Azacitidine

Azacitidine (5-azacytidine) is een chemisch analoog van het nucleoside cytidine. Men denkt dat het werkt zowel door DNA te hypomethyleren als door directe toxiciteit voor abnormale hematopoëtische cellen in het beenmerg. De injectievorm (Vidaza) en de orale vorm (Onureg) bevatten dezelfde werkzame stof, maar de orale blootstelling is veel lager, waardoor de doses en schema’s verschillen.

Werkingsmechanisme

• Cellulaire activering: in de cel wordt azacitidine gefosforyleerd door uridine-cytidinekinase en vervolgens door pyrimidinekinasen tot het trifosfaat, dat in RNA wordt ingebouwd. Een gereduceerde vorm wordt omgezet in een deoxy-analoog trifosfaat dat in DNA wordt ingebouwd. Omdat het een ribonucleoside is, wordt er meer van in RNA ingebouwd dan in DNA.
• Cytotoxiciteit: inbouw in RNA verstoort het RNA-metabolisme en de eiwitsynthese; inbouw in DNA remt de DNA-synthese en activeert routes voor DNA-schade. Cellen in de S-fase zijn het gevoeligst, en niet-delende cellen zijn relatief ongevoelig.
• DNA-hypomethylering: in DNA ingebouwd azacitidine inactiveert DNA-methyltransferasen, waardoor de DNA-methylering daalt. Hypomethylering van abnormaal tot zwijgen gebrachte genen die de celcyclus, differentiatie en celdood regelen, kan deze genen weer aanzetten en kankerremmende functies herstellen. Bij lage doses overheerst het effect op methyltransferase; bij hoge doses de cytotoxiciteit.
• Relatief belang: hoeveel DNA-hypomethylering, cytotoxiciteit en andere effecten elk bijdragen aan de klinische uitkomsten is niet vastgesteld.
• Orale vorm: met Onureg 300 mg per dag gedurende 14 of 21 dagen van een cyclus van 28 dagen was de daling van de globale DNA-methylering in het bloed aanhoudend en correleerde met de plasmablootstelling.

Farmacokinetiek

Injectie (Vidaza)

• Absorptie: snel na subcutane injectie; na een enkele dosis van 75 mg/m² was de piekplasmaconcentratie 750 ± 403 ng/ml na 0,5 uur (het eerste bemonsteringstijdstip). De biologische beschikbaarheid ten opzichte van intraveneuze toediening is ongeveer 89%, en de Cmax en AUC zijn ongeveer evenredig met de dosis tussen 25 en 100 mg/m².
• Distributie: na intraveneuze toediening gemiddeld distributievolume 76 ± 26 l en systemische klaring 147 ± 47 l/u.
• Metabolisme: spontane hydrolyse en deaminering door cytidinedeaminase. Het metabolisme lijkt niet af te hangen van CYP-enzymen, UGT’s, SULT’s of GST’s, en bij klinisch haalbare concentraties induceert noch remt azacitidine de geteste CYP-enzymen.
• Eliminatie: gemiddelde halfwaardetijd na subcutane toediening 41 ± 8 minuten; geen accumulatie na 75 mg/m² per dag gedurende 7 dagen. Urine is de belangrijkste route: 85% van de radioactiviteit na intraveneuze en 50% na subcutane toediening, en minder dan 1% in de feces.
• Speciale populaties: de effecten van leverfunctiestoornis, geslacht, leeftijd en ras zijn niet formeel onderzocht. In een onderzoek met subcutane toediening verhoogde ernstige nierfunctiestoornis de blootstelling met ongeveer 70% na een enkele dosis en 41% na herhaalde doses, zonder toename van bijwerkingen.

