Акситиніб

Акситиніб — потужний і селективний інгібітор тирозинкіназ рецепторів фактора росту ендотелію судин VEGFR-1, VEGFR-2 і VEGFR-3. Ці рецептори беруть участь у патологічному ангіогенезі (рості нових кровоносних судин, що живлять пухлини), у рості пухлини та в поширенні раку.

Механізм дії

• Блокада рецепторів: блокуючи VEGFR-1, -2 і -3, акситиніб потужно пригнічує опосередковані VEGF проліферацію та виживання ендотеліальних клітин.
• Доклінічний ефект: в експериментальних моделях він пригнічував фосфорилювання VEGFR-2 у кровоносних судинах пухлини та спричиняв уповільнення росту пухлини, її регресію та пригнічення метастазів.
• Метаболіти: сульфоксидний і N-глюкуронідний метаболіти приблизно в 400 і 8 000 разів менш активні щодо VEGFR-2, ніж сам акситиніб, тому активність забезпечує вихідна речовина.
• Електрофізіологія серця: експозиція, що до двох разів перевищувала очікувану після дози 5 мг, не спричиняла клінічно значущого подовження інтервалу QT.

Фармакокінетика

• Всмоктування: абсолютна біодоступність близько 58 %. Максимальні концентрації досягаються приблизно через 4 години (медіана — від 2,5 до 4,1 години). Cmax та AUC зростають пропорційно дозі в діапазоні від 5 до 10 мг. Прийом їжі з помірним вмістом жиру знижував експозицію на 10 %, а висококалорійний жирний прийом їжі підвищував її на 19 % порівняно з прийомом натще, тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Рівноважний стан: накопичення при прийомі 5 мг двічі на добу становить менше двох разів порівняно з одноразовою дозою, а рівноважний стан очікується протягом 2–3 днів. Після прийому їжі середня геометрична пікова концентрація становила 27,8 нг/мл, а AUC за 24 години — 265 нг·год/мл.
• Розподіл: понад 99 % зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном і, в помірній мірі, з α1-кислим глікопротеїном; уявний об’єм розподілу близько 160 л.
• Метаболізм: переважно в печінці за участю CYP3A4/5 і меншою мірою CYP1A2, CYP2C19 та UGT1A1. У плазмі N-глюкуронідний метаболіт становить близько 50 % циркулюючої радіоактивності, а незмінений акситиніб і сульфоксидний метаболіт — приблизно по 20 % кожен.
• Виведення: період напіввиведення від 2,5 до 6,1 години; уявний пероральний кліренс близько 38 л/год. Після прийому дози 5 мг, міченої радіоактивним ізотопом, 30–60 % радіоактивності виявлено в калі (незмінений акситиніб — 12 % дози) і 23 % — у сечі, переважно у вигляді метаболітів — карбонової кислоти та сульфоксиду; незміненого акситинібу в сечі не виявлено.
• Особливі групи пацієнтів: помірне порушення функції печінки (клас B за Чайлдом–П’ю) приблизно вдвічі підвищує експозицію. Вік, раса, стать і маса тіла не потребують зміни дози.

• Поширений нирковоклітинний рак (НКР): лікування дорослих після неефективності попереднього лікування сунітинібом або цитокіном. Це показання самого препарату Inlyta.
• Комбінації в першій лінії: акситиніб також застосовують з авелумабом (Bavencio) та з пембролізумабом для першої лінії лікування дорослих із поширеним НКР. Ці комбінації дозволені в інформації про продукт препаратів-партнерів, а не у власному показанні препарату Inlyta; у поєднанні з авелумабом доза акситинібу становить 5 мг двічі на добу.

