Azacitidin

Azacitidin (5-Azacytidin) ist ein chemisches Analogon des Nukleosids Cytidin. Es wirkt vermutlich sowohl durch Hypomethylierung der DNA als auch durch direkte Toxizität gegenüber abnormen hämatopoetischen Zellen im Knochenmark. Die Injektionsform (Vidaza) und die orale Form (Onureg) enthalten denselben Wirkstoff, die orale Exposition ist jedoch deutlich niedriger, sodass sich ihre Dosen und Schemata unterscheiden.

Wirkmechanismus

• Zelluläre Aktivierung: In der Zelle wird Azacitidin durch die Uridin-Cytidin-Kinase und anschließend durch Pyrimidinkinasen zum Triphosphat phosphoryliert, das in die RNA eingebaut wird. Eine reduzierte Form wird in ein Desoxy-Analogon-Triphosphat umgewandelt, das in die DNA eingebaut wird. Da es ein Ribonukleosid ist, wird mehr davon in die RNA als in die DNA eingebaut.
• Zytotoxizität: Der Einbau in die RNA stört den RNA-Stoffwechsel und die Proteinsynthese; der Einbau in die DNA hemmt die DNA-Synthese und aktiviert Signalwege der DNA-Schädigung. Zellen in der S-Phase sind am empfindlichsten, nicht teilungsaktive Zellen sind relativ unempfindlich.
• DNA-Hypomethylierung: In die DNA eingebautes Azacitidin inaktiviert DNA-Methyltransferasen, wodurch die DNA-Methylierung sinkt. Die Hypomethylierung abnorm stillgelegter Gene, die Zellzyklus, Differenzierung und Zelltod steuern, kann diese Gene wieder einschalten und krebshemmende Funktionen wiederherstellen. In niedrigen Dosen überwiegt die Methyltransferase-Wirkung, in hohen Dosen die Zytotoxizität.
• Relative Bedeutung: Wie viel die DNA-Hypomethylierung, die Zytotoxizität und andere Effekte jeweils zu den klinischen Ergebnissen beitragen, ist nicht geklärt.
• Orale Form: Unter Onureg 300 mg täglich an 14 oder 21 Tagen eines 28-Tage-Zyklus war der Rückgang der globalen DNA-Methylierung im Blut anhaltend und korrelierte mit der Plasmaexposition.

Pharmakokinetik

Injektion (Vidaza)

• Resorption: rasch nach subkutaner Injektion; nach einer Einzeldosis von 75 mg/m² betrug die maximale Plasmakonzentration 750 ± 403 ng/ml nach 0,5 Stunden (dem ersten Probenahmezeitpunkt). Die Bioverfügbarkeit im Vergleich zur intravenösen Gabe beträgt etwa 89 %, und Cmax und AUC sind zwischen 25 und 100 mg/m² annähernd dosisproportional.
• Verteilung: nach intravenöser Gabe mittleres Verteilungsvolumen 76 ± 26 l und systemische Clearance 147 ± 47 l/h.
• Metabolismus: spontane Hydrolyse und Desaminierung durch Cytidin-Desaminase. Der Metabolismus scheint nicht von CYP-Enzymen, UGT, SULT oder GST abzuhängen, und bei klinisch erreichbaren Konzentrationen induziert oder hemmt Azacitidin die untersuchten CYP-Enzyme nicht.
• Elimination: mittlere Halbwertszeit nach subkutaner Gabe 41 ± 8 Minuten; keine Akkumulation nach 75 mg/m² täglich über 7 Tage. Der Urin ist der Hauptausscheidungsweg: 85 % der Radioaktivität nach intravenöser und 50 % nach subkutaner Gabe, und unter 1 % in den Fäzes.
• Besondere Patientengruppen: Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörung, Geschlecht, Alter und ethnischer Zugehörigkeit wurden nicht formal untersucht. In einer Studie mit subkutaner Gabe erhöhte eine schwere Nierenfunktionsstörung die Exposition nach einer Einzeldosis um etwa 70 % und nach wiederholten Dosen um 41 %, ohne Anstieg der Nebenwirkungen.

