Azacytydyna

Azacytydyna (5-azacytydyna) jest chemicznym analogiem nukleozydu cytydyny. Uważa się, że działa zarówno przez hipometylację DNA, jak i przez bezpośrednią toksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym. Postać do wstrzykiwań (Vidaza) i postać doustna (Onureg) zawierają tę samą substancję czynną, ale ekspozycja po podaniu doustnym jest znacznie mniejsza, więc ich dawki i schematy różnią się.

Mechanizm działania

• Aktywacja komórkowa: wewnątrz komórki azacytydyna jest fosforylowana przez kinazę urydynowo-cytydynową, a następnie przez kinazy pirymidynowe do trifosforanu, który jest włączany do RNA. Zredukowana postać jest przekształcana w trifosforan analogu dezoksy, który jest włączany do DNA. Jako rybonukleozyd jest włączana w większym stopniu do RNA niż do DNA.
• Cytotoksyczność: włączanie do RNA zaburza metabolizm RNA i syntezę białek; włączanie do DNA hamuje syntezę DNA i aktywuje szlaki uszkodzenia DNA. Komórki w fazie S są najbardziej wrażliwe, a komórki niedzielące się są stosunkowo niewrażliwe.
• Hipometylacja DNA: azacytydyna włączona do DNA inaktywuje metylotransferazy DNA, co obniża metylację DNA. Hipometylacja nieprawidłowo wyciszonych genów kontrolujących cykl komórkowy, różnicowanie i śmierć komórek może ponownie włączać te geny i przywracać funkcje hamujące nowotwór. W małych dawkach przeważa działanie na metylotransferazę, w dużych — cytotoksyczność.
• Względne znaczenie: nie ustalono, w jakim stopniu hipometylacja DNA, cytotoksyczność i inne efekty przyczyniają się do wyników klinicznych.
• Postać doustna: po zastosowaniu Onureg w dawce 300 mg na dobę przez 14 lub 21 dni 28-dniowego cyklu spadek globalnej metylacji DNA we krwi był trwały i korelował z ekspozycją w osoczu.

Farmakokinetyka

Wstrzyknięcie (Vidaza)

• Wchłanianie: szybkie po wstrzyknięciu podskórnym; po pojedynczej dawce 75 mg/m² maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 750 ± 403 ng/ml po 0,5 godziny (pierwszy punkt pobierania próbek). Biodostępność w porównaniu z podaniem dożylnym wynosi około 89%, a Cmax i AUC są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 do 100 mg/m².
• Dystrybucja: po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji 76 ± 26 l i klirens ogólnoustrojowy 147 ± 47 l/h.
• Metabolizm: samoistna hydroliza i deaminacja przez deaminazę cytydyny. Metabolizm nie wydaje się zależeć od enzymów CYP, UGT, SULT ani GST, a w klinicznie osiągalnych stężeniach azacytydyna nie indukuje ani nie hamuje badanych enzymów CYP.
• Eliminacja: średni okres półtrwania po podaniu podskórnym 41 ± 8 minut; brak kumulacji po 75 mg/m² na dobę przez 7 dni. Głównym szlakiem jest mocz: 85% radioaktywności po podaniu dożylnym i 50% po podaniu podskórnym oraz mniej niż 1% w kale.
• Szczególne grupy pacjentów: wpływ niewydolności wątroby, płci, wieku i rasy nie był formalnie badany. W badaniu z podaniem podskórnym ciężka niewydolność nerek zwiększała ekspozycję o około 70% po pojedynczej dawce i o 41% po wielokrotnych dawkach, bez wzrostu liczby zdarzeń niepożądanych.