• Гіперчутливість до акситинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані щодо безпеки отримано з об’єднаного набору даних за 672 пацієнтами з нирковоклітинним раком, які отримували акситиніб, а також із повідомлень після виходу препарату на ринок. Найчастішими реакціями (20 % і більше) були діарея, артеріальна гіпертензія, підвищена втомлюваність, зниження апетиту, нудота, зниження маси тіла, дисфонія, пальмарно-плантарна еритродизестезія (синдром «рука — нога»), кровотеча, гіпотиреоз, блювання, протеїнурія, кашель і запор. База даних щодо безпеки надто мала, щоб виявити рідкісні та дуже рідкісні реакції.

Дуже часті (≥1/10): гіпотиреоз, зниження апетиту, головний біль, дисгевзія, артеріальна гіпертензія, кровотеча, задишка, кашель, дисфонія, діарея, блювання, нудота, біль у животі, запор, стоматит, диспепсія, пальмарно-плантарна еритродизестезія (синдром «рука — нога»), висип, сухість шкіри, артралгія, біль у кінцівках, протеїнурія, підвищена втомлюваність, астенія, запалення слизових оболонок, зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): анемія, тромбоцитопенія, поліцитемія, гіпертиреоз, дегідратація, гіперкаліємія, гіперкальціємія, запаморочення, шум у вухах, явища серцевої недостатності, венозні емболічні та тромботичні явища, артеріальні емболічні та тромботичні явища, біль у ротоглотці, біль у верхній частині живота, метеоризм, геморой, глосодинія, перфорація шлунково-кишкового тракту та нориці, гіпербілірубінемія, холецистит, свербіж, еритема, алопеція, міалгія, ниркова недостатність, а також підвищення рівнів ліпази, аланінамінотрансферази, амілази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, креатиніну та тиреотропного гормону.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): нейтропенія, лейкопенія, синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES).

Частота невідома: аневризми та розшарування артерій.

Серед реакцій високого ступеня тяжкості артеріальна гіпертензія 3-го ступеня траплялася у 22,0 % пацієнтів, діарея 3-го ступеня — у 10,1 %, підвищена втомлюваність 3-го ступеня — у 10,6 % і синдром «рука — нога» 3-го ступеня — у 7,6 %. Серцева недостатність, артеріальна та венозна тромбоемболія, кровотеча, перфорація шлунково-кишкового тракту, PRES, протеїнурія та підвищення активності печінкових ферментів описано в розділі «Особливі застереження».

Акситиніб метаболізується переважно за участю CYP3A4/5, тому сильні інгібітори або індуктори цих ферментів змінюють його рівні. Додаткові дані про взаємодії in vitro наведено в SmPC.

• Сильні інгібітори CYP3A4/5 (кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, еритроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин): кетоконазол 400 мг один раз на добу протягом 7 днів удвічі збільшував AUC і в 1,5 раза підвищував Cmax після одноразової дози акситинібу 5 мг. Бажано застосовувати супутній лікарський засіб без інгібування CYP3A4/5 або з мінімальним інгібуванням; якщо сильний інгібітор неминучий, дозу акситинібу зменшують (див. «Застосування та дозування»).
• Грейпфрут: також може підвищувати рівні акситинібу, тому його слід уникати.
• Інгібітори CYP1A2 і CYP2C19: це другорядні шляхи (менше 10 % кожен), а вплив сильних інгібіторів не вивчали; рекомендується обережність, оскільки рівні акситинібу можуть підвищуватися.
• Сильні індуктори CYP3A4/5 (рифампіцин, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, звіробій): рифампіцин 600 мг один раз на добу протягом 9 днів знижував AUC на 79 % і Cmax на 71 %. Бажано застосовувати супутній лікарський засіб без індукції або з мінімальною індукцією; якщо він неминучий, рекомендується поступове підвищення дози акситинібу. Звіробою слід уникати.
• Авелумаб: при застосуванні акситинібу 5 мг з авелумабом експозиція кожного з препаратів не змінювалася порівняно із застосуванням кожного з них окремо.
• Їжа: таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі; їх ковтають цілими, запиваючи склянкою води.