Tabletten zum Einnehmen (Onureg)

• Resorption: rasch, mit einer medianen Tmax von 1 Stunde. Die orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur subkutanen Gabe beträgt etwa 11 %. Die Exposition steigt annähernd proportional zur Dosis, mit hoher Variabilität zwischen den Patienten; nach einer Einzeldosis von 300 mg betrug das geometrische Mittel der Cmax 145,1 ng/ml und der AUC 241,6 ng·h/ml. Bei dem empfohlenen Schema kommt es zu keiner Akkumulation, und Nahrung hat nur minimalen Einfluss.
• Verteilung: scheinbares Verteilungsvolumen 12,6 l/kg (bei einer Person mit 70 kg); Plasmaproteinbindung 6 bis 12 %.
• Metabolismus und Elimination: derselbe Weg wie bei der Injektion. Scheinbare Clearance etwa 1.242 l/h und Halbwertszeit etwa 0,5 Stunden; unter 2 % der Dosis erscheinen nach oraler oder subkutaner Gabe unverändert im Urin.
• Besondere Patientengruppen: Alter (46 bis 93 Jahre) und leichte Leberfunktionsstörung hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss; die Wirkung einer mittelgradigen bis schweren Leberfunktionsstörung ist unbekannt. Leichte, mittelgradige und schwere Nierenfunktionsstörung erhöhten die AUC um 19 %, 25 % und 38 %, was keine Dosisänderung erforderlich macht. Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit oder Herkunft ist unbekannt.

Vidaza und Onureg haben unterschiedliche Anwendungsgebiete und sind nicht austauschbar.

Vidaza (subkutane Injektion)

Behandlung von Erwachsenen, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) nicht geeignet sind, mit:

• myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit intermediate-2- und hohem Risiko gemäß dem International Prognostic Scoring System (IPSS);
• chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) mit 10–29 % Knochenmarkblasten ohne myeloproliferative Erkrankung;
• akuter myeloischer Leukämie (AML) mit 20–30 % Blasten und Mehrliniendysplasie gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO);
• AML mit mehr als 30 % Knochenmarkblasten gemäß der WHO-Klassifikation.

Onureg (Tabletten zum Einnehmen)

• AML-Erhaltungstherapie: Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit AML, die nach einer Induktionstherapie, mit oder ohne Konsolidierung, eine komplette Remission (CR) oder eine komplette Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbilds (CRi) erreicht haben und für eine HSZT nicht in Frage kommen, einschließlich derjenigen, die sich gegen eine HSZT entscheiden.

• Beide Darreichungsformen: Überempfindlichkeit gegen Azacitidin oder einen der sonstigen Bestandteile; Stillzeit.
• Nur Vidaza: fortgeschrittene maligne Lebertumoren.

Azacitidin beeinflusst hauptsächlich das Blutbild und den Magen-Darm-Trakt. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus der Fachinformation von Vidaza (klinische Studien bei MDS und AML sowie Anwendung nach der Markteinführung) und, getrennt davon, aus der Fachinformation von Onureg (eine Zulassungsstudie zur AML-Erhaltungstherapie).

Vidaza (subkutane Injektion)

Reaktionen, die als möglicherweise oder wahrscheinlich mit Vidaza zusammenhängend eingestuft wurden, traten bei 97 % der Patienten auf. Am häufigsten waren hämatologische Reaktionen (71,4 %; Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie, meist Grad 3–4), gastrointestinale Ereignisse (60,6 %, darunter Übelkeit und Erbrechen, meist Grad 1–2) und Reaktionen an der Injektionsstelle (77,1 %, meist Grad 1–2). Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen in der Zulassungsstudie waren febrile Neutropenie (8,0 %) und Anämie (2,3 %). Bei Erwachsenen ab 65 Jahren mit AML und mehr als 30 % Knochenmarkblasten waren die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen febrile Neutropenie (25,0 %), Pneumonie (20,3 %) und Pyrexie (10,6 %).