Tabletten voor oraal gebruik (Onureg)

• Absorptie: snel, met een mediane Tmax van 1 uur. De orale biologische beschikbaarheid ten opzichte van subcutane toediening is ongeveer 11%. De blootstelling neemt ongeveer evenredig met de dosis toe, met grote variabiliteit tussen patiënten; na een enkele dosis van 300 mg was de geometrisch gemiddelde Cmax 145,1 ng/ml en de AUC 241,6 ng·u/ml. Er is geen accumulatie met het aanbevolen schema, en voedsel heeft een minimaal effect.
• Distributie: schijnbaar distributievolume 12,6 l/kg (voor een persoon van 70 kg); plasma-eiwitbinding 6 tot 12%.
• Metabolisme en eliminatie: dezelfde route als de injectie. Schijnbare klaring ongeveer 1.242 l/u en halfwaardetijd ongeveer 0,5 uur; minder dan 2% van de dosis verschijnt onveranderd in de urine na orale of subcutane toediening.
• Speciale populaties: leeftijd (46 tot 93 jaar) en lichte leverfunctiestoornis hadden geen klinisch betekenisvol effect; het effect van matige tot ernstige leverfunctiestoornis is onbekend. Lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis verhoogden de AUC met 19%, 25% en 38%, wat geen dosisaanpassing vereist. Het effect van ras of etniciteit is onbekend.

Vidaza en Onureg hebben verschillende indicaties en zijn niet onderling uitwisselbaar.

Vidaza (subcutane injectie)

Behandeling van volwassenen die niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) met:

• myelodysplastische syndromen (MDS) met intermediair-2- en hoog risico volgens het International Prognostic Scoring System (IPSS);
• chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) met 10–29% beenmergblasten zonder myeloproliferatieve aandoening;
• acute myeloïde leukemie (AML) met 20–30% blasten en multilineaire dysplasie, volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO);
• AML met meer dan 30% beenmergblasten, volgens de WHO-classificatie.

Onureg (tabletten voor oraal gebruik)

• AML-onderhoudsbehandeling: onderhoudsbehandeling bij volwassenen met AML die na inductietherapie, met of zonder consolidatie, een complete remissie (CR) of een complete remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi) hebben bereikt en niet in aanmerking komen voor HSCT, inclusief degenen die ervoor kiezen er niet toe over te gaan.

• Beide vormen: overgevoeligheid voor azacitidine of voor één van de hulpstoffen; borstvoeding.
• Alleen Vidaza: gevorderde maligne levertumoren.

Azacitidine beïnvloedt vooral het bloedbeeld en het maag-darmkanaal. De onderstaande frequenties komen uit de SmPC van Vidaza (klinische studies bij MDS en AML, en gebruik na het in de handel brengen) en, afzonderlijk, uit de SmPC van Onureg (een pivotale studie bij AML-onderhoudsbehandeling).

Vidaza (subcutane injectie)

Reacties die als mogelijk of waarschijnlijk verband houdend met Vidaza werden beschouwd, traden op bij 97% van de patiënten. De meest voorkomende waren hematologische reacties (71,4%; trombocytopenie, neutropenie en leukopenie, meestal graad 3–4), gastro-intestinale voorvallen (60,6%, waaronder misselijkheid en braken, meestal graad 1–2) en reacties op de injectieplaats (77,1%, meestal graad 1–2). De meest voorkomende ernstige reacties in de pivotale studie waren febriele neutropenie (8,0%) en anemie (2,3%). Bij volwassenen van 65 jaar of ouder met AML en meer dan 30% beenmergblasten waren de meest voorkomende ernstige reacties febriele neutropenie (25,0%), pneumonie (20,3%) en pyrexie (10,6%).