Лікування повинен проводити лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Таблетки приймають внутрішньо двічі на добу з інтервалом близько 12 годин, незалежно від прийому їжі, і ковтають цілими, запиваючи склянкою води.

Рекомендована доза

• 5 мг двічі на добу — початкова доза. Лікування продовжують, доки спостерігається клінічна користь, або доки токсичність, яку неможливо контролювати супутніми лікарськими засобами чи корекцією дози, не стане неприйнятною.
• З авелумабом (перша лінія при НКР): 5 мг двічі на добу разом з авелумабом 800 мг кожні 2 тижні до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. У разі комбінації з пембролізумабом слід керуватися інформацією про продукт пембролізумабу.

Корекція дози

• Підвищення: пацієнт, який переносить 5 мг двічі на добу протягом двох тижнів поспіль без небажаних реакцій вище 2-го ступеня (CTCAE, версія 3.0), може перейти на 7 мг двічі на добу, якщо тільки артеріальний тиск не перевищує 150/90 мм рт. ст. і пацієнт не приймає антигіпертензивний засіб. За тими самими критеріями 7 мг двічі на добу можна підвищити до максимальної дози 10 мг двічі на добу.
• Зниження: якщо реакція цього вимагає, дозу можна знизити до 3 мг двічі на добу, а потім до 2 мг двічі на добу. За деяких реакцій потрібна тимчасова або остаточна відміна.
• Вік, раса, стать і маса тіла: корекція не потрібна.

У разі застосування з сильними інгібіторами або індукторами CYP3A4/5

• Інгібітори: за можливості уникати. Якщо інгібітор необхідно призначити, дозу акситинібу зменшують приблизно вдвічі (наприклад, з 5 мг до 2 мг двічі на добу). Після відміни інгібітора слід розглянути повернення до попередньої дози акситинібу.
• Індуктори: за можливості уникати. Якщо індуктор необхідно призначити, дозу акситинібу підвищують поступово (максимальна індукція настає протягом тижня після початку прийому індуктора у високій дозі) і ретельно спостерігають за токсичністю. Після відміни індуктора негайно повертаються до попередньої дози.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна. У контрольованому дослідженні 34 % пацієнтів були віком 65 років і старші; суттєвих відмінностей у безпеці та ефективності не виявлено, хоча вищу чутливість у деяких пацієнтів літнього віку виключити не можна.
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна; даних практично немає в пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 15 мл/хв.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (клас A за Чайлдом–П’ю); при помірному порушенні (клас B за Чайлдом–П’ю) рекомендується нижча доза, наприклад з 5 мг до 2 мг двічі на добу; при тяжкому порушенні (клас C за Чайлдом–П’ю) препарат не вивчали, і застосовувати його не слід.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у пацієнтів віком до 18 років не встановлені; дані відсутні.

Пропущена доза або блювання після прийому

Не приймайте додаткову дозу. Прийміть наступну призначену дозу у звичайний час.

Окремі події, пов’язані з безпекою, контролюють до початку лікування та періодично протягом усього його перебігу.

Артеріальна гіпертензія

Артеріальна гіпертензія траплялася дуже часто: медіана часу до її появи — протягом першого місяця, а підвищення тиску спостерігали вже через 4 дні після початку прийому. Артеріальний тиск має бути добре контрольованим до початку лікування, і його контролюють протягом усього лікування, за потреби застосовуючи стандартну антигіпертензивну терапію. Якщо гіпертензія зберігається, незважаючи на лікування, дозу акситинібу зменшують; при тяжкій гіпертензії прийом акситинібу переривають і відновлюють у нижчій дозі після нормалізації артеріального тиску, спостерігаючи за можливим низьким артеріальним тиском у пацієнтів, які приймають антигіпертензивні засоби. У разі тяжкої або стійкої гіпертензії із симптомами, що вказують на PRES, слід розглянути МРТ головного мозку.

