Азацитидин

Азацитидин (5-азацитидин) — химический аналог нуклеозида цитидина. Предполагается, что он действует как за счёт гипометилирования ДНК, так и за счёт прямой токсичности для аномальных кроветворных клеток в костном мозге. Инъекционная форма (Vidaza) и пероральная форма (Onureg) содержат одно и то же действующее вещество, но экспозиция при приёме внутрь намного ниже, поэтому дозы и схемы у них различаются.

Механизм действия

• Клеточная активация: внутри клетки азацитидин фосфорилируется уридин-цитидинкиназой, а затем пиримидинкиназами до трифосфата, который включается в РНК. Восстановленная форма превращается в трифосфат дезоксианалога, который включается в ДНК. Поскольку азацитидин — рибонуклеозид, в РНК его включается больше, чем в ДНК.
• Цитотоксичность: включение в РНК нарушает метаболизм РНК и синтез белка; включение в ДНК подавляет синтез ДНК и активирует пути ответа на повреждение ДНК. Наиболее чувствительны клетки в S-фазе, а неделящиеся клетки относительно нечувствительны.
• Гипометилирование ДНК: азацитидин, включённый в ДНК, инактивирует ДНК-метилтрансферазы, что снижает метилирование ДНК. Гипометилирование аномально подавленных генов, контролирующих клеточный цикл, дифференцировку и гибель клеток, может вновь включать эти гены и восстанавливать противоопухолевые функции. В низких дозах преобладает действие на метилтрансферазу, в высоких — цитотоксичность.
• Относительная значимость: вклад гипометилирования ДНК, цитотоксичности и других эффектов в клинические исходы не установлен.
• Пероральная форма: при приёме Onureg по 300 мг ежедневно в течение 14 или 21 дня 28-дневного цикла снижение общего метилирования ДНК в крови было стойким и коррелировало с плазменной экспозицией.

Фармакокинетика

Инъекции (Vidaza)

• Абсорбция: быстрая после подкожной инъекции; после однократной дозы 75 мг/м² пиковая концентрация в плазме составила 750 ± 403 нг/мл через 0,5 часа (первая точка отбора проб). Биодоступность относительно внутривенного введения составляет около 89%, а Cmax и AUC примерно пропорциональны дозе в диапазоне от 25 до 100 мг/м².
• Распределение: после внутривенного введения средний объём распределения 76 ± 26 л, системный клиренс 147 ± 47 л/ч.
• Метаболизм: спонтанный гидролиз и дезаминирование цитидиндезаминазой. Метаболизм, по-видимому, не зависит от ферментов CYP, UGT, SULT и GST, а в клинически достижимых концентрациях азацитидин не индуцирует и не ингибирует изученные ферменты CYP.
• Выведение: средний период полувыведения после подкожного введения 41 ± 8 минут; накопления после приёма 75 мг/м² ежедневно в течение 7 дней нет. Основной путь выведения — с мочой: 85% радиоактивности после внутривенного и 50% после подкожного введения, и менее 1% — с калом.
• Особые группы пациентов: влияние печёночной недостаточности, пола, возраста и расы формально не изучалось. В исследовании с подкожным введением тяжёлая почечная недостаточность повышала экспозицию примерно на 70% после однократной дозы и на 41% после повторных доз без роста числа нежелательных явлений.

Таблетки для приёма внутрь (Onureg)

• Абсорбция: быстрая, медиана Tmax 1 час. Пероральная биодоступность относительно подкожного введения составляет около 11%. Экспозиция растёт примерно пропорционально дозе при высокой вариабельности между пациентами; после однократной дозы 300 мг среднее геометрическое Cmax составило 145,1 нг/мл, а AUC — 241,6 нг·ч/мл. При рекомендуемой схеме накопления нет, а приём пищи влияет минимально.
• Распределение: кажущийся объём распределения 12,6 л/кг (для человека с массой 70 кг); связывание с белками плазмы от 6 до 12%.
• Метаболизм и выведение: тот же путь, что и для инъекций. Кажущийся клиренс около 1 242 л/ч и период полувыведения около 0,5 часа; менее 2% дозы обнаруживается в моче в неизменном виде после приёма внутрь или подкожного введения.
• Особые группы пациентов: возраст (от 46 до 93 лет) и лёгкая печёночная недостаточность не оказали клинически значимого влияния; влияние печёночной недостаточности от умеренной до тяжёлой неизвестно. Лёгкая, умеренная и тяжёлая почечная недостаточность повышали AUC на 19%, 25% и 38%, что не требует изменения дозы. Влияние расы или этнической принадлежности неизвестно.