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, nasofaryngitis, febriele neutropenie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, anorexie, verminderde eetlust, hypokaliëmie, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, dyspneu, epistaxis, diarree, braken, constipatie, misselijkheid, buikpijn, petechiën, pruritus, huiduitslag, ecchymose, artralgie, musculoskeletale pijn, pyrexie, vermoeidheid, asthenie, pijn op de borst, erytheem op de injectieplaats, pijn op de injectieplaats en andere reacties op de injectieplaats, gewichtsafname.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis (inclusief neutropene sepsis), luchtweginfectie, urineweginfectie, cellulitis, diverticulitis, orale schimmelinfectie, sinusitis, faryngitis, rinitis, herpes simplex, huidinfectie, pancytopenie, beenmergfalen, dehydratie, verwarde toestand, angst, intracraniale bloeding, syncope, somnolentie, lethargie, bloeding in het oog en de conjunctiva, pericardeffusie, hypotensie, hypertensie, orthostatische hypotensie, hematoom, pleura-effusie, inspanningsdyspneu, faryngolaryngeale pijn, gastro-intestinale, hemorroïdale en gingivale bloeding, stomatitis, dyspepsie, purpura, alopecia, urticaria, erytheem, maculeuze uitslag, spierspasmen, myalgie, nierfalen, hematurie, verhoogd serumcreatinine, malaise, koude rillingen, bloeding op de katheterplaats, en verdere reacties op de injectieplaats (blauwe plek, hematoom, induratie, uitslag, pruritus, ontsteking, verkleuring, knobbeltje, bloeding).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): overgevoeligheidsreacties, pericarditis, leverfalen, progressieve leverkoma, acute febriele neutrofiele dermatose, pyoderma gangrenosum, renale tubulaire acidose.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): tumorlysissyndroom, interstitiële longziekte, necrose op de injectieplaats.

Niet bekend: necrotiserende fasciitis, differentiatiesyndroom, cutane vasculitis.

Bij sommige van deze reacties is zelden een fatale afloop gemeld, waaronder pneumonie, sepsis, febriele neutropenie, pancytopenie, intracraniale en gastro-intestinale bloeding, hypotensie, leverfalen, nierfalen, pyrexie, necrotiserende fasciitis en differentiatiesyndroom.

Onureg (tabletten voor oraal gebruik)

De meest voorkomende reacties waren misselijkheid (64,8%), braken (59,7%), diarree (50,4%), neutropenie (44,5%), vermoeidheid of asthenie (44,1%), constipatie (38,6%), trombocytopenie (33,5%) en buikpijn (21,6%). Ernstige reacties traden op bij 16,1% van de patiënten, meestal febriele neutropenie (6,8%) en pneumonie (5,1%). Bijwerkingen leidden bij 6,8% van de patiënten tot definitieve stopzetting (voornamelijk misselijkheid, diarree en braken), bij 36,4% tot onderbreking van de dosis en bij 14% tot dosisverlaging. Nieuwe of verergerende neutropenie (41,1%), trombocytopenie (22,5%) en febriele neutropenie (11,4%) van graad 3 of hoger werden vaak gemeld, en diarree, braken en misselijkheid van graad 3 of hoger traden op bij 5,1%, 3,0% en 2,5%. De onderstaande lijsten combineren de in studies waargenomen reacties bij ten minste 5% van de Onureg-patiënten en ten minste 2% vaker dan met placebo met meldingen na het in de handel brengen.

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, luchtweginfectie, neutropenie, trombocytopenie, febriele neutropenie, leukopenie, verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, constipatie, buikpijn, artralgie, rugpijn, pijn in een extremiteit, vermoeidheid of asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, influenza, urineweginfectie, bronchitis, rinitis, angst, gewichtsafname.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): neutropene sepsis.

Niet bekend: differentiatiesyndroom.

Er zijn geen formele klinische interactiestudies met azacitidine uitgevoerd.

• Metaboliserende enzymen: in vitro wordt azacitidine niet gemetaboliseerd door CYP-enzymen (en, voor Vidaza, niet door UGT’s, SULT’s of GST’s), zodat interacties met enzyminductoren of -remmers onwaarschijnlijk worden geacht. Klinisch significante remmende of inducerende effecten van azacitidine op CYP-enzymen zijn eveneens onwaarschijnlijk.
• Andere geneesmiddelen tegen kanker (Onureg): voorzichtigheid en controle worden aanbevolen, omdat antagonistische, additieve of synergistische effecten niet kunnen worden uitgesloten en kunnen afhangen van dosis, volgorde en schema.
• Protonpompremmers en andere pH-modificerende middelen (Onureg): omeprazol beïnvloedde de blootstelling aan Onureg minimaal, dus een dosisaanpassing is niet nodig.
• Transporters (Onureg): er worden geen klinisch relevante interacties verwacht met substraten van P-glycoproteïne, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 of OCT2, en azacitidine is geen substraat van P-glycoproteïne.
• Voedsel (Onureg): kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling met beide vormen moet worden gestart en gecontroleerd onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van chemotherapeutica. De twee vormen mogen niet onderling uitwisselbaar worden gebruikt, omdat blootstelling, dosis en schema verschillen; de productnaam, dosis en route worden vóór gebruik gecontroleerd. Bij beide worden anti-emetica gegeven.