Tabletki doustne (Onureg)

• Wchłanianie: szybkie, z medianą Tmax wynoszącą 1 godzinę. Biodostępność po podaniu doustnym w porównaniu z podaniem podskórnym wynosi około 11%. Ekspozycja rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki, z dużą zmiennością między pacjentami; po pojedynczej dawce 300 mg średnia geometryczna Cmax wynosiła 145,1 ng/ml, a AUC 241,6 ng·h/ml. Przy zalecanym schemacie nie dochodzi do kumulacji, a pokarm ma minimalny wpływ.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji 12,6 l/kg (dla osoby o masie 70 kg); wiązanie z białkami osocza od 6 do 12%.
• Metabolizm i eliminacja: ten sam szlak co przy wstrzyknięciu. Pozorny klirens około 1242 l/h i okres półtrwania około 0,5 godziny; mniej niż 2% dawki pojawia się w moczu w postaci niezmienionej po podaniu doustnym lub podskórnym.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek (od 46 do 93 lat) i łagodna niewydolność wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu; wpływ umiarkowanej do ciężkiej niewydolności wątroby jest nieznany. Łagodna, umiarkowana i ciężka niewydolność nerek zwiększały AUC o 19%, 25% i 38%, co nie wymaga zmiany dawki. Wpływ rasy lub pochodzenia etnicznego jest nieznany.

Vidaza i Onureg mają różne wskazania i nie są wymienne.

Vidaza (wstrzyknięcie podskórne)

Leczenie dorosłych, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), z:

• zespołami mielodysplastycznymi (MDS) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku według Międzynarodowego Systemu Punktowej Oceny Rokowania (IPSS);
• przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML) z 10–29% blastów w szpiku kostnym bez zaburzenia mieloproliferacyjnego;
• ostrą białaczką szpikową (AML) z 20–30% blastów i dysplazją wielolinijną, według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO);
• AML z ponad 30% blastów w szpiku kostnym, według klasyfikacji WHO.

Onureg (tabletki doustne)

• Leczenie podtrzymujące AML: leczenie podtrzymujące u dorosłych z AML, u których uzyskano całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję z niecałkowitym odnowieniem parametrów morfologii krwi (CRi) po leczeniu indukującym, z leczeniem konsolidującym lub bez niego, i którzy nie są kandydatami do HSCT, w tym tych, którzy postanowili z niego zrezygnować.

• Obie postacie: nadwrażliwość na azacytydynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; karmienie piersią.
• Tylko Vidaza: zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby.

Azacytydyna wpływa głównie na morfologię krwi i przewód pokarmowy. Poniższe częstości pochodzą z SmPC Vidaza (badania kliniczne w MDS i AML oraz stosowanie po wprowadzeniu do obrotu) oraz, osobno, z SmPC Onureg (kluczowe badanie w leczeniu podtrzymującym AML).

Vidaza (wstrzyknięcie podskórne)

Reakcje uznane za możliwie lub prawdopodobnie związane z Vidaza wystąpiły u 97% pacjentów. Najczęstsze były reakcje hematologiczne (71,4%; małopłytkowość, neutropenia i leukopenia, zwykle stopnia 3–4), zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6%, w tym nudności i wymioty, zwykle stopnia 1–2) oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia (77,1%, zwykle stopnia 1–2). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami w kluczowym badaniu były gorączka neutropeniczna (8,0%) i niedokrwistość (2,3%). U dorosłych w wieku 65 lat lub starszych z AML i ponad 30% blastów w szpiku kostnym najczęstszymi ciężkimi reakcjami były gorączka neutropeniczna (25,0%), zapalenie płuc (20,3%) i gorączka (10,6%).

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc, zapalenie nosogardła, gorączka neutropeniczna, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, anoreksja, zmniejszony apetyt, hipokaliemia, bezsenność, zawroty głowy, ból głowy, duszność, krwawienie z nosa, biegunka, wymioty, zaparcie, nudności, ból brzucha, wybroczyny, świąd, wysypka, wylewy podskórne, ból stawów, ból mięśniowo-szkieletowy, gorączka, zmęczenie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica (w tym posocznica neutropeniczna), zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie uchyłków, grzybicze zakażenie jamy ustnej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, nieżyt nosa, opryszczka zwykła, zakażenie skóry, pancytopenia, niewydolność szpiku kostnego, odwodnienie, stan splątania, lęk, krwotok śródczaszkowy, omdlenie, senność, letarg, krwawienie do oka i spojówki, wysięk osierdziowy, niedociśnienie, nadciśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, krwiak, wysięk w jamie opłucnej, duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z hemoroidów i dziąseł, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, plamica, łysienie, pokrzywka, rumień, wysypka plamista, skurcze mięśni, ból mięśni, niewydolność nerek, krwiomocz, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, złe samopoczucie, dreszcze, krwawienie w miejscu wprowadzenia cewnika oraz inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (siniak, krwiak, stwardnienie, wysypka, świąd, zapalenie, odbarwienie, guzek, krwotok).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reakcje nadwrażliwości, zapalenie osierdzia, niewydolność wątroby, postępująca śpiączka wątrobowa, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, piodermia zgorzelinowa, kwasica cewkowa nerek.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zespół rozpadu guza, śródmiąższowa choroba płuc, martwica w miejscu wstrzyknięcia.

