Axitinib

O axitinib é um inibidor potente e seletivo da tirosina cinase dos recetores do fator de crescimento do endotélio vascular VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. Estes recetores participam na angiogénese patológica (o crescimento de novos vasos sanguíneos que alimentam os tumores), no crescimento tumoral e na disseminação do cancro.

Mecanismo de ação

• Bloqueio dos recetores: ao bloquear o VEGFR-1, -2 e -3, o axitinib inibe de forma potente a proliferação e a sobrevivência das células endoteliais mediadas pelo VEGF.
• Efeito pré-clínico: em modelos experimentais, inibiu a fosforilação do VEGFR-2 nos vasos sanguíneos tumorais e produziu atraso do crescimento tumoral, regressão e inibição de metástases.
• Metabolitos: os metabolitos sulfóxido e N-glucuronido são cerca de 400 vezes e 8000 vezes menos potentes contra o VEGFR-2 do que o próprio axitinib, pelo que é o fármaco original que possui a atividade.
• Eletrofisiologia cardíaca: uma exposição até ao dobro da esperada após uma dose de 5 mg não causou um prolongamento clinicamente significativo do intervalo QT.

Farmacocinética

• Absorção: biodisponibilidade absoluta de cerca de 58 %. As concentrações máximas são atingidas em cerca de 4 horas (mediana de 2,5 a 4,1 horas). A Cmax e a AUC aumentam proporcionalmente à dose entre 5 e 10 mg. Uma refeição com teor moderado de gordura reduziu a exposição em 10 % e uma refeição rica em gordura e calorias aumentou-a em 19 %, em comparação com o jejum, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Estado estacionário: a acumulação com 5 mg duas vezes por dia é inferior ao dobro em comparação com uma dose única, e o estado estacionário é esperado em 2 a 3 dias. No estado pós-prandial, a concentração máxima média geométrica foi de 27,8 ng/ml e a AUC de 24 horas foi de 265 ng·h/ml.
• Distribuição: ligação às proteínas plasmáticas superior a 99 %, principalmente à albumina e, em grau moderado, à glicoproteína ácida α1; volume de distribuição aparente de cerca de 160 l.
• Metabolismo: principalmente no fígado pelo CYP3A4/5 e, em menor grau, pelo CYP1A2, CYP2C19 e UGT1A1. No plasma, o metabolito N-glucuronido representa cerca de 50 % da radioatividade circulante, e o axitinib inalterado e o metabolito sulfóxido cerca de 20 % cada.
• Eliminação: semivida de 2,5 a 6,1 horas; depuração oral aparente de cerca de 38 l/h. Após uma dose de 5 mg marcada radioativamente, 30–60 % da radioatividade foi recuperada nas fezes (axitinib inalterado 12 % da dose) e 23 % na urina, sobretudo sob a forma de metabolitos de ácido carboxílico e sulfóxido; não foi encontrado axitinib inalterado na urina.
• Populações especiais: o compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh) duplica aproximadamente a exposição. A idade, a raça, o sexo e o peso corporal não exigem alterações da dose.

• Carcinoma de células renais (CCR) avançado: tratamento de adultos após falência de tratamento prévio com sunitinib ou uma citocina. Esta é a indicação do próprio Inlyta.
• Associações de primeira linha: o axitinib é também utilizado com avelumab (Bavencio) e com pembrolizumab no tratamento de primeira linha de adultos com CCR avançado. Estas associações estão autorizadas na informação do produto dos medicamentos parceiros, e não na indicação própria do Inlyta; com avelumab, a dose de axitinib é de 5 mg duas vezes por dia.

• Hipersensibilidade ao axitinib ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados de segurança provêm de um conjunto de dados agrupados de 672 doentes com carcinoma de células renais que receberam axitinib, além de notificações pós-comercialização. As reações mais frequentes (20 % ou mais) foram diarreia, hipertensão, fadiga, diminuição do apetite, náuseas, diminuição de peso, disfonia, eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mão-pé), hemorragia, hipotiroidismo, vómitos, proteinúria, tosse e obstipação. A base de dados de segurança é demasiado pequena para detetar reações raras e muito raras.