Vidaza: dosis en schema

• 75 mg/m² lichaamsoppervlak, eenmaal daags gedurende 7 dagen subcutaan geïnjecteerd, gevolgd door een rustperiode van 21 dagen (cyclus van 28 dagen). De dosis in de eerste cyclus is voor alle patiënten gelijk, ongeacht hun bloedbeeld bij aanvang. De dosis in mg is lichaamsoppervlak (m²) × 75 mg/m².
• Ten minste 6 cycli worden aanbevolen; de behandeling wordt voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft of tot ziekteprogressie.
• Patiënten krijgen premedicatie met anti-emetica tegen misselijkheid en braken.
• Leverfunctietests, serumcreatinine en serumbicarbonaat worden gemeten vóór aanvang en vóór elke cyclus; een volledig bloedbeeld wordt gemaakt vóór aanvang en ten minste vóór elke cyclus.

Vidaza: dosisaanpassingen

Hematologische toxiciteit betekent een nadir (laagste waarde in een cyclus) met bloedplaatjes van 50,0 × 10⁹/l of minder en/of een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van 1,0 × 10⁹/l of minder. Herstel betekent een stijging boven het nadir van ten minste de helft van het verschil tussen de uitgangswaarde en de nadirwaarde.

• Normale uitgangswaarden (witte bloedcellen ten minste 3,0, ANC ten minste 1,5 en bloedplaatjes ten minste 75,0 × 10⁹/l): bij hematologische toxiciteit wordt de volgende cyclus uitgesteld tot de bloedplaatjes en het ANC zijn hersteld. Herstel binnen 14 dagen vereist geen dosisaanpassing; als het herstel langer duurt, wordt de volgende cyclus gegeven met 50% van de dosis. De cycluslengte keert daarna terug naar 28 dagen.
• Verlaagde uitgangswaarden (witte bloedcellen onder 3,0, ANC onder 1,5 of bloedplaatjes onder 75,0 × 10⁹/l): als de daling ten opzichte van de waarden vóór de behandeling 50% of minder bedraagt, of meer dan 50% met verbeterde differentiatie van de cellijn, wordt de volgende cyclus niet uitgesteld en blijft de dosis ongewijzigd. Als de daling meer dan 50% bedraagt zonder verbetering, wordt de volgende cyclus uitgesteld tot herstel; herstel binnen 14 dagen vereist geen wijziging. Als er na 14 dagen geen herstel is, wordt de celrijkdom van het beenmerg gecontroleerd: boven 50%, geen wijziging; 50% of lager, de dosis hangt af van de celrijkdom en de hersteltijd. Bij een celrijkdom van 15–50% staat herstel binnen 21 dagen 100% van de dosis toe en later herstel 50%. Onder 15% staat herstel binnen 21 dagen 100% toe en later herstel 33%.
• Nier: bij onverklaard serumbicarbonaat onder 20 mmol/l wordt de dosis van de volgende cyclus met 50% verlaagd. Bij onverklaard serumcreatinine of ureumstikstof in het bloed die ten minste 2 keer hoger zijn dan de uitgangswaarde en boven de bovengrens van normaal, wordt de volgende cyclus uitgesteld tot de waarden weer normaal zijn of de uitgangswaarde hebben bereikt, en wordt de dosis met 50% verlaagd.