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Nasopharyngitis, febrile Neutropenie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Anorexie, verminderter Appetit, Hypokaliämie, Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Dyspnoe, Epistaxis, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Übelkeit, Bauchschmerzen, Petechien, Pruritus, Hautausschlag, Ekchymose, Arthralgie, muskuloskelettale Schmerzen, Pyrexie, Müdigkeit, Asthenie, Brustschmerzen, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und andere Reaktionen an der Injektionsstelle, Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis (einschließlich neutropenischer Sepsis), Infektion der Atemwege, Harnwegsinfektion, Zellulitis, Divertikulitis, Pilzinfektion der Mundhöhle, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Herpes simplex, Hautinfektion, Panzytopenie, Knochenmarkversagen, Dehydratation, Verwirrtheitszustand, Angst, intrakranielle Blutung, Synkope, Somnolenz, Lethargie, Blutung im Auge und in der Bindehaut, Perikarderguss, Hypotonie, Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hämatom, Pleuraerguss, Belastungsdyspnoe, pharyngolaryngeale Schmerzen, gastrointestinale, hämorrhoidale und Zahnfleischblutungen, Stomatitis, Dyspepsie, Purpura, Alopezie, Urtikaria, Erythem, makulöser Ausschlag, Muskelspasmen, Myalgie, Nierenversagen, Hämaturie, erhöhtes Serumkreatinin, Unwohlsein, Schüttelfrost, Blutung an der Katheterstelle sowie weitere Reaktionen an der Injektionsstelle (Bluterguss, Hämatom, Verhärtung, Ausschlag, Pruritus, Entzündung, Verfärbung, Knötchen, Blutung).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Überempfindlichkeitsreaktionen, Perikarditis, Leberversagen, progredientes Leberkoma, akute febrile neutrophile Dermatose, Pyoderma gangraenosum, renale tubuläre Azidose.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Tumorlysesyndrom, interstitielle Lungenerkrankung, Nekrose an der Injektionsstelle.

Nicht bekannt: nekrotisierende Fasziitis, Differenzierungssyndrom, kutane Vaskulitis.

Für einige dieser Reaktionen wurden selten tödliche Verläufe berichtet, darunter Pneumonie, Sepsis, febrile Neutropenie, Panzytopenie, intrakranielle und gastrointestinale Blutungen, Hypotonie, Leberversagen, Nierenversagen, Pyrexie, nekrotisierende Fasziitis und Differenzierungssyndrom.

Onureg (Tabletten zum Einnehmen)

Die häufigsten Reaktionen waren Übelkeit (64,8 %), Erbrechen (59,7 %), Diarrhö (50,4 %), Neutropenie (44,5 %), Müdigkeit oder Asthenie (44,1 %), Obstipation (38,6 %), Thrombozytopenie (33,5 %) und Bauchschmerzen (21,6 %). Schwerwiegende Reaktionen traten bei 16,1 % der Patienten auf, am häufigsten febrile Neutropenie (6,8 %) und Pneumonie (5,1 %). Nebenwirkungen führten bei 6,8 % der Patienten zum dauerhaften Abbruch (hauptsächlich Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen), bei 36,4 % zur Unterbrechung der Dosis und bei 14 % zur Dosisreduktion. Neu aufgetretene oder sich verschlechternde Neutropenie (41,1 %), Thrombozytopenie (22,5 %) und febrile Neutropenie (11,4 %) vom Grad 3 oder höher wurden häufig berichtet, und Diarrhö, Erbrechen und Übelkeit vom Grad 3 oder höher traten bei 5,1 %, 3,0 % und 2,5 % auf. Die nachstehenden Listen fassen die in Studien beobachteten Reaktionen, die bei mindestens 5 % der Onureg-Patienten und mindestens 2 % häufiger als unter Placebo auftraten, mit Berichten nach der Markteinführung zusammen.

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Infektion der Atemwege, Neutropenie, Thrombozytopenie, febrile Neutropenie, Leukopenie, verminderter Appetit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in einer Extremität, Müdigkeit oder Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Influenza, Harnwegsinfektion, Bronchitis, Rhinitis, Angst, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): neutropenische Sepsis.

Nicht bekannt: Differenzierungssyndrom.

Mit Azacitidin wurden keine formalen klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

• Metabolisierende Enzyme: In vitro wird Azacitidin nicht durch CYP-Enzyme (und bei Vidaza nicht durch UGT, SULT oder GST) metabolisiert, sodass Wechselwirkungen mit Enzyminduktoren oder -inhibitoren als unwahrscheinlich gelten. Auch klinisch signifikante hemmende oder induzierende Wirkungen von Azacitidin auf CYP-Enzyme sind unwahrscheinlich.
• Andere Arzneimittel gegen Krebs (Onureg): Vorsicht und Überwachung werden empfohlen, da antagonistische, additive oder synergistische Wirkungen nicht ausgeschlossen werden können und von Dosis, Reihenfolge und Schema abhängen können.
• Protonenpumpenhemmer und andere den pH-Wert verändernde Arzneimittel (Onureg): Omeprazol beeinflusste die Exposition gegenüber Onureg nur minimal, sodass keine Dosisänderung erforderlich ist.
• Transporter (Onureg): Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Substraten von P-Glykoprotein, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oder OCT2 zu erwarten, und Azacitidin ist kein Substrat von P-Glykoprotein.
• Nahrung (Onureg): kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung mit beiden Darreichungsformen muss unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Chemotherapeutika erfahrenen Arztes begonnen und überwacht werden. Die beiden Darreichungsformen dürfen nicht austauschbar angewendet werden, da sich Exposition, Dosis und Schema unterscheiden; Produktname, Dosis und Applikationsweg werden vor der Anwendung überprüft. Antiemetika werden bei beiden gegeben.

