Азацитидин

Азацитидин (5-азацитидин) — хімічний аналог нуклеозиду цитидину. Вважається, що він діє як шляхом гіпометилювання ДНК, так і через пряму токсичність для аномальних кровотворних клітин у кістковому мозку. Ін’єкційна форма (Vidaza) і пероральна форма (Onureg) містять одну й ту саму діючу речовину, але експозиція при прийомі всередину значно нижча, тому дози та схеми в них різняться.

Механізм дії

• Клітинна активація: усередині клітини азацитидин фосфорилюється уридин-цитидинкіназою, а потім піримідинкіназами до трифосфату, який включається в РНК. Відновлена форма перетворюється на трифосфат дезоксианалога, який включається в ДНК. Оскільки азацитидин — рибонуклеозид, у РНК його включається більше, ніж у ДНК.
• Цитотоксичність: включення в РНК порушує метаболізм РНК і синтез білка; включення в ДНК пригнічує синтез ДНК і активує шляхи відповіді на пошкодження ДНК. Найчутливіші клітини в S-фазі, а клітини, що не діляться, відносно нечутливі.
• Гіпометилювання ДНК: азацитидин, включений у ДНК, інактивує ДНК-метилтрансферази, що знижує метилювання ДНК. Гіпометилювання аномально пригнічених генів, які контролюють клітинний цикл, диференціювання та загибель клітин, може знову вмикати ці гени й відновлювати протипухлинні функції. У низьких дозах переважає дія на метилтрансферазу, у високих — цитотоксичність.
• Відносне значення: внесок гіпометилювання ДНК, цитотоксичності та інших ефектів у клінічні результати не встановлено.
• Пероральна форма: при прийомі Onureg по 300 мг щодня протягом 14 або 21 дня 28-денного циклу зниження загального метилювання ДНК у крові було стійким і корелювало з плазмовою експозицією.

Фармакокінетика

Ін’єкції (Vidaza)

• Абсорбція: швидка після підшкірної ін’єкції; після одноразової дози 75 мг/м² пікова концентрація в плазмі становила 750 ± 403 нг/мл через 0,5 години (перша точка відбору проб). Біодоступність відносно внутрішньовенного введення становить близько 89%, а Cmax та AUC приблизно пропорційні дозі в діапазоні від 25 до 100 мг/м².
• Розподіл: після внутрішньовенного введення середній об’єм розподілу 76 ± 26 л, системний кліренс 147 ± 47 л/год.
• Метаболізм: спонтанний гідроліз і дезамінування цитидиндезаміназою. Метаболізм, імовірно, не залежить від ферментів CYP, UGT, SULT і GST, а в клінічно досяжних концентраціях азацитидин не індукує й не інгібує досліджені ферменти CYP.
• Виведення: середній період напіввиведення після підшкірного введення 41 ± 8 хвилин; накопичення після прийому 75 мг/м² щодня протягом 7 днів немає. Основний шлях виведення — із сечею: 85% радіоактивності після внутрішньовенного та 50% після підшкірного введення, і менш як 1% — з калом.
• Особливі групи пацієнтів: вплив печінкової недостатності, статі, віку та раси формально не вивчали. У дослідженні з підшкірним введенням тяжка ниркова недостатність підвищувала експозицію приблизно на 70% після одноразової дози та на 41% після повторних доз без зростання кількості небажаних явищ.