Vidaza и Onureg имеют разные показания и не взаимозаменяемы.

Vidaza (подкожная инъекция)

Лечение взрослых, не подходящих для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), при:

• миелодиспластических синдромах (МДС) промежуточного-2 и высокого риска по Международной прогностической шкале (IPSS);
• хроническом миеломоноцитарном лейкозе (ХММЛ) с 10–29% бластов в костном мозге без миелопролиферативного заболевания;
• остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) с 20–30% бластов и мультилинейной дисплазией по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ);
• ОМЛ с более чем 30% бластов в костном мозге по классификации ВОЗ.

Onureg (таблетки для приёма внутрь)

• Поддерживающая терапия ОМЛ: поддерживающая терапия у взрослых с ОМЛ, у которых после индукционной терапии с консолидацией или без неё достигнута полная ремиссия (CR) или полная ремиссия с неполным восстановлением показателей крови (CRi) и которые не являются кандидатами на ТГСК, включая тех, кто решил от неё отказаться.

• Обе формы: гиперчувствительность к азацитидину или к любому из вспомогательных веществ; грудное вскармливание.
• Только Vidaza: распространённые злокачественные опухоли печени.

Азацитидин в основном влияет на показатели крови и желудочно-кишечный тракт. Приведённая ниже частота взята из SmPC Vidaza (клинические исследования при МДС и ОМЛ и пострегистрационное применение) и, отдельно, из SmPC Onureg (ключевое исследование поддерживающей терапии ОМЛ).

Vidaza (подкожная инъекция)

Реакции, расцененные как возможно или вероятно связанные с Vidaza, возникли у 97% пациентов. Наиболее частыми были гематологические реакции (71,4%; тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения, обычно 3–4-й степени), желудочно-кишечные явления (60,6%, включая тошноту и рвоту, обычно 1–2-й степени) и реакции в месте инъекции (77,1%, обычно 1–2-й степени). Наиболее частыми серьёзными реакциями в ключевом исследовании были фебрильная нейтропения (8,0%) и анемия (2,3%). У взрослых в возрасте 65 лет и старше с ОМЛ и более чем 30% бластов в костном мозге наиболее частыми серьёзными реакциями были фебрильная нейтропения (25,0%), пневмония (20,3%) и лихорадка (10,6%).

Очень частые (≥1/10): пневмония, назофарингит, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, бессонница, головокружение, головная боль, одышка, носовое кровотечение, диарея, рвота, запор, тошнота, боль в животе, петехии, зуд, сыпь, экхимозы, артралгия, скелетно-мышечная боль, лихорадка, утомляемость, астения, боль в груди, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции и другие реакции в месте инъекции, снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис (включая нейтропенический сепсис), инфекция дыхательных путей, инфекция мочевых путей, целлюлит, дивертикулит, грибковая инфекция полости рта, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, инфекция кожи, панцитопения, недостаточность костного мозга, обезвоживание, спутанность сознания, тревога, внутричерепное кровоизлияние, обморок, сонливость, летаргия, кровоизлияние в глаз и конъюнктиву, перикардиальный выпот, гипотензия, гипертензия, ортостатическая гипотензия, гематома, плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, глоточно-гортанная боль, желудочно-кишечное, геморроидальное и десневое кровотечение, стоматит, диспепсия, пурпура, алопеция, крапивница, эритема, макулярная сыпь, мышечные спазмы, миалгия, почечная недостаточность, гематурия, повышение креатинина в сыворотке, недомогание, озноб, кровотечение в месте установки катетера, а также другие реакции в месте инъекции (кровоподтёк, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета кожи, узелок, кровоизлияние).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): реакции гиперчувствительности, перикардит, печёночная недостаточность, прогрессирующая печёночная кома, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия, почечный канальцевый ацидоз.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром лизиса опухоли, интерстициальное заболевание лёгких, некроз в месте инъекции.

Частота неизвестна: некротизирующий фасциит, синдром дифференцировки, кожный васкулит.