Vidaza: bereiding en injectie

• Reconstitutie (door zorgpersoneel): elke injectieflacon van 100 mg wordt gereconstitueerd met 4 ml water voor injectie tot een gelijkmatige troebele suspensie van 25 mg/ml. Gekoeld water voor injectie verlengt hoe lang de suspensie houdbaar is (zie Houdbaarheid). De suspensie wordt niet gefilterd, wordt weggegooid als zij grote deeltjes of agglomeraten bevat, en toedieningssystemen met ingebouwde filters worden niet gebruikt.
• Injectie: subcutaan in de bovenarm, dij of buik, waarbij de naald onder een hoek van 45–90° wordt ingebracht (een naald van 25 gauge wordt aanbevolen). De plaatsen worden afgewisseld, elke nieuwe injectie wordt ten minste 2,5 cm van de vorige gegeven, en nooit in gevoelige, gekneusde, rode of verharde gebieden. Doses boven 4 ml worden over twee plaatsen verdeeld.
• Tijdstip: een opgetrokken spuit mag tot 30 minuten blijven staan om vóór de injectie ongeveer 20–25 °C te bereiken; na langere tijd wordt de suspensie weggegooid en een nieuwe dosis bereid.
• Hantering: Vidaza is cytotoxisch (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Onureg: dosis en schema

• 300 mg oraal eenmaal daags gedurende 14 dagen, gevolgd door 14 dagen zonder behandeling (cyclus van 28 dagen).
• Een anti-emeticum wordt in de eerste 2 cycli 30 minuten vóór elke dosis gegeven; na 2 cycli kan het worden weggelaten als er geen misselijkheid of braken is geweest.
• De behandeling wordt stopgezet als meer dan 15% blasten wordt gezien in het perifere bloed of beenmerg, naar goeddunken van de arts, of bij onaanvaardbare toxiciteit. Als de AML terugkeert met 5% tot 15% blasten, kan verlenging van het schema van 14 naar 21 dagen van de cyclus van 28 dagen worden overwogen, en de toediening mag in geen enkele periode van 28 dagen 21 dagen overschrijden.
• Volledige bloedbeelden worden gemaakt vóór aanvang, om de week gedurende de eerste 2 cycli (56 dagen), om de week gedurende de volgende 2 cycli na een dosisaanpassing, en daarna maandelijks vóór elke cyclus.
• De tabletten worden heel doorgeslikt met een glas water, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip, met of zonder voedsel. Ze worden niet gedeeld, fijngemaakt, opgelost of gekauwd.

Onureg: dosisaanpassingen

• Neutropenie (graad 4, of graad 3 met koorts): bij het eerste optreden onderbreken en de cyclus met dezelfde dosis hervatten zodra de neutrofielen terugkeren naar graad 2 of lager, met ondersteunende zorg zoals G-CSF indien klinisch geïndiceerd. Bij optreden in 2 opeenvolgende cycli na herstel hervatten met 200 mg; als het na de dosisverlaging aanhoudt, de behandeling met 7 dagen inkorten; als het aanhoudt of terugkomt na verlaging van dosis en schema, stoppen.
• Trombocytopenie (graad 4, of graad 3 met bloeding): dezelfde stappen, gebaseerd op het terugkeren van de bloedplaatjes naar graad 2 of lager.
• Misselijkheid, braken of diarree van graad 3 of hoger: onderbreken en hervatten met dezelfde dosis zodra graad 1 of lager is bereikt, met ondersteunende zorg (anti-emetica; diarree wordt vanaf het begin behandeld). Als het terugkomt, onderbreken tot graad 1 of lager en verlagen naar 200 mg; daarna met 7 dagen inkorten, en stoppen als het aanhoudt of terugkomt.
• Andere niet-hematologische voorvallen van graad 3 of hoger: onderbreken met medische ondersteuning en hervatten met dezelfde dosis zodra graad 1 of lager is bereikt. Als het terugkomt, verlagen naar 200 mg, daarna met 7 dagen inkorten, en stoppen als het aanhoudt of terugkomt.