Таблетки для прийому всередину (Onureg)

• Абсорбція: швидка, медіана Tmax 1 година. Пероральна біодоступність відносно підшкірного введення становить близько 11%. Експозиція зростає приблизно пропорційно дозі за високої варіабельності між пацієнтами; після одноразової дози 300 мг середнє геометричне Cmax становило 145,1 нг/мл, а AUC — 241,6 нг·год/мл. За рекомендованої схеми накопичення немає, а прийом їжі впливає мінімально.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу 12,6 л/кг (для людини з масою 70 кг); зв’язування з білками плазми від 6 до 12%.
• Метаболізм і виведення: той самий шлях, що й для ін’єкцій. Уявний кліренс близько 1 242 л/год і період напіввиведення близько 0,5 години; менш як 2% дози виявляється в сечі в незміненому вигляді після прийому всередину або підшкірного введення.
• Особливі групи пацієнтів: вік (від 46 до 93 років) і легка печінкова недостатність не мали клінічно значущого впливу; вплив печінкової недостатності від помірної до тяжкої невідомий. Легка, помірна та тяжка ниркова недостатність підвищували AUC на 19%, 25% і 38%, що не потребує зміни дози. Вплив раси або етнічної належності невідомий.

Vidaza та Onureg мають різні показання й не взаємозамінні.

Vidaza (підшкірна ін’єкція)

Лікування дорослих, які не підходять для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), при:

• мієлодиспластичних синдромах (МДС) проміжного-2 і високого ризику за Міжнародною прогностичною шкалою (IPSS);
• хронічному мієломоноцитарному лейкозі (ХММЛ) з 10–29% бластів у кістковому мозку без мієлопроліферативного захворювання;
• гострому мієлоїдному лейкозі (ГМЛ) з 20–30% бластів і мультилінійною дисплазією за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ);
• ГМЛ з понад 30% бластів у кістковому мозку за класифікацією ВООЗ.

Onureg (таблетки для прийому всередину)

• Підтримувальна терапія ГМЛ: підтримувальна терапія в дорослих із ГМЛ, у яких після індукційної терапії з консолідацією або без неї досягнуто повної ремісії (CR) або повної ремісії з неповним відновленням показників крові (CRi) і які не є кандидатами на ТГСК, зокрема тих, хто вирішив від неї відмовитися.

• Обидві форми: гіперчутливість до азацитидину або до будь-якої з допоміжних речовин; грудне вигодовування.
• Лише Vidaza: поширені злоякісні пухлини печінки.

Азацитидин переважно впливає на показники крові та шлунково-кишковий тракт. Наведена нижче частота взята з SmPC Vidaza (клінічні дослідження при МДС і ГМЛ та постреєстраційне застосування) і, окремо, з SmPC Onureg (ключове дослідження підтримувальної терапії ГМЛ).

Vidaza (підшкірна ін’єкція)

Реакції, оцінені як можливо або ймовірно пов’язані з Vidaza, виникли у 97% пацієнтів. Найчастішими були гематологічні реакції (71,4%; тромбоцитопенія, нейтропенія та лейкопенія, зазвичай 3–4-го ступеня), шлунково-кишкові явища (60,6%, зокрема нудота та блювання, зазвичай 1–2-го ступеня) і реакції в місці ін’єкції (77,1%, зазвичай 1–2-го ступеня). Найчастішими серйозними реакціями в ключовому дослідженні були фебрильна нейтропенія (8,0%) та анемія (2,3%). У дорослих віком 65 років і старше з ГМЛ і понад 30% бластів у кістковому мозку найчастішими серйозними реакціями були фебрильна нейтропенія (25,0%), пневмонія (20,3%) і гарячка (10,6%).

