Axitinib

Axitinib è un inibitore della tirosin-chinasi potente e selettivo dei recettori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. Questi recettori sono coinvolti nell’angiogenesi patologica (la crescita di nuovi vasi sanguigni che nutrono i tumori), nella crescita tumorale e nella diffusione del cancro.

Meccanismo d’azione

• Blocco recettoriale: bloccando VEGFR-1, -2 e -3, axitinib inibisce in modo potente la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule endoteliali mediate dal VEGF.
• Effetto preclinico: in modelli sperimentali ha inibito la fosforilazione di VEGFR-2 nei vasi sanguigni tumorali e ha determinato un rallentamento della crescita tumorale, regressione e inibizione delle metastasi.
• Metaboliti: i metaboliti sulfossido e N-glucuronide sono circa 400 volte e 8.000 volte meno potenti nei confronti di VEGFR-2 rispetto ad axitinib stesso, per cui è il farmaco immodificato a svolgere l’attività.
• Elettrofisiologia cardiaca: un’esposizione fino a due volte superiore a quella attesa dopo una dose di 5 mg non ha causato un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QT.

Farmacocinetica

• Assorbimento: biodisponibilità assoluta di circa il 58%. Le concentrazioni massime sono raggiunte entro circa 4 ore (mediana da 2,5 a 4,1 ore). La Cmax e l’AUC aumentano in proporzione alla dose tra 5 e 10 mg. Un pasto a moderato contenuto di grassi ha ridotto l’esposizione del 10% e un pasto ricco di grassi e di calorie l’ha aumentata del 19% rispetto al digiuno, per cui le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
• Stato stazionario: l’accumulo con 5 mg due volte al giorno è inferiore a due volte rispetto a una dose singola e lo stato stazionario è atteso entro 2–3 giorni. Nello stato postprandiale la concentrazione massima media geometrica è stata di 27,8 ng/ml e l’AUC nelle 24 ore di 265 ng·h/ml.
• Distribuzione: legame alle proteine plasmatiche superiore al 99%, principalmente all’albumina e, in misura moderata, alla glicoproteina acida α1; volume di distribuzione apparente di circa 160 l.
• Metabolismo: principalmente nel fegato da parte del CYP3A4/5 e, in misura minore, del CYP1A2, del CYP2C19 e dell’UGT1A1. Nel plasma il metabolita N-glucuronide rappresenta circa il 50% della radioattività circolante, mentre axitinib immodificato e il metabolita sulfossido rappresentano circa il 20% ciascuno.
• Eliminazione: emivita da 2,5 a 6,1 ore; clearance orale apparente di circa 38 l/h. Dopo una dose di 5 mg radiomarcata, il 30–60% della radioattività è stato recuperato nelle feci (axitinib immodificato il 12% della dose) e il 23% nelle urine, soprattutto sotto forma di metaboliti acido carbossilico e sulfossido; nelle urine non è stato rilevato axitinib immodificato.
• Popolazioni particolari: la compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) raddoppia circa l’esposizione. Età, razza, sesso e peso corporeo non richiedono modifiche della dose.

• Carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato: trattamento di pazienti adulti dopo il fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o una citochina. Questa è l’indicazione di Inlyta stesso.
• Associazioni di prima linea: axitinib è utilizzato anche con avelumab (Bavencio) e con pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con RCC avanzato. Queste associazioni sono autorizzate nelle informazioni sul prodotto dei medicinali partner, non nell’indicazione propria di Inlyta; con avelumab la dose di axitinib è di 5 mg due volte al giorno.

• Ipersensibilità ad axitinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati di sicurezza provengono da un insieme di dati aggregati su 672 pazienti con carcinoma a cellule renali che hanno ricevuto axitinib, oltre che da segnalazioni successive alla commercializzazione. Le reazioni più comuni (20% o più) sono state diarrea, ipertensione, affaticamento, appetito ridotto, nausea, peso diminuito, disfonia, eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede), emorragia, ipotiroidismo, vomito, proteinuria, tosse e stipsi. Il database di sicurezza è troppo limitato per rilevare reazioni rare e molto rare.

Molto comuni (≥1/10): ipotiroidismo, appetito ridotto, cefalea, disgeusia, ipertensione, emorragia, dispnea, tosse, disfonia, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi, stomatite, dispepsia, eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede), eruzione cutanea, cute secca, artralgia, dolore a un arto, proteinuria, affaticamento, astenia, infiammazione delle mucose, peso diminuito.

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia, trombocitopenia, policitemia, ipertiroidismo, disidratazione, iperkaliemia, ipercalcemia, capogiro, tinnito, eventi di insufficienza cardiaca, eventi embolici e trombotici venosi, eventi embolici e trombotici arteriosi, dolore orofaringeo, dolore addominale superiore, flatulenza, emorroidi, glossodinia, perforazione gastrointestinale e fistola, iperbilirubinemia, colecistite, prurito, eritema, alopecia, mialgia, insufficienza renale, e aumento di lipasi, alanina aminotransferasi, amilasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, creatinina e ormone tireostimolante.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neutropenia, leucopenia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Non nota: aneurismi e dissezioni arteriose.

Tra le reazioni di grado elevato, l’ipertensione di grado 3 si è verificata nel 22,0% dei pazienti, la diarrea di grado 3 nel 10,1%, l’affaticamento di grado 3 nel 10,6% e la sindrome mano-piede di grado 3 nel 7,6%. Insufficienza cardiaca, tromboembolia arteriosa e venosa, emorragia, perforazione gastrointestinale, PRES, proteinuria e aumento degli enzimi epatici sono descritti in Avvertenze speciali.

Axitinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4/5, per cui gli inibitori o gli induttori forti di questi enzimi ne modificano i livelli. Ulteriori dati sulle interazioni in vitro sono riportati nell’RCP.

• Inibitori forti del CYP3A4/5 (ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, eritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina): ketoconazolo 400 mg una volta al giorno per 7 giorni ha raddoppiato l’AUC e aumentato di 1,5 volte la Cmax dopo una dose singola di 5 mg di axitinib. È preferibile un medicinale concomitante senza inibizione del CYP3A4/5 o con inibizione minima; se un inibitore forte è inevitabile, la dose di axitinib viene ridotta (vedere Somministrazione e posologia).
• Pompelmo: può anch’esso aumentare i livelli di axitinib e deve essere evitato.
• Inibitori del CYP1A2 e del CYP2C19: sono vie minori (meno del 10% ciascuna) e l’effetto degli inibitori forti non è stato studiato; si raccomanda cautela perché i livelli di axitinib potrebbero aumentare.
• Induttori forti del CYP3A4/5 (rifampicina, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erba di San Giovanni): rifampicina 600 mg una volta al giorno per 9 giorni ha ridotto l’AUC del 79% e la Cmax del 71%. È preferibile un medicinale concomitante senza induzione o con induzione minima; se è inevitabile, si raccomanda un aumento graduale della dose di axitinib. L’erba di San Giovanni deve essere evitata.
• Avelumab: quando axitinib 5 mg è stato somministrato con avelumab, l’esposizione a ciascun medicinale è rimasta invariata rispetto alla somministrazione di uno solo dei due.
• Cibo: le compresse possono essere assunte con o senza cibo e vengono deglutite intere con un bicchiere d’acqua.

Il trattamento deve essere condotto da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Le compresse vengono assunte per bocca due volte al giorno, a distanza di circa 12 ore, con o senza cibo, e deglutite intere con un bicchiere d’acqua.