Onureg: gemiste of uitgebraakte dosis

Als een dosis wordt gemist of niet op het gebruikelijke tijdstip wordt ingenomen, neem deze dan zo snel mogelijk dezelfde dag in en neem de volgende dosis de volgende dag op het normale tijdstip. Twee doses worden nooit op dezelfde dag ingenomen. Als een dosis wordt uitgebraakt, neem dan die dag geen andere; keer de volgende dag terug naar het normale tijdstip.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing voor beide vormen. Bij Vidaza kan het zinvol zijn de nierfunctie te controleren omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben.
• Nierfunctiestoornis: Vidaza kan zonder initiële dosisaanpassing worden gegeven (zie Dosisaanpassingen); Onureg kan zonder initiële aanpassing worden gegeven bij lichte, matige of ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: Vidaza is niet formeel onderzocht; de startdosis wordt niet gewijzigd, patiënten met ernstige stoornis worden zorgvuldig gecontroleerd en latere wijzigingen volgen het bloedbeeld. Onureg vereist geen aanpassing bij lichte stoornis; bij matige (bilirubine boven 1,5 tot 3 keer de bovengrens van normaal) en ernstige (boven 3 keer) stoornis worden patiënten vaker gecontroleerd en wordt de dosis aangepast zoals beschreven onder Onureg: dosisaanpassingen.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn voor beide vormen niet vastgesteld.

Twee geneesmiddelen, niet onderling uitwisselbaar

Vidaza (subcutane injectie) en Onureg (tabletten voor oraal gebruik) verschillen in blootstelling, dosis en schema en mogen niet onderling uitwisselbaar worden gebruikt. Zorgverleners moeten de productnaam, dosis en toedieningsweg controleren.

Cytotoxische hantering

Beide zijn cytotoxische geneesmiddelen.

• Vidaza: voorzichtigheid is geboden bij het hanteren en bereiden van de suspensie, en de procedures voor correcte hantering en verwijdering van geneesmiddelen tegen kanker zijn van toepassing. Als gereconstitueerd azacitidine in contact komt met de huid, onmiddellijk en grondig wassen met water en zeep; bij contact met slijmvliezen grondig spoelen met water.
• Onureg: als poeder van de filmomhulde tabletten in contact komt met de huid, onmiddellijk en grondig wassen met water en zeep; bij contact met slijmvliezen het gebied grondig spoelen met water.
• Verwijdering: ongebruikt geneesmiddel of afvalmateriaal wordt verwijderd overeenkomstig de plaatselijke voorschriften.

Hematologische toxiciteit

Azacitidine wordt geassocieerd met anemie, neutropenie en trombocytopenie, bij Vidaza vooral tijdens de eerste 2 cycli. Het bloedbeeld wordt gecontroleerd met de hierboven vermelde tussenpozen, en doses worden dienovereenkomstig uitgesteld, verlaagd of stopgezet. Patiënten moeten koorts onmiddellijk melden en letten op tekenen van bloedingen. Bij Onureg wordt ondersteunende zorg (antibiotica of antipyretica bij infectie en koorts, G-CSF bij neutropenie) gegeven volgens de individuele patiënt en de huidige klinische richtlijnen.

Gastro-intestinale toxiciteit (Onureg)

Gastro-intestinale toxiciteit was de meest voorkomende bijwerking van Onureg. Profylactische anti-emetica worden gegeven gedurende de eerste 2 cycli en diarree wordt direct vanaf het begin behandeld; onderbreking, dosisverlaging of stopzetting kan nodig zijn.

Differentiatiesyndroom

Differentiatiesyndroom (ook retinoïnezuursyndroom genoemd) is gemeld bij zowel injecteerbaar als oraal azacitidine en kan fataal zijn. Symptomen en bevindingen zijn onder meer ademnood, longinfiltraten, koorts, uitslag, longoedeem, perifeer oedeem, snelle gewichtstoename, pleura- en pericardeffusies, hypotensie en nierdisfunctie. Bij de eerste tekenen moeten hooggedoseerde intraveneuze corticosteroïden en hemodynamische monitoring worden overwogen, en tijdelijke stopzetting tot de symptomen verdwenen zijn, met voorzichtigheid als de behandeling wordt hervat.