Częstość nieznana: martwicze zapalenie powięzi, zespół różnicowania, zapalenie naczyń skóry.

Rzadko zgłaszano zgony w związku z niektórymi z tych reakcji, w tym zapaleniem płuc, posocznicą, gorączką neutropeniczną, pancytopenią, krwotokiem śródczaszkowym i z przewodu pokarmowego, niedociśnieniem, niewydolnością wątroby, niewydolnością nerek, gorączką, martwiczym zapaleniem powięzi i zespołem różnicowania.

Onureg (tabletki doustne)

Najczęstszymi reakcjami były nudności (64,8%), wymioty (59,7%), biegunka (50,4%), neutropenia (44,5%), zmęczenie lub osłabienie (44,1%), zaparcie (38,6%), małopłytkowość (33,5%) i ból brzucha (21,6%). Ciężkie reakcje wystąpiły u 16,1% pacjentów, najczęściej gorączka neutropeniczna (6,8%) i zapalenie płuc (5,1%). Działania niepożądane doprowadziły do trwałego przerwania leczenia u 6,8% pacjentów (głównie nudności, biegunka i wymioty), do przerwania podawania dawki u 36,4% i do zmniejszenia dawki u 14%. Nowa lub nasilająca się neutropenia (41,1%), małopłytkowość (22,5%) i gorączka neutropeniczna (11,4%) stopnia 3 lub wyższego były zgłaszane często, a biegunka, wymioty i nudności stopnia 3 lub wyższego wystąpiły u 5,1%, 3,0% i 2,5%. Poniższe listy łączą reakcje obserwowane w badaniach u co najmniej 5% pacjentów przyjmujących Onureg i co najmniej o 2% częściej niż w przypadku placebo ze zgłoszeniami po wprowadzeniu do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc, zakażenie dróg oddechowych, neutropenia, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, leukopenia, zmniejszony apetyt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, ból brzucha, ból stawów, ból pleców, ból w kończynie, zmęczenie lub osłabienie.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, grypa, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, nieżyt nosa, lęk, zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): posocznica neutropeniczna.

Częstość nieznana: zespół różnicowania.

Nie przeprowadzono formalnych klinicznych badań interakcji lekowych z azacytydyną.

• Enzymy metabolizujące: in vitro azacytydyna nie jest metabolizowana przez enzymy CYP (a w przypadku Vidaza także nie przez UGT, SULT ani GST), więc interakcje z induktorami lub inhibitorami enzymów uważa się za mało prawdopodobne. Klinicznie istotne działanie hamujące lub indukujące azacytydyny na enzymy CYP jest również mało prawdopodobne.
• Inne leki przeciwnowotworowe (Onureg): zaleca się ostrożność i monitorowanie, ponieważ nie można wykluczyć działania antagonistycznego, addytywnego lub synergistycznego, które może zależeć od dawki, kolejności i schematu.
• Inhibitory pompy protonowej i inne leki zmieniające pH (Onureg): omeprazol w minimalnym stopniu wpływał na ekspozycję na Onureg, więc zmiana dawki nie jest potrzebna.
• Transportery (Onureg): nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z substratami glikoproteiny P, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT2, a azacytydyna nie jest substratem glikoproteiny P.
• Pokarm (Onureg): można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Leczenie każdą z postaci musi być rozpoczynane i monitorowane pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków chemioterapeutycznych. Obu postaci nie wolno stosować zamiennie, ponieważ ekspozycja, dawka i schemat różnią się; przed użyciem sprawdza się nazwę produktu, dawkę i drogę podania. Z obiema postaciami podaje się leki przeciwwymiotne.

Vidaza: dawka i schemat

• 75 mg/m² powierzchni ciała, wstrzykiwane podskórnie raz na dobę przez 7 dni, a następnie przerwa 21 dni (cykl 28-dniowy). Dawka w pierwszym cyklu jest taka sama dla wszystkich pacjentów, niezależnie od wyjściowej morfologii krwi. Dawka w mg to powierzchnia ciała (m²) × 75 mg/m².
• Zaleca się co najmniej 6 cykli; leczenie kontynuuje się tak długo, jak pacjent odnosi korzyść, lub do progresji choroby.
• Pacjenci otrzymują premedykację lekami przeciwwymiotnymi na nudności i wymioty.
• Testy czynności wątroby, kreatyninę w surowicy i wodorowęglany w surowicy oznacza się przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem; pełną morfologię krwi wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej przed każdym cyklem.

Vidaza: dostosowanie dawki

Toksyczność hematologiczna oznacza nadir (najniższą wartość w cyklu) z liczbą płytek krwi 50,0 × 10⁹/l lub mniejszą i/lub bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) 1,0 × 10⁹/l lub mniejszą. Odnowienie oznacza wzrost powyżej nadiru o co najmniej połowę różnicy między wartością wyjściową a nadirem.

• Prawidłowa wyjściowa morfologia (leukocyty co najmniej 3,0, ANC co najmniej 1,5 i płytki krwi co najmniej 75,0 × 10⁹/l): w razie toksyczności hematologicznej następny cykl opóźnia się do czasu odnowienia płytek krwi i ANC. Odnowienie w ciągu 14 dni nie wymaga zmiany dawki; jeśli odnowienie trwa dłużej, następny cykl podaje się w dawce 50%. Następnie długość cyklu wraca do 28 dni.
• Obniżona wyjściowa morfologia (leukocyty poniżej 3,0, ANC poniżej 1,5 lub płytki krwi poniżej 75,0 × 10⁹/l): jeśli spadek w porównaniu z wartościami sprzed leczenia wynosi 50% lub mniej, lub ponad 50% z poprawą różnicowania linii komórkowej, następnego cyklu nie opóźnia się, a dawka pozostaje bez zmian. Jeśli spadek wynosi ponad 50% bez poprawy, następny cykl opóźnia się do czasu odnowienia; odnowienie w ciągu 14 dni nie wymaga zmiany. Jeśli po 14 dniach nie ma odnowienia, sprawdza się komórkowość szpiku kostnego: powyżej 50% — bez zmian; 50% lub mniej — dawka zależy od komórkowości i czasu odnowienia. Przy komórkowości 15–50% odnowienie w ciągu 21 dni pozwala na 100% dawki, a późniejsze odnowienie na 50%. Poniżej 15% odnowienie w ciągu 21 dni pozwala na 100%, a późniejsze odnowienie na 33%.
• Nerki: w razie niewyjaśnionego stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/l dawkę następnego cyklu zmniejsza się o 50%. W razie niewyjaśnionego stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi co najmniej 2-krotnie wyższego od wartości wyjściowej i powyżej górnej granicy normy następny cykl opóźnia się do czasu powrotu wartości do normy lub do wartości wyjściowej, a dawkę zmniejsza się o 50%.

Vidaza: przygotowanie i wstrzyknięcie

• Rekonstytucja (przez personel medyczny): każdą fiolkę 100 mg rozpuszcza się w 4 ml wody do wstrzykiwań, otrzymując jednorodną mętną zawiesinę 25 mg/ml. Schłodzona woda do wstrzykiwań wydłuża czas, przez jaki zawiesina nadaje się do użycia (patrz Okres ważności). Zawiesiny nie filtruje się, wyrzuca się ją, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty, i nie stosuje się systemów podawania z wbudowanymi filtrami.
• Wstrzyknięcie: podskórnie w ramię, udo lub brzuch, z wkłuciem igły pod kątem 45–90° (zaleca się igłę 25 G). Miejsca wstrzyknięć zmienia się, każde nowe wstrzyknięcie wykonuje się co najmniej 2,5 cm od poprzedniego i nigdy w miejsca bolesne, z siniakami, zaczerwienione lub stwardniałe. Dawki powyżej 4 ml dzieli się na dwa miejsca.
• Czas: napełniona strzykawka może stać do 30 minut, aby osiągnąć około 20–25 °C przed wstrzyknięciem; po dłuższym czasie zawiesinę wyrzuca się i przygotowuje nową dawkę.
• Postępowanie: Vidaza jest cytotoksyczna (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Onureg: dawka i schemat

• 300 mg doustnie raz na dobę przez 14 dni, a następnie 14 dni bez leczenia (cykl 28-dniowy).
• Lek przeciwwymiotny podaje się 30 minut przed każdą dawką w pierwszych 2 cyklach; po 2 cyklach można go pominąć, jeśli nie było nudności ani wymiotów.
• Leczenie przerywa się, jeśli w krwi obwodowej lub szpiku kostnym stwierdza się ponad 15% blastów, według uznania lekarza, lub z powodu niedopuszczalnej toksyczności. Jeśli AML nawraca z 5% do 15% blastów, można rozważyć wydłużenie schematu z 14 do 21 dni 28-dniowego cyklu, a podawanie nie może przekraczać 21 dni w żadnym 28-dniowym okresie.
• Pełną morfologię krwi wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia, co drugi tydzień w pierwszych 2 cyklach (56 dni), co drugi tydzień w kolejnych 2 cyklach po zmianie dawki, a następnie co miesiąc przed każdym cyklem.
• Tabletki połyka się w całości, popijając szklanką wody, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, z jedzeniem lub bez jedzenia. Nie dzieli się ich, nie kruszy, nie rozpuszcza ani nie żuje.

Onureg: dostosowanie dawki

• Neutropenia (stopnia 4 lub stopnia 3 z gorączką): przy pierwszym wystąpieniu przerwać i wznowić cykl w tej samej dawce, gdy neutrofile wrócą do stopnia 2 lub niższego, z leczeniem wspomagającym, takim jak G-CSF, według wskazań klinicznych. Jeśli wystąpi w 2 kolejnych cyklach, wznowić w dawce 200 mg po odnowieniu; jeśli utrzymuje się po zmniejszeniu dawki, skrócić leczenie o 7 dni; jeśli utrzymuje się lub nawraca po zmniejszeniu dawki i schematu, przerwać leczenie.
• Małopłytkowość (stopnia 4 lub stopnia 3 z krwawieniem): te same kroki, w zależności od powrotu płytek krwi do stopnia 2 lub niższego.
• Nudności, wymioty lub biegunka stopnia 3 lub wyższego: przerwać i wznowić w tej samej dawce po osiągnięciu stopnia 1 lub niższego, z leczeniem wspomagającym (leki przeciwwymiotne; biegunkę leczy się od początku). Jeśli nawróci, przerwać do stopnia 1 lub niższego i zmniejszyć dawkę do 200 mg; następnie skrócić o 7 dni, a jeśli utrzymuje się lub nawraca, przerwać leczenie.
• Inne zdarzenia niehematologiczne stopnia 3 lub wyższego: przerwać z pomocą medyczną i wznowić w tej samej dawce po osiągnięciu stopnia 1 lub niższego. Jeśli nawróci, zmniejszyć dawkę do 200 mg, następnie skrócić o 7 dni, a jeśli utrzymuje się lub nawraca, przerwać leczenie.