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, назофарингіт, фебрильна нейтропенія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, анорексія, зниження апетиту, гіпокаліємія, безсоння, запаморочення, головний біль, задишка, носова кровотеча, діарея, блювання, закреп, нудота, біль у животі, петехії, свербіж, висип, екхімози, артралгія, скелетно-м’язовий біль, гарячка, втома, астенія, біль у грудній клітці, еритема в місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції та інші реакції в місці ін’єкції, зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис (зокрема нейтропенічний сепсис), інфекція дихальних шляхів, інфекція сечових шляхів, целюліт, дивертикуліт, грибкова інфекція ротової порожнини, синусит, фарингіт, риніт, простий герпес, інфекція шкіри, панцитопенія, недостатність кісткового мозку, зневоднення, сплутаність свідомості, тривога, внутрішньочерепний крововилив, непритомність, сонливість, летаргія, крововилив в око та кон’юнктиву, перикардіальний випіт, гіпотензія, гіпертензія, ортостатична гіпотензія, гематома, плевральний випіт, задишка при фізичному навантаженні, глотково-гортанний біль, шлунково-кишкова, гемороїдальна та ясенна кровотеча, стоматит, диспепсія, пурпура, алопеція, кропив’янка, еритема, макулярний висип, м’язові спазми, міалгія, ниркова недостатність, гематурія, підвищення креатиніну в сироватці крові, нездужання, озноб, кровотеча в місці встановлення катетера, а також інші реакції в місці ін’єкції (синець, гематома, ущільнення, висип, свербіж, запалення, зміна кольору, вузлик, крововилив).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): реакції гіперчутливості, перикардит, печінкова недостатність, прогресуюча печінкова кома, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, гангренозна піодермія, нирковий канальцевий ацидоз.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром лізису пухлини, інтерстиційне захворювання легень, некроз у місці ін’єкції.

Частота невідома: некротизуючий фасциїт, синдром диференціювання, шкірний васкуліт.

Про летальні наслідки деяких із цих реакцій повідомлялося рідко, зокрема для пневмонії, сепсису, фебрильної нейтропенії, панцитопенії, внутрішньочерепного та шлунково-кишкового крововиливу, гіпотензії, печінкової недостатності, ниркової недостатності, гарячки, некротизуючого фасциїту та синдрому диференціювання.

Onureg (таблетки для прийому всередину)

Найчастішими реакціями були нудота (64,8%), блювання (59,7%), діарея (50,4%), нейтропенія (44,5%), втома або астенія (44,1%), закреп (38,6%), тромбоцитопенія (33,5%) та біль у животі (21,6%). Серйозні реакції виникли у 16,1% пацієнтів, найчастіше фебрильна нейтропенія (6,8%) та пневмонія (5,1%). Небажані реакції призвели до остаточного припинення лікування у 6,8% пацієнтів (переважно нудота, діарея та блювання), до переривання прийому — у 36,4% і до зниження дози — у 14%. Нові або посилені нейтропенія (41,1%), тромбоцитопенія (22,5%) та фебрильна нейтропенія (11,4%) 3-го ступеня або вище відзначалися часто, а діарея, блювання та нудота 3-го ступеня або вище виникли у 5,1%, 3,0% і 2,5% пацієнтів. Наведені нижче списки поєднують реакції, які спостерігалися в дослідженнях щонайменше у 5% пацієнтів, що отримували Onureg, і щонайменше на 2% частіше, ніж при прийомі плацебо, з постреєстраційними повідомленнями.

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, інфекція дихальних шляхів, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, зниження апетиту, нудота, блювання, діарея, закреп, біль у животі, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках, втома або астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, грип, інфекція сечових шляхів, бронхіт, риніт, тривога, зниження маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): нейтропенічний сепсис.

Частота невідома: синдром диференціювання.

Формальних клінічних досліджень лікарських взаємодій з азацитидином не проводили.

• Метаболізуючі ферменти: in vitro азацитидин не метаболізується ферментами CYP (а у випадку Vidaza — і ферментами UGT, SULT та GST), тому взаємодії з індукторами або інгібіторами ферментів вважаються малоймовірними. Клінічно значущий інгібувальний або індукувальний вплив азацитидину на ферменти CYP також малоймовірний.
• Інші протипухлинні препарати (Onureg): рекомендуються обережність і спостереження, оскільки не можна виключити антагоністичні, адитивні або синергічні ефекти, які можуть залежати від дози, послідовності та схеми.
• Інгібітори протонної помпи та інші модифікатори pH (Onureg): омепразол лише мінімально впливав на експозицію Onureg, тому зміна дози не потрібна.
• Транспортери (Onureg): клінічно значущих взаємодій із субстратами P-глікопротеїну, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 або OCT2 не очікується, і азацитидин не є субстратом P-глікопротеїну.
• Їжа (Onureg): можна приймати незалежно від прийому їжі.

Лікування будь-якою з двох форм має розпочинати й контролювати лікар, який має досвід застосування хіміотерапевтичних препаратів. Дві форми не можна використовувати взаємозамінно, оскільки експозиція, доза та схема різняться; перед застосуванням перевіряють назву препарату, дозу та шлях введення. З обома формами призначають протиблювотні засоби.

Vidaza: доза та схема

• 75 мг/м² площі поверхні тіла, підшкірно один раз на добу протягом 7 днів, потім перерва 21 день (28-денний цикл). Доза в першому циклі однакова для всіх пацієнтів незалежно від вихідних показників крові. Доза в мг дорівнює площі поверхні тіла (м²) × 75 мг/м².
• Рекомендується щонайменше 6 циклів; лікування продовжують, доки пацієнт отримує користь, або до прогресування захворювання.
• Пацієнтам проводять премедикацію протиблювотними засобами проти нудоти та блювання.
• Показники функції печінки, креатинін і бікарбонат сироватки визначають перед початком лікування та перед кожним циклом; загальний аналіз крові виконують перед початком лікування та щонайменше перед кожним циклом.

Vidaza: корекція дози

Гематологічна токсичність означає надир (найнижчий показник у циклі) з тромбоцитами 50,0 × 10⁹/л або нижче та/або абсолютною кількістю нейтрофілів (АКН) 1,0 × 10⁹/л або нижче. Відновлення означає підвищення над надиром щонайменше на половину різниці між вихідним показником і надиром.

• Нормальні вихідні показники (лейкоцити щонайменше 3,0, АКН щонайменше 1,5 і тромбоцити щонайменше 75,0 × 10⁹/л): при гематологічній токсичності наступний цикл відкладають до відновлення тромбоцитів і АКН. Відновлення протягом 14 днів не потребує зміни дози; якщо відновлення триває довше, наступний цикл проводять у дозі 50%. Потім тривалість циклу повертається до 28 днів.
• Знижені вихідні показники (лейкоцити нижче 3,0, АКН нижче 1,5 або тромбоцити нижче 75,0 × 10⁹/л): якщо зниження порівняно з показниками до лікування становить 50% або менше, або понад 50% за поліпшення диференціювання клітинних ліній, наступний цикл не відкладають і дозу не змінюють. Якщо зниження становить понад 50% без поліпшення, наступний цикл відкладають до відновлення; відновлення протягом 14 днів не потребує змін. Якщо до 14-го дня відновлення немає, перевіряють клітинність кісткового мозку: понад 50% — без змін; 50% або нижче — доза залежить від клітинності та часу відновлення. За клітинності 15–50% відновлення протягом 21 дня дозволяє призначити 100% дози, пізніше — 50%. За клітинності нижче 15% відновлення протягом 21 дня дозволяє призначити 100%, пізніше — 33%.
• Нирки: при непоясненому зниженні бікарбонату сироватки нижче 20 ммоль/л дозу наступного циклу знижують на 50%. При непоясненому підвищенні креатиніну сироватки або азоту сечовини крові щонайменше у 2 рази від вихідного рівня та вище верхньої межі норми наступний цикл відкладають до повернення показників до норми або вихідного рівня, а дозу знижують на 50%.

Vidaza: приготування та ін’єкція

• Відновлення (медичним персоналом): кожен флакон 100 мг відновлюють 4 мл води для ін’єкцій до отримання однорідної каламутної суспензії з концентрацією 25 мг/мл. Охолоджена вода для ін’єкцій подовжує термін зберігання суспензії (див. Термін придатності). Суспензію не фільтрують, викидають за наявності великих часток або агломератів і не використовують системи введення з вбудованими фільтрами.
• Ін’єкція: підшкірно в плече, стегно або живіт, голку вводять під кутом 45–90° (рекомендується голка 25 G). Місця ін’єкцій чергують, кожну нову ін’єкцію виконують щонайменше за 2,5 см від попередньої та ніколи — у болючі ділянки, ділянки з синцями, почервонінням або ущільненням. Дози понад 4 мл ділять між двома місцями введення.
• Час: заповнений шприц можна залишити на строк до 30 хвилин, щоб він досяг температури близько 20–25 °C перед ін’єкцією; якщо минуло більше часу, суспензію викидають і готують нову дозу.
• Поводження: Vidaza має цитотоксичну дію (див. Особливі застереження).

Onureg: доза та схема

• 300 мг всередину один раз на добу протягом 14 днів, потім 14 днів без лікування (28-денний цикл).
• Протиблювотний засіб призначають за 30 хвилин до кожної дози протягом перших 2 циклів; після 2 циклів його можна не призначати, якщо нудоти й блювання не було.
• Лікування припиняють, якщо в периферичній крові або кістковому мозку виявляється понад 15% бластів, на розсуд лікаря або при неприйнятній токсичності. Якщо ГМЛ рецидивує з бластами від 5% до 15%, можна розглянути подовження схеми з 14 до 21 дня 28-денного циклу, при цьому прийом не повинен перевищувати 21 дня в будь-який 28-денний період.
• Загальний аналіз крові виконують перед початком лікування, раз на два тижні протягом перших 2 циклів (56 днів), раз на два тижні протягом наступних 2 циклів після корекції дози, а потім щомісяця перед кожним циклом.
• Таблетки ковтають цілими, запиваючи склянкою води, приблизно в той самий час щодня, незалежно від прийому їжі. Їх не ділять, не подрібнюють, не розчиняють і не розжовують.

Onureg: корекція дози

• Нейтропенія (4-го ступеня або 3-го ступеня з гарячкою): при першому виникненні перервати лікування та відновити цикл у попередній дозі, коли нейтрофіли повернуться до 2-го ступеня або нижче, з підтримувальною терапією, наприклад Г-КСФ, за клінічними показаннями. У разі виникнення у 2 послідовних циклах відновити в дозі 200 мг після відновлення; якщо вона зберігається після зниження дози, скоротити лікування на 7 днів; якщо вона зберігається або повертається після зниження дози та скорочення схеми, лікування припинити.
• Тромбоцитопенія (4-го ступеня або 3-го ступеня з кровотечею): ті самі кроки, орієнтуючись на повернення тромбоцитів до 2-го ступеня або нижче.
• Нудота, блювання або діарея 3-го ступеня або вище: перервати лікування та відновити в попередній дозі, коли явище знизиться до 1-го ступеня або нижче, з підтримувальною терапією (протиблювотні засоби; діарею лікують із її появи). Якщо явище повертається, перервати лікування до 1-го ступеня або нижче та знизити дозу до 200 мг; потім скоротити схему на 7 днів, а за збереження або повторення припинити лікування.
• Інші негематологічні явища 3-го ступеня або вище: перервати лікування з медичною підтримкою та відновити в попередній дозі, коли явище знизиться до 1-го ступеня або нижче. Якщо воно повертається, знизити дозу до 200 мг, потім скоротити схему на 7 днів, а за збереження або повторення припинити лікування.

Onureg: пропущена доза або блювання після прийому

Якщо дозу пропущено або не прийнято в звичайний час, її приймають якомога швидше в той самий день, а наступну дозу — у звичайний час наступного дня. Дві дози в один день ніколи не приймають. Якщо після прийому дози виникло блювання, іншу в цей день не приймають; наступного дня повертаються до звичайного часу.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна для жодної з форм. При застосуванні Vidaza може бути доцільно контролювати функцію нирок, оскільки в пацієнтів літнього віку частіше знижена функція нирок.
• Ниркова недостатність: Vidaza можна застосовувати без початкової корекції дози (див. Корекція дози); Onureg можна застосовувати без початкової корекції при легкій, помірній або тяжкій недостатності.
• Печінкова недостатність: Vidaza формально не вивчали; початкову дозу не змінюють, пацієнтів із тяжкою недостатністю ретельно спостерігають, а подальші зміни ґрунтуються на показниках крові. Onureg не потребує корекції при легкій недостатності; при помірній (білірубін вищий за верхню межу норми більш ніж в 1,5 і до 3 разів) і тяжкій (вищий за верхню межу норми більш ніж у 3 рази) недостатності пацієнтів спостерігають частіше, а дозу коригують, як описано в розділі Onureg: корекція дози.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у осіб віком до 18 років не встановлені для жодної з форм.

Два препарати, не взаємозамінні

Vidaza (підшкірна ін’єкція) та Onureg (таблетки для прийому всередину) різняться за експозицією, дозою та схемою і не повинні використовуватися взаємозамінно. Медичним працівникам слід перевіряти назву препарату, дозу та шлях введення.

Поводження з цитотоксичними препаратами

Обидва препарати є цитотоксичними лікарськими засобами.

• Vidaza: під час поводження із суспензією та її приготування потрібна обережність, застосовуються процедури належного поводження з протипухлинними лікарськими засобами та їх утилізації. Якщо відновлений азацитидин потрапив на шкіру, негайно й ретельно промийте її водою з милом; якщо він потрапив на слизові оболонки, ретельно промийте їх водою.
• Onureg: якщо порошок із таблеток, вкритих плівковою оболонкою, потрапив на шкіру, негайно й ретельно промийте її водою з милом; якщо він потрапив на слизові оболонки, ретельно промийте це місце водою.
• Утилізація: будь-який невикористаний препарат або відходи утилізують відповідно до місцевих вимог.

Гематологічна токсичність

Азацитидин пов’язаний з анемією, нейтропенією та тромбоцитопенією, при застосуванні Vidaza — особливо протягом перших 2 циклів. Показники крові контролюють із зазначеними вище інтервалами, а дози відкладають, знижують або припиняють відповідно. Пацієнтам слід негайно повідомляти про гарячку та стежити за ознаками кровотечі. При застосуванні Onureg підтримувальну терапію (антибіотики або жарознижувальні при інфекції та гарячці, Г-КСФ при нейтропенії) призначають з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнта та чинних клінічних рекомендацій.

Шлунково-кишкова токсичність (Onureg)

Шлунково-кишкова токсичність була найчастішою небажаною реакцією при застосуванні Onureg. Профілактично призначають протиблювотні засоби протягом перших 2 циклів, а діарею лікують негайно з її появи; може знадобитися переривання, зниження дози або відміна.

Синдром диференціювання

Синдром диференціювання (також званий синдромом ретиноєвої кислоти) описаний як при ін’єкційній, так і при пероральній формі азацитидину і може бути смертельним. Симптоми та прояви включають респіраторний дистрес, легеневі інфільтрати, гарячку, висип, набряк легень, периферичні набряки, швидке збільшення маси тіла, плевральний і перикардіальний випоти, гіпотензію та ниркову дисфункцію. За перших ознак слід розглянути високі дози внутрішньовенних кортикостероїдів і гемодинамічний моніторинг, а також тимчасове припинення прийому до зникнення симптомів, з обережністю при відновленні лікування.

Захворювання нирок і печінки (Vidaza)

• Нирки: повідомлялося про порушення з боку нирок — від підвищення креатиніну сироватки до ниркової недостатності та смерті — при внутрішньовенному введенні азацитидину разом з іншою хіміотерапією. Нирковий канальцевий ацидоз (бікарбонат сироватки нижче 20 ммоль/л за лужної сечі та низького рівня калію) розвинувся у 5 пацієнтів із хронічним мієлоїдним лейкозом, які отримували азацитидин з етопозидом. Пацієнтам слід негайно повідомляти про олігурію (малу кількість сечі) або анурію (відсутність сечі), а пацієнтів із нирковою недостатністю ретельно спостерігають, оскільки азацитидин та його метаболіти виводяться переважно нирками.
• Печінка: у пацієнтів із масивним пухлинним навантаженням при метастатичному захворюванні під час лікування розвивалися прогресуюча печінкова кома та смерть, особливо при вихідному рівні альбуміну сироватки нижче 30 г/л. Vidaza протипоказаний при поширених злоякісних пухлинах печінки.

Захворювання серця та легень (Vidaza)

Пацієнтів із тяжкою застійною серцевою недостатністю, клінічно нестабільним захворюванням серця або захворюванням легень в анамнезі було виключено з ключових досліджень, тому безпека та ефективність у них не встановлені. У пізнішому дослідженні в пацієнтів із відомим серцево-судинним або легеневим захворюванням виявлено значно більше серцевих подій, тому рекомендується обережність і слід розглянути оцінку функції серця та легень до і під час лікування.

Некротизуючий фасциїт і синдром лізису пухлини (Vidaza)

Повідомлялося про некротизуючий фасциїт, зокрема зі смертельним наслідком; Vidaza відміняють у пацієнтів, у яких він розвинувся, і негайно розпочинають відповідне лікування. Пацієнти з високим пухлинним навантаженням до лікування мають ризик синдрому лізису пухлини, за ними ретельно спостерігають і вживають відповідних запобіжних заходів.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після нього. Чоловіки не повинні зачинати дитину під час лікування та повинні застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 3 місяців після нього.
• Вагітність: адекватних даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Азацитидин не слід застосовувати під час вагітності, особливо в першому триместрі, якщо це не є явно необхідним, у кожному випадку зважуючи користь і можливий ризик для плода; Onureg не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію. Якщо пацієнтка або партнерка пацієнта завагітніє під час прийому Onureg, пацієнта слід поінформувати про потенційний ризик для плода.
• Грудне вигодовування: протипоказано, оскільки невідомо, чи проникають азацитидин або його метаболіти в грудне молоко, і можливі серйозні реакції в дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні.
• Фертильність: даних щодо людини немає; дослідження на тваринах виявили несприятливий вплив на чоловічу фертильність. Перед початком Vidaza чоловікам слід звернутися за консультацією щодо зберігання сперми. Перед Onureg пацієнтам, які бажають зачати дитину, слід звернутися за консультацією з репродуктивних питань і щодо кріоконсервації яйцеклітин або сперми.

Лактоза та натрій (Onureg)

Таблетки містять лактозу (3,61 мг у таблетці 200 мг, 5,42 мг у таблетці 300 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати їх не слід. Кожна таблетка містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на керування транспортом

Азацитидин чинить незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами (SmPC Vidaza). Повідомлялося про втому, тому під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами рекомендується обережність.

Жодна з форм не потребує особливих умов зберігання. Vidaza постачається по одному флакону 100 мг в упаковці (безбарвне скло типу I з бутиловою пробкою та алюмінієвим ковпачком). Відновлена суспензія Vidaza зберігається лише протягом коротких періодів, зазначених у розділі Термін придатності.

• Vidaza, нерозкритий флакон: 4 роки.
• Vidaza, після відновлення: при відновленні неохолодженою водою для ін’єкцій хімічна та фізична стабільність при використанні підтверджена протягом 45 хвилин при 25 °C і протягом 8 годин при 2–8 °C. При відновленні охолодженою (2–8 °C) водою для ін’єкцій вона підтверджена протягом 22 годин при 2–8 °C. З мікробіологічної точки зору відновлений препарат слід використовувати негайно.
• Таблетки Onureg: 3 роки.

Лише за рецептом (Rx), лікування розпочинає й контролює лікар, який має досвід застосування хіміотерапевтичних препаратів. Vidaza — цитотоксична ін’єкція, яку готує й уводить медичний персонал, тому він постачається в лікарню або клініку, де його вводять. Таблетки Onureg приймають удома, тому вони постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.