Muito frequentes (≥1/10): hipotiroidismo, diminuição do apetite, cefaleia, disgeusia, hipertensão, hemorragia, dispneia, tosse, disfonia, diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal, obstipação, estomatite, dispepsia, eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mão-pé), erupção cutânea, pele seca, artralgia, dor nas extremidades, proteinúria, fadiga, astenia, inflamação das mucosas, diminuição de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): anemia, trombocitopenia, policitemia, hipertiroidismo, desidratação, hipercaliemia, hipercalcemia, tonturas, acufenos, acontecimentos de insuficiência cardíaca, acontecimentos embólicos e trombóticos venosos, acontecimentos embólicos e trombóticos arteriais, dor orofaríngea, dor abdominal superior, flatulência, hemorroidas, glossodinia, perfuração e fístula gastrointestinais, hiperbilirrubinemia, colecistite, prurido, eritema, alopecia, mialgia, insuficiência renal, e aumento da lipase, da alanina aminotransferase, da amilase, da aspartato aminotransferase, da fosfatase alcalina, da creatinina e da hormona estimulante da tiroide.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neutropenia, leucopenia, síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES).

Desconhecido: aneurismas e dissecções arteriais.

Entre as reações de grau elevado, a hipertensão de grau 3 ocorreu em 22,0 % dos doentes, a diarreia de grau 3 em 10,1 %, a fadiga de grau 3 em 10,6 % e a síndrome mão-pé de grau 3 em 7,6 %. A insuficiência cardíaca, o tromboembolismo arterial e venoso, a hemorragia, a perfuração gastrointestinal, a PRES, a proteinúria e o aumento das enzimas hepáticas são descritos em Advertências e precauções especiais.

O axitinib é metabolizado principalmente pelo CYP3A4/5, pelo que os inibidores ou indutores fortes destas enzimas alteram os seus níveis. Existem mais dados sobre interações in vitro no RCM.

• Inibidores fortes do CYP3A4/5 (cetoconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina): o cetoconazol 400 mg uma vez por dia durante 7 dias duplicou a AUC e aumentou a Cmax 1,5 vezes após uma dose única de 5 mg de axitinib. É preferível uma medicação concomitante sem inibição, ou com inibição mínima, do CYP3A4/5; se um inibidor forte for inevitável, a dose de axitinib é reduzida (ver Administração e posologia).
• Toranja: pode também aumentar os níveis de axitinib e deve ser evitada.
• Inibidores do CYP1A2 e do CYP2C19: são vias secundárias (menos de 10 % cada) e o efeito dos inibidores fortes não foi estudado; recomenda-se precaução porque os níveis de axitinib podem aumentar.
• Indutores fortes do CYP3A4/5 (rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erva-de-são-joão): a rifampicina 600 mg uma vez por dia durante 9 dias reduziu a AUC em 79 % e a Cmax em 71 %. É preferível uma medicação concomitante sem indução, ou com indução mínima; se for inevitável, recomenda-se um aumento gradual da dose de axitinib. A erva-de-são-joão deve ser evitada.
• Avelumab: quando o axitinib 5 mg foi administrado com avelumab, a exposição a cada medicamento manteve-se inalterada em comparação com a administração de cada um isoladamente.
• Alimentos: os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos e são engolidos inteiros com um copo de água.

O tratamento deve ser conduzido por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. Os comprimidos são tomados por via oral duas vezes por dia, com cerca de 12 horas de intervalo, com ou sem alimentos, e engolidos inteiros com um copo de água.