Для некоторых из этих реакций редко сообщалось о летальных исходах, в том числе для пневмонии, сепсиса, фебрильной нейтропении, панцитопении, внутричерепного и желудочно-кишечного кровотечения, гипотензии, печёночной недостаточности, почечной недостаточности, лихорадки, некротизирующего фасциита и синдрома дифференцировки.

Onureg (таблетки для приёма внутрь)

Наиболее частыми реакциями были тошнота (64,8%), рвота (59,7%), диарея (50,4%), нейтропения (44,5%), утомляемость или астения (44,1%), запор (38,6%), тромбоцитопения (33,5%) и боль в животе (21,6%). Серьёзные реакции возникли у 16,1% пациентов, чаще всего фебрильная нейтропения (6,8%) и пневмония (5,1%). Нежелательные реакции привели к окончательной отмене у 6,8% пациентов (главным образом тошнота, диарея и рвота), к прерыванию приёма — у 36,4% и к снижению дозы — у 14%. Новые или усугубившиеся нейтропения (41,1%), тромбоцитопения (22,5%) и фебрильная нейтропения (11,4%) 3-й степени или выше отмечались часто, а диарея, рвота и тошнота 3-й степени или выше возникли у 5,1%, 3,0% и 2,5% пациентов. Приведённые ниже списки объединяют реакции, наблюдавшиеся в исследованиях не менее чем у 5% пациентов, получавших Onureg, и не менее чем на 2% чаще, чем при приёме плацебо, с пострегистрационными сообщениями.

Очень частые (≥1/10): пневмония, инфекция дыхательных путей, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, лейкопения, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, утомляемость или астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, грипп, инфекция мочевых путей, бронхит, ринит, тревога, снижение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): нейтропенический сепсис.

Частота неизвестна: синдром дифференцировки.

Формальных клинических исследований лекарственных взаимодействий с азацитидином не проводилось.

• Метаболизирующие ферменты: in vitro азацитидин не метаболизируется ферментами CYP (а в случае Vidaza — и ферментами UGT, SULT и GST), поэтому взаимодействия с индукторами или ингибиторами ферментов считаются маловероятными. Клинически значимое ингибирующее или индуцирующее действие азацитидина на ферменты CYP также маловероятно.
• Другие противоопухолевые препараты (Onureg): рекомендуются осторожность и наблюдение, поскольку нельзя исключить антагонистические, аддитивные или синергические эффекты, которые могут зависеть от дозы, последовательности и схемы.
• Ингибиторы протонной помпы и другие модификаторы pH (Onureg): омепразол лишь минимально влиял на экспозицию Onureg, поэтому изменение дозы не требуется.
• Транспортёры (Onureg): клинически значимых взаимодействий с субстратами P-гликопротеина, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 или OCT2 не ожидается, и азацитидин не является субстратом P-гликопротеина.
• Пища (Onureg): можно принимать независимо от приёма пищи.

Лечение любой из двух форм должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов. Две формы нельзя использовать взаимозаменяемо, поскольку экспозиция, доза и схема различаются; перед применением проверяют название препарата, дозу и путь введения. С обеими формами назначают противорвотные средства.

Vidaza: доза и схема

• 75 мг/м² площади поверхности тела, подкожно один раз в сутки в течение 7 дней, затем перерыв 21 день (28-дневный цикл). Доза в первом цикле одинакова для всех пациентов независимо от исходных показателей крови. Доза в мг равна площади поверхности тела (м²) × 75 мг/м².
• Рекомендуется не менее 6 циклов; лечение продолжают, пока пациент получает пользу, или до прогрессирования заболевания.
• Пациентам проводят премедикацию противорвотными средствами против тошноты и рвоты.
• Показатели функции печени, креатинин и бикарбонат сыворотки определяют перед началом лечения и перед каждым циклом; общий анализ крови выполняют перед началом лечения и как минимум перед каждым циклом.

Vidaza: коррекция дозы

Гематологическая токсичность означает надир (наименьший показатель в цикле) с тромбоцитами 50,0 × 10⁹/л или ниже и/или абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) 1,0 × 10⁹/л или ниже. Восстановление означает подъём над надиром как минимум на половину разницы между исходным показателем и надиром.