Nier- en leverziekte (Vidaza)

• Nier: nierafwijkingen variërend van verhoogd serumcreatinine tot nierfalen en overlijden zijn gemeld bij intraveneus azacitidine gegeven met andere chemotherapie. Renale tubulaire acidose (serumbicarbonaat onder 20 mmol/l met alkalische urine en laag kalium) ontwikkelde zich bij 5 patiënten met chronische myeloïde leukemie die azacitidine kregen met etoposide. Patiënten moeten oligurie (weinig urine) of anurie (geen urine) onmiddellijk melden, en patiënten met nierfunctiestoornis worden nauwlettend gecontroleerd omdat azacitidine en zijn metabolieten voornamelijk door de nier worden uitgescheiden.
• Lever: patiënten met een uitgebreide tumorlast door gemetastaseerde ziekte hebben tijdens de behandeling progressieve leverkoma en overlijden ontwikkeld, vooral bij een serumalbumine bij aanvang onder 30 g/l. Vidaza is gecontra-indiceerd bij gevorderde maligne levertumoren.

Hart- en longziekte (Vidaza)

Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstig congestief hartfalen, klinisch onstabiele hartziekte of longziekte werden uitgesloten van de pivotale studies, zodat veiligheid en werkzaamheid bij hen niet zijn vastgesteld. Een latere studie bij patiënten met bekende cardiovasculaire of longziekte vond significant meer cardiale voorvallen, dus voorzichtigheid wordt geadviseerd en een cardiopulmonale beoordeling vóór en tijdens de behandeling moet worden overwogen.

Necrotiserende fasciitis en tumorlysissyndroom (Vidaza)

Necrotiserende fasciitis, ook met fatale afloop, is gemeld; Vidaza wordt gestaakt bij patiënten die dit ontwikkelen en er wordt onmiddellijk een passende behandeling gestart. Patiënten met een hoge tumorlast vóór de behandeling lopen risico op tumorlysissyndroom en worden nauwlettend gecontroleerd, met passende voorzorgsmaatregelen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen mogen tijdens de behandeling geen kind verwekken en moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens bij zwangere vrouwen, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit. Azacitidine mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, vooral het eerste trimester, tenzij duidelijk noodzakelijk, waarbij per geval het voordeel wordt afgewogen tegen het mogelijke risico voor de foetus; Onureg wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Als een patiënt of de partner van een patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van Onureg, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd, omdat niet bekend is of azacitidine of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen en ernstige reacties bij het zogende kind mogelijk zijn.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen; dierstudies documenteerden nadelige effecten op de mannelijke vruchtbaarheid. Voordat met Vidaza wordt begonnen, moeten mannen advies inwinnen over het bewaren van sperma. Vóór Onureg moeten patiënten die zwanger willen worden, advies inwinnen over voortplanting en cryopreservatie van eicellen of sperma.

Lactose en natrium (Onureg)

De tabletten bevatten lactose (3,61 mg in de tablet van 200 mg, 5,42 mg in de tablet van 300 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet gebruiken. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus is in wezen natriumvrij.

Effect op de rijvaardigheid

Azacitidine heeft een geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (SmPC van Vidaza). Vermoeidheid is gemeld, dus voorzichtigheid wordt aanbevolen bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.

Geen van beide vormen vereist speciale bewaarcondities. Vidaza wordt geleverd als één injectieflacon van 100 mg per verpakking (kleurloos type I-glas met een butylrubber stop en aluminium verzegeling). Gereconstitueerde Vidaza-suspensie wordt alleen bewaard gedurende de korte perioden die worden genoemd onder Houdbaarheid.

• Vidaza, ongeopende injectieflacon: 4 jaar.
• Vidaza, na reconstitutie: bij reconstitutie met water voor injectie dat niet gekoeld is geweest, is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 45 minuten bij 25 °C en gedurende 8 uur bij 2–8 °C. Bij reconstitutie met gekoeld (2–8 °C) water voor injectie is deze aangetoond gedurende 22 uur bij 2–8 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het gereconstitueerde product onmiddellijk worden gebruikt.
• Onureg-tabletten: 3 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx), gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van chemotherapeutica. Vidaza is een cytotoxische injectie die door zorgpersoneel wordt bereid en toegediend, dus wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. Onureg-tabletten worden thuis ingenomen, dus worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.