Dose raccomandata

• 5 mg due volte al giorno è la dose iniziale. Il trattamento prosegue finché si osserva un beneficio clinico, oppure finché una tossicità che non può essere gestita con medicinali concomitanti o con una modifica della dose diventa inaccettabile.
• Con avelumab (RCC di prima linea): 5 mg due volte al giorno insieme ad avelumab 800 mg ogni 2 settimane, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Per l’associazione con pembrolizumab, seguire le informazioni sul prodotto di pembrolizumab.

Aggiustamenti della dose

• Aumento: un paziente che tollera 5 mg due volte al giorno per due settimane consecutive senza alcuna reazione avversa superiore al grado 2 (CTCAE versione 3.0) può passare a 7 mg due volte al giorno, a meno che la pressione arteriosa sia superiore a 150/90 mmHg o sia in corso un trattamento antipertensivo. Con gli stessi criteri, 7 mg due volte al giorno possono essere aumentati fino a un massimo di 10 mg due volte al giorno.
• Riduzione: quando una reazione lo richiede, la dose può essere ridotta a 3 mg due volte al giorno e poi a 2 mg due volte al giorno. Alcune reazioni richiedono una sospensione temporanea o definitiva.
• Età, razza, sesso e peso corporeo: non è richiesto alcun aggiustamento.

Con inibitori o induttori forti del CYP3A4/5

• Inibitori: evitare ove possibile. Se è necessario somministrarne uno, ridurre la dose di axitinib a circa la metà (ad esempio da 5 mg a 2 mg due volte al giorno). Dopo la sospensione dell’inibitore, deve essere considerato il ritorno alla dose precedente di axitinib.
• Induttori: evitare ove possibile. Se è necessario somministrarne uno, aumentare gradualmente la dose di axitinib (l’induzione massima si verifica entro una settimana dall’inizio di un induttore ad alte dosi) e monitorare attentamente la tossicità. Dopo la sospensione dell’induttore, tornare immediatamente alla dose precedente.

Popolazioni particolari

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose. Nello studio controllato il 34% dei pazienti aveva 65 anni o più; non sono state osservate differenze importanti in termini di sicurezza o efficacia, anche se non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti più anziani.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose; praticamente nessun dato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve (classe A di Child-Pugh); in caso di compromissione moderata (classe B di Child-Pugh) è raccomandata una dose inferiore, ad esempio da 5 mg a 2 mg due volte al giorno; non studiato in caso di compromissione grave (classe C di Child-Pugh) e non deve essere usato.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

Non assumere una dose aggiuntiva. Assumere la dose prescritta successiva all’orario consueto.

Specifici eventi di sicurezza vengono monitorati prima dell’inizio del trattamento e periodicamente durante tutto il trattamento.

Ipertensione

L’ipertensione è stata segnalata molto comunemente, con un esordio mediano entro il primo mese e aumenti osservati già 4 giorni dopo l’inizio. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima dell’inizio e monitorata durante tutto il trattamento, con terapia antipertensiva standard secondo necessità. Se l’ipertensione persiste nonostante il trattamento, la dose di axitinib viene ridotta; in caso di ipertensione grave, axitinib viene interrotto e riavviato a una dose inferiore una volta normalizzata la pressione arteriosa, con monitoraggio dell’ipotensione nei pazienti che assumono antipertensivi. In caso di ipertensione grave o persistente con sintomi indicativi di PRES, deve essere presa in considerazione una RM cerebrale.

Insufficienza cardiaca

Sono stati segnalati eventi di insufficienza cardiaca (inclusi frazione di eiezione ridotta e insufficienza ventricolare sinistra o destra). Segni e sintomi vengono monitorati periodicamente; la gestione può richiedere un’interruzione temporanea, una sospensione definitiva o una dose inferiore.

Disfunzione tiroidea

Si sono verificati ipotiroidismo e, meno spesso, ipertiroidismo. La funzionalità tiroidea viene controllata prima dell’inizio e periodicamente, e trattata secondo la pratica standard per mantenere il paziente eutiroideo.