Vidaza: Dosis und Schema

• 75 mg/m² Körperoberfläche, einmal täglich über 7 Tage subkutan injiziert, gefolgt von einer Ruhephase von 21 Tagen (28-Tage-Zyklus). Die Dosis im ersten Zyklus ist für alle Patienten gleich, unabhängig von ihrem Blutbild zu Beginn. Die Dosis in mg ergibt sich aus Körperoberfläche (m²) × 75 mg/m².
• Mindestens 6 Zyklen werden empfohlen; die Behandlung wird fortgesetzt, solange der Patient davon profitiert oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
• Die Patienten erhalten als Prämedikation Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen.
• Leberfunktionstests, Serumkreatinin und Serumbicarbonat werden vor Beginn und vor jedem Zyklus bestimmt; ein vollständiges Blutbild wird vor Beginn und mindestens vor jedem Zyklus erstellt.

Vidaza: Dosisanpassungen

Hämatologische Toxizität bedeutet einen Nadir (niedrigster Wert in einem Zyklus) mit Thrombozyten von 50,0 × 10⁹/l oder weniger und/oder einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von 1,0 × 10⁹/l oder weniger. Erholung bedeutet einen Anstieg über den Nadir um mindestens die Hälfte der Differenz zwischen Ausgangswert und Nadir.

• Normale Ausgangswerte (Leukozyten mindestens 3,0, ANC mindestens 1,5 und Thrombozyten mindestens 75,0 × 10⁹/l): Bei hämatologischer Toxizität wird der nächste Zyklus verschoben, bis sich Thrombozyten und ANC erholt haben. Bei Erholung innerhalb von 14 Tagen ist keine Dosisänderung erforderlich; dauert die Erholung länger, wird der nächste Zyklus mit 50 % der Dosis gegeben. Die Zykluslänge kehrt danach auf 28 Tage zurück.
• Verminderte Ausgangswerte (Leukozyten unter 3,0, ANC unter 1,5 oder Thrombozyten unter 75,0 × 10⁹/l): Beträgt der Abfall gegenüber den Werten vor der Behandlung 50 % oder weniger, oder mehr als 50 % bei verbesserter Differenzierung der Zelllinien, wird der nächste Zyklus nicht verschoben und die Dosis bleibt unverändert. Beträgt der Abfall mehr als 50 % ohne Besserung, wird der nächste Zyklus bis zur Erholung verschoben; bei Erholung innerhalb von 14 Tagen ist keine Änderung erforderlich. Ist bis zum Tag 14 keine Erholung eingetreten, wird die Zellularität des Knochenmarks geprüft: über 50 % keine Änderung; bei 50 % oder darunter richtet sich die Dosis nach der Zellularität und der Erholungszeit. Bei einer Zellularität von 15–50 % erlaubt eine Erholung innerhalb von 21 Tagen 100 % der Dosis und eine spätere Erholung 50 %. Unter 15 % erlaubt eine Erholung innerhalb von 21 Tagen 100 % und eine spätere Erholung 33 %.
• Niere: Bei unerklärtem Serumbicarbonat unter 20 mmol/l wird die Dosis des nächsten Zyklus um 50 % reduziert. Bei unerklärtem Serumkreatinin oder Harnstoff-Stickstoff im Blut mindestens um das 2-Fache über dem Ausgangswert und über der oberen Normgrenze wird der nächste Zyklus verschoben, bis die Werte wieder normal oder auf dem Ausgangswert sind, und die Dosis um 50 % reduziert.