Dose recomendada

• 5 mg duas vezes por dia é a dose inicial. O tratamento continua enquanto se observar benefício clínico, ou até que a toxicidade que não pode ser controlada com medicamentos concomitantes ou com ajuste da dose se torne inaceitável.
• Com avelumab (CCR de primeira linha): 5 mg duas vezes por dia juntamente com avelumab 800 mg a cada 2 semanas, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Para a associação com pembrolizumab, seguir a informação do produto do pembrolizumab.

Ajustes da dose

• Aumento: um doente que tolere 5 mg duas vezes por dia durante duas semanas consecutivas, sem qualquer reação adversa acima do grau 2 (CTCAE versão 3.0), pode aumentar para 7 mg duas vezes por dia, a menos que a pressão arterial seja superior a 150/90 mmHg ou esteja a ser tomado um anti-hipertensor. Pelos mesmos critérios, 7 mg duas vezes por dia podem ser aumentados até um máximo de 10 mg duas vezes por dia.
• Redução: quando uma reação o exigir, a dose pode ser reduzida para 3 mg duas vezes por dia e depois para 2 mg duas vezes por dia. Algumas reações exigem uma interrupção temporária ou definitiva.
• Idade, raça, sexo e peso corporal: não é necessário ajuste.

Com inibidores ou indutores fortes do CYP3A4/5

• Inibidores: evitar sempre que possível. Se for necessário administrar um, reduzir a dose de axitinib para cerca de metade (por exemplo, de 5 mg para 2 mg duas vezes por dia). Depois de o inibidor ser suspenso, deve considerar-se o regresso à dose anterior de axitinib.
• Indutores: evitar sempre que possível. Se for necessário administrar um, aumentar a dose de axitinib gradualmente (a indução máxima ocorre numa semana após o início de um indutor em dose elevada) e vigiar cuidadosamente a toxicidade. Depois de o indutor ser suspenso, regressar de imediato à dose anterior.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose. No estudo controlado, 34 % dos doentes tinham 65 anos ou mais; não se observaram diferenças importantes na segurança ou na eficácia, embora não se possa excluir uma maior sensibilidade em alguns doentes mais velhos.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose; praticamente não existem dados em doentes com depuração da creatinina inferior a 15 ml/min.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (classe A de Child-Pugh); recomenda-se uma dose mais baixa no compromisso moderado (classe B de Child-Pugh), por exemplo de 5 mg para 2 mg duas vezes por dia; não estudado no compromisso grave (classe C de Child-Pugh) e não deve ser utilizado.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

Não tome uma dose adicional. Tome a dose seguinte prescrita à hora habitual.

Os acontecimentos de segurança específicos são vigiados antes do início do tratamento e periodicamente durante todo o tratamento.

Hipertensão

A hipertensão foi notificada muito frequentemente, com uma mediana de início no primeiro mês e aumentos observados logo 4 dias após o início. A pressão arterial deve estar bem controlada antes do início e ser vigiada durante todo o tratamento, com tratamento anti-hipertensor padrão, conforme necessário. Se a hipertensão persistir apesar do tratamento, a dose de axitinib é reduzida; na hipertensão grave, o axitinib é interrompido e reiniciado com uma dose mais baixa quando a pressão arterial estiver normal, com vigilância da pressão arterial baixa nos doentes que tomam anti-hipertensores. Deve considerar-se uma RM cerebral na hipertensão grave ou persistente com sintomas sugestivos de PRES.

Insuficiência cardíaca

Foram notificados acontecimentos de insuficiência cardíaca (incluindo fração de ejeção reduzida e insuficiência ventricular esquerda ou direita). Os sinais e sintomas são vigiados periodicamente; a abordagem pode exigir interrupção temporária, descontinuação definitiva ou uma dose mais baixa.

Disfunção da tiroide

Ocorreram hipotiroidismo e, menos frequentemente, hipertiroidismo. A função da tiroide é verificada antes do início e periodicamente, e tratada de acordo com a prática padrão para manter o doente eutiroideu.