Onureg: pominięta lub zwymiotowana dawka

Jeśli dawka zostanie pominięta lub nie zostanie przyjęta o zwykłej porze, należy ją przyjąć jak najszybciej tego samego dnia, a następną dawkę o zwykłej porze następnego dnia. Dwóch dawek nigdy nie przyjmuje się tego samego dnia. Jeśli dawka zostanie zwymiotowana, nie przyjmuje się kolejnej tego dnia; następnego dnia wraca się do zwykłej pory.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki dla żadnej z postaci. W przypadku Vidaza może być warto monitorować czynność nerek, ponieważ u starszych pacjentów częściej występuje zmniejszona czynność nerek.
• Niewydolność nerek: Vidaza można podawać bez początkowego dostosowania dawki (patrz Dostosowanie dawki); Onureg można podawać bez początkowego dostosowania w niewydolności łagodnej, umiarkowanej lub ciężkiej.
• Niewydolność wątroby: Vidaza nie była formalnie badana; dawki początkowej nie zmienia się, pacjentów z ciężką niewydolnością dokładnie monitoruje się, a późniejsze zmiany zależą od morfologii krwi. Onureg nie wymaga dostosowania w niewydolności łagodnej; w niewydolności umiarkowanej (bilirubina powyżej 1,5 do 3 razy górnej granicy normy) i ciężkiej (powyżej 3 razy) pacjentów monitoruje się częściej, a dawkę dostosowuje, jak opisano w części Onureg: dostosowanie dawki.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat dla żadnej z postaci.

Dwa leki, niewymienne

Vidaza (wstrzyknięcie podskórne) i Onureg (tabletki doustne) różnią się ekspozycją, dawką i schematem i nie wolno ich stosować zamiennie. Pracownicy opieki zdrowotnej powinni sprawdzać nazwę produktu, dawkę i drogę podania.

Postępowanie z lekami cytotoksycznymi

Oba są cytotoksycznymi produktami leczniczymi.

• Vidaza: podczas postępowania z zawiesiną i jej przygotowywania potrzebna jest ostrożność, obowiązują procedury prawidłowego postępowania z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi i ich utylizacji. Jeśli zrekonstytuowana azacytydyna zetknie się ze skórą, należy natychmiast i dokładnie umyć ją wodą z mydłem; jeśli zetknie się z błonami śluzowymi, dokładnie przepłukać wodą.
• Onureg: jeśli proszek z tabletek powlekanych zetknie się ze skórą, należy natychmiast i dokładnie umyć ją wodą z mydłem; jeśli zetknie się z błonami śluzowymi, dokładnie przepłukać to miejsce wodą.
• Utylizacja: wszelki niewykorzystany produkt leczniczy lub materiały odpadowe utylizuje się zgodnie z lokalnymi wymogami.

Toksyczność hematologiczna

Azacytydyna wiąże się z niedokrwistością, neutropenią i małopłytkowością, w przypadku Vidaza szczególnie w pierwszych 2 cyklach. Morfologię krwi monitoruje się w podanych wyżej odstępach, a dawki opóźnia się, zmniejsza lub przerywa odpowiednio. Pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać gorączkę i obserwować objawy krwawienia. W przypadku Onureg leczenie wspomagające (antybiotyki lub leki przeciwgorączkowe w zakażeniu i gorączce, G-CSF w neutropenii) stosuje się zależnie od pacjenta i aktualnych wytycznych klinicznych.

Toksyczność żołądkowo-jelitowa (Onureg)

Toksyczność żołądkowo-jelitowa była najczęstszym działaniem niepożądanym Onureg. Profilaktycznie podaje się leki przeciwwymiotne w pierwszych 2 cyklach, a biegunkę leczy się niezwłocznie od początku; może być konieczne przerwanie, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia.

Zespół różnicowania

Zespół różnicowania (zwany także zespołem kwasu retinowego) zgłaszano zarówno po azacytydynie we wstrzyknięciu, jak i doustnej i może on być śmiertelny. Objawy i wyniki badań obejmują zaburzenia oddychania, nacieki płucne, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęki obwodowe, szybki przyrost masy ciała, wysięki w jamie opłucnej i worku osierdziowym, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek. Przy pierwszych objawach należy rozważyć duże dawki kortykosteroidów dożylnych i monitorowanie hemodynamiczne oraz czasowe przerwanie leczenia do ustąpienia objawów, z ostrożnością w razie wznowienia leczenia.