Vidaza: Zubereitung und Injektion

• Rekonstitution (durch medizinisches Fachpersonal): Jede 100-mg-Durchstechflasche wird mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, sodass eine gleichmäßige trübe Suspension von 25 mg/ml entsteht. Gekühltes Wasser für Injektionszwecke verlängert die Haltbarkeit der Suspension (siehe Haltbarkeit). Die Suspension wird nicht filtriert, wird verworfen, wenn sie große Partikel oder Agglomerate enthält, und Applikationssysteme mit eingebauten Filtern werden nicht verwendet.
• Injektion: subkutan in den Oberarm, den Oberschenkel oder das Abdomen, wobei die Nadel in einem Winkel von 45–90° eingeführt wird (eine 25-G-Nadel wird empfohlen). Die Injektionsstellen werden gewechselt, jede neue Injektion erfolgt mindestens 2,5 cm von der vorherigen entfernt, und niemals in empfindliche Bereiche, Stellen mit Blutergüssen, Rötungen oder Verhärtungen. Dosen über 4 ml werden auf zwei Injektionsstellen aufgeteilt.
• Zeitpunkt: Eine aufgezogene Spritze darf bis zu 30 Minuten stehen, um vor der Injektion etwa 20–25 °C zu erreichen; nach längerer Zeit wird die Suspension verworfen und eine neue Dosis zubereitet.
• Handhabung: Vidaza ist zytotoxisch (siehe Besondere Hinweise).

Onureg: Dosis und Schema

• 300 mg zum Einnehmen einmal täglich über 14 Tage, gefolgt von 14 Tagen ohne Behandlung (28-Tage-Zyklus).
• Ein Antiemetikum wird in den ersten 2 Zyklen 30 Minuten vor jeder Dosis gegeben; nach 2 Zyklen kann es weggelassen werden, wenn weder Übelkeit noch Erbrechen aufgetreten sind.
• Die Behandlung wird abgebrochen, wenn mehr als 15 % Blasten im peripheren Blut oder im Knochenmark gesehen werden, nach Ermessen des Arztes, oder bei nicht akzeptabler Toxizität. Wenn die AML mit 5 % bis 15 % Blasten rezidiviert, kann eine Verlängerung des Schemas von 14 auf 21 Tage des 28-Tage-Zyklus erwogen werden, wobei die Gabe in keinem 28-Tage-Zeitraum 21 Tage überschreiten darf.
• Vollständige Blutbilder werden vor Beginn, in den ersten 2 Zyklen (56 Tage) jede zweite Woche, in den folgenden 2 Zyklen nach einer Dosisanpassung jede zweite Woche und danach monatlich vor jedem Zyklus erstellt.
• Die Tabletten werden im Ganzen mit einem Glas Wasser jeden Tag etwa zur selben Uhrzeit geschluckt, mit oder ohne Nahrung. Sie werden nicht geteilt, zerdrückt, aufgelöst oder gekaut.

Onureg: Dosisanpassungen

• Neutropenie (Grad 4 oder Grad 3 mit Fieber): Beim ersten Auftreten wird unterbrochen und der Zyklus mit derselben Dosis fortgesetzt, sobald die Neutrophilen wieder Grad 2 oder niedriger erreichen, mit unterstützender Behandlung wie G-CSF nach klinischer Indikation. Tritt sie in 2 aufeinanderfolgenden Zyklen auf, wird nach der Erholung mit 200 mg fortgesetzt; hält sie nach der Dosisreduktion an, wird die Behandlung um 7 Tage verkürzt; hält sie nach Dosis- und Schemareduktion an oder tritt erneut auf, wird die Behandlung abgebrochen.
• Thrombozytopenie (Grad 4 oder Grad 3 mit Blutung): dieselben Schritte, abhängig davon, dass die Thrombozyten wieder Grad 2 oder niedriger erreichen.
• Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö vom Grad 3 oder höher: Unterbrechen und mit derselben Dosis fortsetzen, sobald Grad 1 oder niedriger erreicht ist, mit unterstützender Behandlung (Antiemetika; Diarrhö wird bei Beginn behandelt). Tritt sie erneut auf, wird bis Grad 1 oder niedriger unterbrochen und auf 200 mg reduziert; danach um 7 Tage verkürzt, und bei anhaltendem oder erneutem Auftreten abgebrochen.
• Andere nicht hämatologische Ereignisse vom Grad 3 oder höher: Unterbrechen mit medizinischer Unterstützung und mit derselben Dosis fortsetzen, sobald Grad 1 oder niedriger erreicht ist. Tritt es erneut auf, wird auf 200 mg reduziert, dann um 7 Tage verkürzt und bei anhaltendem oder erneutem Auftreten abgebrochen.