Eventi tromboembolici

Sono stati segnalati eventi arteriosi (attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, ictus, occlusione dell’arteria retinica) e venosi (embolia polmonare, trombosi venosa profonda, occlusione o trombosi della vena retinica). Axitinib viene usato con cautela nei pazienti a rischio di tali eventi o con anamnesi di tali eventi e non è stato studiato nei pazienti che hanno avuto un evento arterioso nei 12 mesi precedenti o un evento venoso nei 6 mesi precedenti.

Emoglobina ed ematocrito

Emoglobina ed ematocrito possono aumentare (policitemia), con possibile aumento del rischio di eventi embolici e trombotici. Vengono controllati prima dell’inizio e periodicamente, e i valori elevati vengono trattati secondo la pratica standard.

Emorragia

Sono stati segnalati eventi emorragici. Axitinib non è stato studiato nei pazienti con metastasi cerebrali non trattate o con recente sanguinamento gastrointestinale attivo e non deve essere usato in tali pazienti. Un sanguinamento che richiede un intervento medico comporta un’interruzione temporanea.

Aneurismi e dissezioni arteriose

Gli inibitori della via del VEGF, in pazienti con o senza ipertensione, possono favorire la formazione di aneurismi e dissezioni arteriose. Questo rischio viene considerato attentamente prima dell’inizio nei pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o anamnesi di aneurisma.

Perforazione gastrointestinale, fistola e guarigione delle ferite

Sono state segnalate perforazioni gastrointestinali e fistole e i pazienti vengono monitorati periodicamente per la comparsa di sintomi. L’effetto di axitinib sulla guarigione delle ferite non è stato studiato formalmente: il trattamento deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico programmato e ripreso in base al giudizio clinico che la ferita sia guarita adeguatamente.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

La PRES è un disturbo neurologico che può manifestarsi con cefalea, convulsioni, letargia, confusione, cecità e altri disturbi visivi o neurologici, talvolta con ipertensione. Per confermarla è necessaria una RM. Axitinib viene interrotto temporaneamente o sospeso definitivamente nei pazienti con segni o sintomi; la sicurezza della ripresa dopo una PRES non è nota.

Proteinuria

È stata segnalata proteinuria, compresa quella di grado 3 e 4. Le proteine urinarie vengono monitorate prima dell’inizio e periodicamente; in caso di proteinuria da moderata a grave la dose viene ridotta o il trattamento interrotto e axitinib viene sospeso se si sviluppa sindrome nefrosica.

Funzionalità epatica e compromissione epatica

Gli aumenti di ALT, AST e bilirubina sono state le reazioni correlate al fegato segnalate più comunemente. Un paziente a cui sono stati somministrati 20 mg due volte al giorno (quattro volte la dose iniziale raccomandata) ha sviluppato aumenti concomitanti di ALT e bilirubina considerati epatotossicità correlata al farmaco. I test di funzionalità epatica vengono eseguiti prima dell’inizio e periodicamente. In caso di compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) l’esposizione è circa il doppio e viene raccomandata una dose inferiore; axitinib non è stato studiato in caso di compromissione grave (classe C di Child-Pugh) e non deve essere usato.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 1 settimana dopo.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza. Data la sua farmacologia, può causare danni al feto e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, comprese malformazioni. Non deve essere usato in gravidanza a meno che la condizione della donna non lo richieda.
• Allattamento: non è noto se axitinib passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante, per cui non deve essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: sulla base dei dati non clinici, axitinib può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nell’uomo.

Lattosio e sodio

Le compresse contengono lattosio (da 33,6 a 82,3 mg per compressa, a seconda del dosaggio). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla guida

Axitinib ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento possono comparire capogiro e affaticamento.

Le compresse di Inlyta non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister di alluminio e in flaconi di HDPE con un essiccante di gel di silice. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Le compresse di axitinib vengono assunte a casa, per cui sono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.