Acontecimentos tromboembólicos

Foram notificados acontecimentos arteriais (acidente isquémico transitório, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, oclusão da artéria retiniana) e venosos (embolia pulmonar, trombose venosa profunda, oclusão ou trombose da veia retiniana). O axitinib é utilizado com precaução em doentes em risco de ter, ou com antecedentes de, estes acontecimentos, e não foi estudado em doentes que tiveram um acontecimento arterial nos 12 meses anteriores ou um acontecimento venoso nos 6 meses anteriores.

Hemoglobina e hematócrito

A hemoglobina e o hematócrito podem aumentar (policitemia), o que pode aumentar o risco de acontecimentos embólicos e trombóticos. São verificados antes do início e periodicamente, e os valores elevados são tratados de acordo com a prática padrão.

Hemorragia

Foram notificados acontecimentos hemorrágicos. O axitinib não foi estudado em doentes com metástases cerebrais não tratadas ou hemorragia gastrointestinal ativa recente e não deve ser utilizado nestes doentes. Uma hemorragia que necessite de intervenção médica implica uma interrupção temporária.

Aneurismas e dissecções arteriais

Os inibidores da via do VEGF, em doentes com ou sem hipertensão, podem favorecer a formação de aneurismas e dissecções arteriais. Este risco é cuidadosamente considerado antes do início em doentes com fatores de risco, como hipertensão ou antecedentes de aneurisma.

Perfuração gastrointestinal, fístula e cicatrização de feridas

Foram notificadas perfurações gastrointestinais e fístulas, e os doentes são vigiados periodicamente quanto a sintomas. O efeito do axitinib na cicatrização de feridas não foi estudado formalmente: o tratamento deve ser suspenso pelo menos 24 horas antes de uma cirurgia programada e reiniciado com base no juízo clínico de que a ferida cicatrizou adequadamente.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)

A PRES é uma perturbação neurológica que pode apresentar-se com cefaleia, convulsões, letargia, confusão, cegueira e outras perturbações visuais ou neurológicas, por vezes com hipertensão. É necessária uma RM para a confirmar. O axitinib é interrompido temporariamente ou suspenso definitivamente nos doentes com sinais ou sintomas; a segurança do reinício após PRES não é conhecida.

Proteinúria

Foi notificada proteinúria, incluindo de grau 3 e 4. A proteína na urina é vigiada antes do início e periodicamente; na proteinúria moderada a grave, a dose é reduzida ou o tratamento interrompido, e o axitinib é suspenso se se desenvolver síndrome nefrótico.

Função hepática e compromisso hepático

Os aumentos de ALT, AST e bilirrubina foram as reações relacionadas com o fígado notificadas com mais frequência. Um doente a quem foram administrados 20 mg duas vezes por dia (quatro vezes a dose inicial recomendada) desenvolveu aumentos concomitantes de ALT e bilirrubina considerados hepatotoxicidade relacionada com o fármaco. Os testes da função hepática são efetuados antes do início e periodicamente. No compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh), a exposição é cerca do dobro e recomenda-se uma dose mais baixa; o axitinib não foi estudado no compromisso grave (classe C de Child-Pugh) e não deve ser utilizado.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até 1 semana depois.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Dada a sua farmacologia, pode causar danos fetais, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações. Não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que a condição da mulher o exija.
• Amamentação: desconhece-se se o axitinib passa para o leite humano e não pode ser excluído um risco para o lactente, pelo que não deve ser utilizado durante a amamentação.
• Fertilidade: com base em achados não clínicos, o axitinib pode afetar a função reprodutiva e a fertilidade no ser humano.

Lactose e sódio

Os comprimidos contêm lactose (33,6 a 82,3 mg por comprimido, consoante a dosagem). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é essencialmente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O axitinib tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer tonturas e fadiga durante o tratamento.

Os comprimidos de Inlyta não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de alumínio e em frascos de HDPE com um exsicante de gel de sílica. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade.

Apenas mediante receita médica (Rx), por prescrição de um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. Os comprimidos de axitinib são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita.