables

Vidaza (inyección subcutánea) y Onureg (comprimidos orales) difieren en la exposición, la dosis y la pauta y no deben utilizarse de forma intercambiable. Los profesionales sanitarios deben verificar el nombre del producto, la dosis y la vía de administración.

Manipulación citotóxica

Ambos son medicamentos citotóxicos.

• Vidaza: se requiere precaución al manipular y preparar la suspensión, y se aplican los procedimientos de manipulación y eliminación adecuados para los medicamentos contra el cáncer. Si la azacitidina reconstituida entra en contacto con la piel, lávese inmediatamente y a fondo con agua y jabón; si entra en contacto con las membranas mucosas, enjuáguese a fondo con agua.
• Onureg: si el polvo de los comprimidos recubiertos con película entra en contacto con la piel, lávese inmediatamente y a fondo con agua y jabón; si entra en contacto con las membranas mucosas, enjuáguese a fondo la zona con agua.
• Eliminación: todo el medicamento no utilizado o el material de desecho se elimina de acuerdo con la normativa local.

Toxicidad hematológica

La azacitidina se asocia a anemia, neutropenia y trombocitopenia, con Vidaza especialmente durante los 2 primeros ciclos. Los hemogramas se vigilan a los intervalos indicados anteriormente, y las dosis se retrasan, reducen o suspenden en consecuencia. Los pacientes deben comunicar la fiebre sin demora y vigilar los signos de hemorragia. Con Onureg, el tratamiento de soporte (antibióticos o antipiréticos para la infección y la fiebre, G-CSF para la neutropenia) se administra según el paciente individual y las guías clínicas actuales.

Toxicidad gastrointestinal (Onureg)

La toxicidad gastrointestinal fue la reacción adversa más frecuente con Onureg. Se administran antieméticos profilácticos durante los 2 primeros ciclos y la diarrea se trata sin demora desde su inicio; puede ser necesaria la interrupción, la reducción de dosis o la suspensión.

Síndrome de diferenciación

El síndrome de diferenciación (también llamado síndrome del ácido retinoico) se ha notificado con la azacitidina inyectable y oral y puede ser mortal. Los síntomas y hallazgos incluyen dificultad respiratoria, infiltrados pulmonares, fiebre, erupción cutánea, edema pulmonar, edema periférico, aumento rápido de peso, derrames pleurales y pericárdicos, hipotensión y disfunción renal. Ante los primeros signos, debe considerarse el uso de corticosteroides intravenosos en dosis altas y la monitorización hemodinámica, así como la suspensión temporal hasta que se resuelvan los síntomas, con precaución si se reanuda el tratamiento.

Enfermedad renal y hepática (Vidaza)

• Riñón: se notificaron anomalías renales que iban desde el aumento de la creatinina sérica hasta la insuficiencia renal y la muerte con azacitidina intravenosa administrada con otra quimioterapia. Se desarrolló acidosis tubular renal (bicarbonato sérico inferior a 20 mmol/l con orina alcalina y potasio bajo) en 5 pacientes con leucemia mieloide crónica tratados con azacitidina y etopósido. Los pacientes deben comunicar de inmediato la oliguria (diuresis baja) o la anuria (ausencia de orina), y los pacientes con insuficiencia renal se vigilan estrechamente porque la azacitidina y sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón.
• Hígado: pacientes con una carga tumoral extensa por enfermedad metastásica han presentado coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento, sobre todo con una albúmina sérica basal inferior a 30 g/l. Vidaza está contraindicado en los tumores hepáticos malignos avanzados.

Enfermedad cardíaca y pulmonar (Vidaza)

Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva grave, enfermedad cardíaca clínicamente inestable o enfermedad pulmonar fueron excluidos de los estudios pivotales, por lo que no se han establecido la seguridad y la eficacia en ellos. Un estudio posterior en pacientes con enfermedad cardiovascular o pulmonar conocida observó significativamente más acontecimientos cardíacos, por lo que se aconseja precaución y debe considerarse una evaluación cardiopulmonar antes y durante el tratamiento.

Fascitis necrosante y síndrome de lisis tumoral (Vidaza)

Se ha notificado fascitis necrosante, incluidos casos mortales; Vidaza se suspende en los pacientes que la desarrollen y se inicia sin demora el tratamiento adecuado. Los pacientes con una carga tumoral alta antes del tratamiento tienen riesgo de síndrome de lisis tumoral y se vigilan estrechamente, con las precauciones adecuadas.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores. Los varones no deben engendrar un hijo durante el tratamiento y deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores.
• Embarazo: no hay datos adecuados en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. La azacitidina no debe utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, salvo que sea claramente necesario, sopesando en cada caso el beneficio frente al posible riesgo para el feto; no se recomienda Onureg durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Si una paciente o la pareja de un paciente se queda embarazada mientras toma Onureg, debe informarse al paciente del posible riesgo para el feto.
• Lactancia: contraindicada, porque se desconoce si la azacitidina o sus metabolitos pasan a la leche materna y son posibles reacciones graves en el lactante.
• Fertilidad: no hay datos en seres humanos; los estudios en animales documentaron efectos adversos sobre la fertilidad masculina. Antes de iniciar Vidaza, los varones deben buscar asesoramiento sobre la conservación de esperma. Antes de Onureg, los pacientes que deseen concebir deben buscar asesoramiento en reproducción y la criopreservación de óvulos o esperma.

Lactosa y sodio (Onureg)

Los comprimidos contienen lactosa (3,61 mg en el comprimido de 200 mg, 5,42 mg en el de 300 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomarlos. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que esencialmente está exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

La azacitidina tiene una influencia leve o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ficha técnica de Vidaza). Se ha notificado fatiga, por lo que se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas.

Ninguna de las dos formas necesita condiciones especiales de conservación. Vidaza se presenta en un único vial de 100 mg por envase (vidrio incoloro de tipo I con tapón de butilo y sello de aluminio). La suspensión reconstituida de Vidaza se conserva solo durante los períodos breves indicados en Período de validez.

• Vidaza, vial sin abrir: 4 años.
• Vidaza, tras la reconstitución: reconstituido con agua para preparaciones inyectables sin refrigerar, la estabilidad química y física en uso se ha demostrado durante 45 minutos a 25 °C y durante 8 horas a 2–8 °C. Reconstituido con agua para preparaciones inyectables refrigerada (2–8 °C), se ha demostrado durante 22 horas a 2–8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente.
• Comprimidos de Onureg: 3 años.

Con receta médica (Rx), iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos. Vidaza es una inyección citotóxica preparada y administrada por personal sanitario, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra. Los comprimidos de Onureg se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata, con receta médica.