Choroby nerek i wątroby (Vidaza)

• Nerki: zgłaszano nieprawidłowości nerek od zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy do niewydolności nerek i zgonu przy podawaniu azacytydyny dożylnie z inną chemioterapią. Kwasica cewkowa nerek (stężenie wodorowęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/l z zasadowym moczem i małym stężeniem potasu) rozwinęła się u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, otrzymujących azacytydynę z etopozydem. Pacjenci powinni natychmiast zgłaszać skąpomocz (małą ilość moczu) lub bezmocz (brak moczu), a pacjentów z niewydolnością nerek dokładnie monitoruje się, ponieważ azacytydyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.
• Wątroba: u pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem przy chorobie z przerzutami podczas leczenia rozwinęła się postępująca śpiączka wątrobowa i doszło do zgonu, zwłaszcza przy wyjściowym stężeniu albumin w surowicy poniżej 30 g/l. Vidaza jest przeciwwskazana w zaawansowanych nowotworach złośliwych wątroby.

Choroby serca i płuc (Vidaza)

Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie zostali wykluczeni z kluczowych badań, więc bezpieczeństwo i skuteczność u nich nie zostały ustalone. W późniejszym badaniu u pacjentów ze znaną chorobą sercowo-naczyniową lub płucną stwierdzono istotnie więcej zdarzeń sercowych, dlatego zaleca się ostrożność i należy rozważyć ocenę sercowo-płucną przed leczeniem i w jego trakcie.

Martwicze zapalenie powięzi i zespół rozpadu guza (Vidaza)

Zgłaszano martwicze zapalenie powięzi, w tym przypadki śmiertelne; Vidaza odstawia się u pacjentów, u których ono wystąpi, i niezwłocznie wdraża odpowiednie leczenie. Pacjenci z dużym obciążeniem nowotworem przed leczeniem są narażeni na zespół rozpadu guza i są dokładnie monitorowani, z zastosowaniem odpowiednich środków ostrożności.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni nie mogą zostać ojcami w trakcie leczenia i muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak odpowiednich danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Azacytydyny nie należy stosować w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne, rozważając w każdym przypadku korzyść wobec możliwego ryzyka dla płodu; Onureg nie jest zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Jeśli pacjentka lub partnerka pacjenta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania Onureg, pacjenta lub pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane, ponieważ nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego, a możliwe są ciężkie reakcje u karmionego dziecka.
• Płodność: brak danych u ludzi; badania na zwierzętach udokumentowały niekorzystne działanie na płodność u samców. Przed rozpoczęciem Vidaza mężczyźni powinni zasięgnąć porady w sprawie przechowywania nasienia. Przed Onureg pacjenci, którzy chcą począć dziecko, powinni zasięgnąć porady w zakresie rozrodczości i kriokonserwacji komórek jajowych lub nasienia.

Laktoza i sód (Onureg)

Tabletki zawierają laktozę (3,61 mg w tabletce 200 mg, 5,42 mg w tabletce 300 mg). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, więc jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Azacytydyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (SmPC Vidaza). Zgłaszano zmęczenie, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Żadna z postaci nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Vidaza jest dostarczana w pojedynczej fiolce 100 mg w opakowaniu (bezbarwne szkło typu I z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem). Zrekonstytuowana zawiesina Vidaza jest przechowywana tylko przez krótkie okresy podane w części Okres ważności.

• Vidaza, nieotwarta fiolka: 4 lata.
• Vidaza, po rekonstytucji: po rekonstytucji niechłodzoną wodą do wstrzykiwań stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania wykazano przez 45 minut w temperaturze 25 °C i przez 8 godzin w temperaturze 2–8 °C. Po rekonstytucji schłodzoną (2–8 °C) wodą do wstrzykiwań wykazano ją przez 22 godziny w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia zrekonstytuowany produkt należy zużyć natychmiast.
• Tabletki Onureg: 3 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx), leczenie rozpoczyna i monitoruje lekarz doświadczony w stosowaniu leków chemioterapeutycznych. Vidaza jest cytotoksycznym wstrzyknięciem przygotowywanym i podawanym przez personel medyczny, więc jest dostarczana do szpitala lub kliniki, które ją podają. Tabletki Onureg przyjmuje się w domu, więc są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.