• Нормальные исходные показатели (лейкоциты не менее 3,0, АЧН не менее 1,5 и тромбоциты не менее 75,0 × 10⁹/л): при гематологической токсичности следующий цикл откладывают до восстановления тромбоцитов и АЧН. Восстановление в течение 14 дней не требует изменения дозы; если восстановление занимает больше времени, следующий цикл проводят в дозе 50%. Затем длительность цикла возвращается к 28 дням.
• Сниженные исходные показатели (лейкоциты ниже 3,0, АЧН ниже 1,5 или тромбоциты ниже 75,0 × 10⁹/л): если снижение по сравнению с показателями до лечения составляет 50% или меньше либо более 50% при улучшении дифференцировки клеточных линий, следующий цикл не откладывают и дозу не меняют. Если снижение составляет более 50% без улучшения, следующий цикл откладывают до восстановления; восстановление в течение 14 дней не требует изменений. Если к 14-му дню восстановления нет, проверяют клеточность костного мозга: выше 50% — без изменений; 50% или ниже — доза зависит от клеточности и времени восстановления. При клеточности 15–50% восстановление в течение 21 дня позволяет назначить 100% дозы, более позднее — 50%. При клеточности ниже 15% восстановление в течение 21 дня позволяет назначить 100%, более позднее — 33%.
• Почки: при необъяснимом снижении бикарбоната сыворотки ниже 20 ммоль/л дозу следующего цикла снижают на 50%. При необъяснимом повышении креатинина сыворотки или азота мочевины крови как минимум в 2 раза выше исходного уровня и выше верхней границы нормы следующий цикл откладывают до возвращения показателей к норме или исходному уровню, а дозу снижают на 50%.

Vidaza: приготовление и инъекция

• Восстановление (медицинским персоналом): каждый флакон 100 мг восстанавливают 4 мл воды для инъекций до получения однородной мутной суспензии с концентрацией 25 мг/мл. Охлаждённая вода для инъекций увеличивает срок сохранности суспензии (см. Срок годности). Суспензию не фильтруют, выбрасывают при наличии крупных частиц или агломератов и не используют системы введения со встроенными фильтрами.
• Инъекция: подкожно в плечо, бедро или живот, игла вводится под углом 45–90° (рекомендуется игла 25 G). Места инъекций чередуют, каждая новая инъекция выполняется не менее чем в 2,5 см от предыдущей и никогда — в болезненные участки, участки с кровоподтёками, покраснением или уплотнением. Дозы более 4 мл делят между двумя местами введения.
• Время: заполненный шприц можно оставить на срок до 30 минут, чтобы он достиг температуры около 20–25 °C перед инъекцией; если прошло больше времени, суспензию выбрасывают и готовят новую дозу.
• Обращение: Vidaza обладает цитотоксическим действием (см. Особые указания).

Onureg: доза и схема

• 300 мг внутрь один раз в сутки в течение 14 дней, затем 14 дней без лечения (28-дневный цикл).
• Противорвотное средство назначают за 30 минут до каждой дозы в течение первых 2 циклов; после 2 циклов его можно не назначать, если тошноты и рвоты не было.
• Лечение прекращают, если в периферической крови или костном мозге обнаруживается более 15% бластов, по усмотрению врача или при неприемлемой токсичности. Если ОМЛ рецидивирует с 5–15% бластов, можно рассмотреть продление схемы с 14 до 21 дня 28-дневного цикла, при этом приём не должен превышать 21 дня в любой 28-дневный период.
• Общий анализ крови выполняют перед началом лечения, раз в две недели в течение первых 2 циклов (56 дней), раз в две недели в течение следующих 2 циклов после коррекции дозы, а затем ежемесячно перед каждым циклом.
• Таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день, независимо от приёма пищи. Их не делят, не измельчают, не растворяют и не разжёвывают.

Onureg: коррекция дозы

• Нейтропения (4-й степени или 3-й степени с лихорадкой): при первом возникновении прервать лечение и возобновить цикл в прежней дозе, когда нейтрофилы вернутся к 2-й степени или ниже, с поддерживающей терапией, например Г-КСФ, по клиническим показаниям. При возникновении в 2 последовательных циклах возобновить в дозе 200 мг после восстановления; если она сохраняется после снижения дозы, сократить лечение на 7 дней; если она сохраняется или возвращается после снижения дозы и сокращения схемы, лечение прекратить.
• Тромбоцитопения (4-й степени или 3-й степени с кровотечением): те же шаги, ориентируясь на возвращение тромбоцитов к 2-й степени или ниже.
• Тошнота, рвота или диарея 3-й степени или выше: прервать лечение и возобновить в прежней дозе, когда явление снизится до 1-й степени или ниже, с поддерживающей терапией (противорвотные средства; диарею лечат с её появления). Если явление возвращается, прервать лечение до 1-й степени или ниже и снизить дозу до 200 мг; затем сократить схему на 7 дней, а при сохранении или повторении прекратить лечение.
• Другие негематологические явления 3-й степени или выше: прервать лечение с медицинской поддержкой и возобновить в прежней дозе, когда явление снизится до 1-й степени или ниже. Если оно возвращается, снизить дозу до 200 мг, затем сократить схему на 7 дней, а при сохранении или повторении прекратить лечение.