Onureg: Versäumte oder erbrochene Dosis

Wird eine Dosis versäumt oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen, wird sie so bald wie möglich am selben Tag eingenommen und die nächste Dosis am folgenden Tag zur gewohnten Zeit. Zwei Dosen werden niemals am selben Tag eingenommen. Wird eine Dosis erbrochen, wird an diesem Tag keine weitere eingenommen; am nächsten Tag geht es zur gewohnten Zeit weiter.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei beiden Darreichungsformen. Bei Vidaza kann die Überwachung der Nierenfunktion sinnvoll sein, weil ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion haben.
• Nierenfunktionsstörung: Vidaza kann ohne anfängliche Dosisanpassung gegeben werden (siehe Dosisanpassungen); Onureg kann bei leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ohne anfängliche Anpassung gegeben werden.
• Leberfunktionsstörung: Vidaza wurde nicht formal untersucht; die Anfangsdosis wird nicht verändert, Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung werden sorgfältig überwacht, und spätere Änderungen richten sich nach dem Blutbild. Onureg erfordert bei leichter Leberfunktionsstörung keine Anpassung; bei mittelgradiger (Bilirubin über dem 1,5- bis 3-Fachen der oberen Normgrenze) und schwerer (über dem 3-Fachen) Leberfunktionsstörung werden die Patienten häufiger überwacht und die Dosis wie unter Onureg: Dosisanpassungen beschrieben angepasst.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurden für keine der beiden Darreichungsformen nachgewiesen.

Zwei Arzneimittel, nicht austauschbar

Vidaza (subkutane Injektion) und Onureg (Tabletten zum Einnehmen) unterscheiden sich in Exposition, Dosis und Schema und dürfen nicht austauschbar angewendet werden. Angehörige der Gesundheitsberufe sollten Produktname, Dosis und Art der Anwendung überprüfen.

Zytotoxische Handhabung

Beide sind zytotoxische Arzneimittel.

• Vidaza: Bei der Handhabung und Zubereitung der Suspension ist Vorsicht geboten, und es gelten die Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten. Kommt rekonstituiertes Azacitidin mit der Haut in Berührung, ist sofort und gründlich mit Wasser und Seife zu waschen; bei Kontakt mit Schleimhäuten ist gründlich mit Wasser zu spülen.
• Onureg: Kommt Pulver aus den Filmtabletten mit der Haut in Berührung, ist sofort und gründlich mit Wasser und Seife zu waschen; bei Kontakt mit Schleimhäuten ist der Bereich gründlich mit Wasser zu spülen.
• Entsorgung: Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.

Hämatologische Toxizität

Azacitidin ist mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie verbunden, bei Vidaza besonders während der ersten 2 Zyklen. Das Blutbild wird in den oben genannten Abständen kontrolliert, und die Dosen werden entsprechend verschoben, reduziert oder abgesetzt. Die Patienten sollten Fieber umgehend melden und auf Zeichen von Blutungen achten. Bei Onureg wird unterstützende Behandlung (Antibiotika oder Antipyretika bei Infektion und Fieber, G-CSF bei Neutropenie) entsprechend dem einzelnen Patienten und den aktuellen klinischen Leitlinien gegeben.

Gastrointestinale Toxizität (Onureg)

Die gastrointestinale Toxizität war die häufigste Nebenwirkung von Onureg. In den ersten 2 Zyklen werden prophylaktisch Antiemetika gegeben, und Diarrhö wird bei Beginn umgehend behandelt; eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Abbruch kann erforderlich sein.

Differenzierungssyndrom

Das Differenzierungssyndrom (auch Retinsäure-Syndrom genannt) wurde sowohl unter injizierbarem als auch unter oralem Azacitidin berichtet und kann tödlich verlaufen. Symptome und Befunde sind Atemnot, Lungeninfiltrate, Fieber, Hautausschlag, Lungenödem, periphere Ödeme, rasche Gewichtszunahme, Pleura- und Perikardergüsse, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung. Bei den ersten Anzeichen sollten hochdosierte intravenöse Kortikosteroide und eine hämodynamische Überwachung erwogen werden sowie ein vorübergehendes Absetzen bis zum Abklingen der Symptome, mit Vorsicht, wenn die Behandlung wieder aufgenommen wird.