Onureg: пропущенная доза или рвота после приёма

Если доза пропущена или не принята в обычное время, её принимают как можно скорее в тот же день, а следующую дозу — в обычное время на следующий день. Две дозы в один день никогда не принимают. Если после приёма дозы возникла рвота, другую в этот день не принимают; на следующий день возвращаются к обычному времени.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется ни для одной из форм. При применении Vidaza может быть целесообразно контролировать функцию почек, поскольку у пожилых пациентов чаще снижена функция почек.
• Почечная недостаточность: Vidaza можно применять без начальной коррекции дозы (см. Коррекция дозы); Onureg можно применять без начальной коррекции при лёгкой, умеренной или тяжёлой недостаточности.
• Печёночная недостаточность: Vidaza формально не изучался; начальную дозу не меняют, пациентов с тяжёлой недостаточностью тщательно наблюдают, а дальнейшие изменения основываются на показателях крови. Onureg не требует коррекции при лёгкой недостаточности; при умеренной (билирубин выше верхней границы нормы более чем в 1,5 и до 3 раз) и тяжёлой (выше верхней границы нормы более чем в 3 раза) недостаточности пациентов наблюдают чаще, а дозу корректируют, как описано в разделе Onureg: коррекция дозы.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены ни для одной из форм.

Два препарата, не взаимозаменяемые

Vidaza (подкожная инъекция) и Onureg (таблетки для приёма внутрь) различаются по экспозиции, дозе и схеме и не должны использоваться взаимозаменяемо. Медицинским работникам следует проверять название препарата, дозу и путь введения.

Обращение с цитотоксическими препаратами

Оба препарата являются цитотоксическими лекарственными средствами.

• Vidaza: при обращении с суспензией и её приготовлении необходима осторожность, применяются процедуры надлежащего обращения с противоопухолевыми лекарственными средствами и их утилизации. Если восстановленный азацитидин попал на кожу, немедленно и тщательно промойте её водой с мылом; если он попал на слизистые оболочки, тщательно промойте их водой.
• Onureg: если порошок из таблеток, покрытых плёночной оболочкой, попал на кожу, немедленно и тщательно промойте её водой с мылом; если он попал на слизистые оболочки, тщательно промойте это место водой.
• Утилизация: любой неиспользованный препарат или отходы утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Гематологическая токсичность

Азацитидин связан с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, при применении Vidaza — особенно в течение первых 2 циклов. Показатели крови контролируют с указанными выше интервалами, а дозы откладывают, снижают или прекращают соответственно. Пациентам следует незамедлительно сообщать о лихорадке и следить за признаками кровотечения. При применении Onureg поддерживающую терапию (антибиотики или жаропонижающие при инфекции и лихорадке, Г-КСФ при нейтропении) назначают с учётом индивидуальных особенностей пациента и действующих клинических рекомендаций.

Желудочно-кишечная токсичность (Onureg)

Желудочно-кишечная токсичность была самой частой нежелательной реакцией при применении Onureg. Профилактически назначают противорвотные средства в течение первых 2 циклов, а диарею лечат незамедлительно с её появления; может потребоваться прерывание, снижение дозы или отмена.

Синдром дифференцировки

Синдром дифференцировки (также называемый синдромом ретиноевой кислоты) описан как при инъекционной, так и при пероральной форме азацитидина и может быть смертельным. Симптомы и проявления включают респираторный дистресс, лёгочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отёк лёгких, периферические отёки, быстрое увеличение массы тела, плевральный и перикардиальный выпоты, гипотензию и почечную дисфункцию. При первых признаках следует рассмотреть высокие дозы внутривенных кортикостероидов и гемодинамический мониторинг, а также временное прекращение приёма до разрешения симптомов, с осторожностью при возобновлении лечения.

Заболевания почек и печени (Vidaza)

• Почки: сообщалось о нарушениях со стороны почек — от повышения креатинина сыворотки до почечной недостаточности и смерти — при внутривенном введении азацитидина совместно с другой химиотерапией. Почечный канальцевый ацидоз (бикарбонат сыворотки ниже 20 ммоль/л при щелочной моче и низком уровне калия) развился у 5 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, получавших азацитидин с этопозидом. Пациентам следует немедленно сообщать об олигурии (малом количестве мочи) или анурии (отсутствии мочи), а пациентов с почечной недостаточностью тщательно наблюдают, поскольку азацитидин и его метаболиты выводятся в основном почками.
• Печень: у пациентов с массивной опухолевой нагрузкой при метастатическом заболевании во время лечения развивались прогрессирующая печёночная кома и смерть, особенно при исходном уровне альбумина сыворотки ниже 30 г/л. Vidaza противопоказан при распространённых злокачественных опухолях печени.

Заболевания сердца и лёгких (Vidaza)

Пациенты с тяжёлой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным заболеванием сердца или заболеванием лёгких в анамнезе были исключены из ключевых исследований, поэтому безопасность и эффективность у них не установлены. В более позднем исследовании у пациентов с известным сердечно-сосудистым или лёгочным заболеванием отмечено значительно больше сердечных событий, поэтому рекомендуется осторожность и следует рассмотреть оценку функции сердца и лёгких до и во время лечения.

Некротизирующий фасциит и синдром лизиса опухоли (Vidaza)

Сообщалось о некротизирующем фасциите, в том числе со смертельным исходом; Vidaza отменяют у пациентов, у которых он развился, и незамедлительно начинают соответствующее лечение. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до лечения подвержены риску синдрома лизиса опухоли, их тщательно наблюдают и принимают соответствующие меры предосторожности.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым детородным потенциалом должны применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после него. Мужчины не должны зачинать ребёнка во время лечения и должны применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после него.
• Беременность: адекватных данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Азацитидин не следует применять при беременности, особенно в первом триместре, если это не является явно необходимым, в каждом случае взвешивая пользу и возможный риск для плода; Onureg не рекомендуется при беременности и женщинам с сохранённым детородным потенциалом, не использующим контрацепцию. Если пациентка или партнёрша пациента забеременеет во время приёма Onureg, пациента следует информировать о потенциальном риске для плода.
• Грудное вскармливание: противопоказано, поскольку неизвестно, проникают ли азацитидин или его метаболиты в грудное молоко, и возможны серьёзные реакции у ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.
• Фертильность: данных у человека нет; исследования на животных выявили неблагоприятное влияние на мужскую фертильность. Перед началом Vidaza мужчинам следует обратиться за консультацией по хранению спермы. Перед Onureg пациентам, желающим зачать ребёнка, следует обратиться за консультацией по репродуктивным вопросам и по криоконсервации яйцеклеток или спермы.

Лактоза и натрий (Onureg)

Таблетки содержат лактозу (3,61 мг в таблетке 200 мг, 5,42 мг в таблетке 300 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на вождение

Азацитидин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (SmPC Vidaza). Сообщалось об утомляемости, поэтому при управлении транспортными средствами или работе с механизмами рекомендуется осторожность.

Ни одна из форм не требует особых условий хранения. Vidaza поставляется по одному флакону 100 мг в упаковке (бесцветное стекло типа I с бутилкаучуковой пробкой и алюминиевым колпачком). Восстановленная суспензия Vidaza хранится только в течение коротких периодов, указанных в разделе Срок годности.

• Vidaza, невскрытый флакон: 4 года.
• Vidaza, после восстановления: при восстановлении неохлаждённой водой для инъекций химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 45 минут при 25 °C и в течение 8 часов при 2–8 °C. При восстановлении охлаждённой (2–8 °C) водой для инъекций она подтверждена в течение 22 часов при 2–8 °C. С микробиологической точки зрения восстановленный препарат следует использовать немедленно.
• Таблетки Onureg: 3 года.

Только по рецепту (Rx), лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов. Vidaza — цитотоксическая инъекция, которую готовит и вводит медицинский персонал, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят. Таблетки Onureg принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.