Nieren- und Lebererkrankung (Vidaza)

• Niere: Nierenanomalien, die von erhöhtem Serumkreatinin bis zu Nierenversagen und Tod reichten, wurden bei intravenös gegebenem Azacitidin in Kombination mit anderer Chemotherapie berichtet. Eine renale tubuläre Azidose (Serumbicarbonat unter 20 mmol/l mit alkalischem Urin und niedrigem Kalium) entwickelte sich bei 5 Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie, die Azacitidin mit Etoposid erhielten. Die Patienten sollten Oligurie (geringe Urinmenge) oder Anurie (kein Urin) sofort melden, und Patienten mit Nierenfunktionsstörung werden engmaschig überwacht, da Azacitidin und seine Metaboliten hauptsächlich über die Niere ausgeschieden werden.
• Leber: Bei Patienten mit ausgedehnter Tumorlast durch metastasierte Erkrankung traten während der Behandlung progrediente Leberkomata und Todesfälle auf, besonders bei einem Serumalbumin zu Beginn unter 30 g/l. Vidaza ist bei fortgeschrittenen malignen Lebertumoren kontraindiziert.

Herz- und Lungenerkrankung (Vidaza)

Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz, klinisch instabiler Herzerkrankung oder Lungenerkrankung in der Anamnese waren von den Zulassungsstudien ausgeschlossen, sodass Sicherheit und Wirksamkeit bei ihnen nicht belegt sind. Eine spätere Studie bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung zeigte signifikant mehr kardiale Ereignisse; daher ist Vorsicht geboten, und eine kardiopulmonale Untersuchung vor und während der Behandlung sollte erwogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis und Tumorlysesyndrom (Vidaza)

Es wurde über nekrotisierende Fasziitis, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet; Vidaza wird bei Patienten, die sie entwickeln, abgesetzt und umgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet. Patienten mit hoher Tumorlast vor der Behandlung haben ein Risiko für ein Tumorlysesyndrom und werden engmaschig überwacht, mit geeigneten Vorsichtsmaßnahmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und noch 6 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer dürfen während der Behandlung kein Kind zeugen und müssen während der Behandlung und noch 3 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Azacitidin sollte in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimester, nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist, wobei der Nutzen im Einzelfall gegen das mögliche Risiko für den Fötus abzuwägen ist; Onureg wird in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütung anwenden, nicht empfohlen. Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines Patienten während der Einnahme von Onureg schwanger wird, sollte der Patient bzw. die Patientin über das mögliche Risiko für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: kontraindiziert, da nicht bekannt ist, ob Azacitidin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen und schwerwiegende Reaktionen beim gestillten Kind möglich sind.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor; Tierstudien dokumentierten unerwünschte Wirkungen auf die männliche Fertilität. Vor Beginn von Vidaza sollten Männer eine Beratung zur Spermakonservierung in Anspruch nehmen. Vor Onureg sollten Patienten mit Kinderwunsch eine reproduktionsmedizinische Beratung und eine Kryokonservierung von Eizellen oder Spermien in Anspruch nehmen.

Lactose und Natrium (Onureg)

Die Tabletten enthalten Lactose (3,61 mg in der 200-mg-Tablette, 5,42 mg in der 300-mg-Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Azacitidin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen (Fachinformation von Vidaza). Es wurde über Müdigkeit berichtet, daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Keine der beiden Darreichungsformen erfordert besondere Lagerungsbedingungen. Vidaza wird als einzelne 100-mg-Durchstechflasche pro Packung geliefert (farbloses Glas der Glasart I mit Butylgummistopfen und Aluminiumverschluss). Rekonstituierte Vidaza-Suspension wird nur für die kurzen Zeiträume aufbewahrt, die unter Haltbarkeit angegeben sind.

• Vidaza, ungeöffnete Durchstechflasche: 4 Jahre.
• Vidaza, nach Rekonstitution: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke ist die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität für 45 Minuten bei 25 °C und für 8 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2–8 °C) Wasser für Injektionszwecke ist sie für 22 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden.
• Onureg-Tabletten: 3 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), eingeleitet und überwacht von einem Arzt, der in der Anwendung von Chemotherapeutika erfahren ist. Vidaza ist eine zytotoxische Injektion, die von medizinischem Fachpersonal zubereitet und verabreicht wird; daher wird sie an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht. Onureg-Tabletten werden zu Hause eingenommen und daher auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.