Серцева недостатність

Повідомлялося про явища серцевої недостатності (зокрема зниження фракції викиду та недостатність лівого або правого шлуночка). Ознаки та симптоми контролюють періодично; тактика ведення може потребувати тимчасового переривання, остаточної відміни або зниження дози.

Порушення функції щитоподібної залози

Траплялися гіпотиреоз і, рідше, гіпертиреоз. Функцію щитоподібної залози перевіряють до початку лікування та періодично, а лікування проводять за стандартною практикою, щоб підтримувати в пацієнта еутиреоз.

Тромбоемболічні явища

Повідомлялося про артеріальні явища (транзиторна ішемічна атака, інфаркт міокарда, інсульт, оклюзія артерії сітківки) та венозні явища (тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен, оклюзія або тромбоз вени сітківки). Акситиніб застосовують з обережністю в пацієнтів із ризиком таких явищ або з ними в анамнезі; його не вивчали в пацієнтів, які перенесли артеріальне явище протягом попередніх 12 місяців або венозне явище протягом попередніх 6 місяців.

Гемоглобін і гематокрит

Гемоглобін і гематокрит можуть підвищуватися (поліцитемія), що може збільшувати ризик емболічних і тромботичних явищ. Їх перевіряють до початку лікування та періодично, а підвищені значення лікують за стандартною практикою.

Кровотеча

Повідомлялося про геморагічні явища. Акситиніб не вивчали в пацієнтів із нелікованими метастазами в головний мозок або нещодавньою активною шлунково-кишковою кровотечею, і застосовувати його в них не слід. Кровотеча, що потребує медичного втручання, означає тимчасове переривання прийому.

Аневризми та розшарування артерій

Інгібітори сигнального шляху VEGF у пацієнтів як з артеріальною гіпертензією, так і без неї можуть сприяти утворенню аневризм і розшарувань артерій. Цей ризик ретельно оцінюють до початку лікування в пацієнтів із факторами ризику, такими як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Перфорація шлунково-кишкового тракту, нориці та загоєння ран

Повідомлялося про перфорацію шлунково-кишкового тракту та нориці, і за пацієнтами періодично спостерігають для виявлення симптомів. Вплив акситинібу на загоєння ран формально не вивчали: лікування слід припинити щонайменше за 24 години до запланованої операції та відновити, виходячи з клінічної оцінки достатнього загоєння рани.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)

PRES — неврологічний розлад, який може проявлятися головним болем, судомним нападом, млявістю, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими чи неврологічними порушеннями, іноді з артеріальною гіпертензією. Для підтвердження потрібна МРТ. У пацієнтів із ознаками або симптомами акситиніб тимчасово переривають або остаточно відміняють; безпека відновлення лікування після PRES невідома.

Протеїнурія

Повідомлялося про протеїнурію, зокрема протеїнурію 3-го та 4-го ступеня. Білок у сечі контролюють до початку лікування та періодично; при помірній або тяжкій протеїнурії дозу зменшують або прийом переривають, а акситиніб відміняють, якщо розвивається нефротичний синдром.

Функція печінки та порушення функції печінки

Підвищення АЛТ, АСТ і білірубіну були найчастіше повідомлюваними реакціями з боку печінки. В одного пацієнта, який отримував 20 мг двічі на добу (учетверо більше за рекомендовану початкову дозу), одночасно підвищилися АЛТ і білірубін, що було розцінено як лікарська гепатотоксичність. Печінкові проби виконують до початку лікування та періодично. При помірному порушенні функції печінки (клас B за Чайлдом–П’ю) експозиція приблизно вдвічі вища, і рекомендується нижча доза; акситиніб не вивчали при тяжкому порушенні (клас C за Чайлдом–П’ю), і застосовувати його не слід.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 1 тижня після нього.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. З огляду на його фармакологію він може завдати шкоди плоду, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, зокрема вади розвитку. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо лише стан жінки цього не потребує.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає акситиніб у грудне молоко, і ризик для немовляти виключити не можна, тому його не слід застосовувати під час годування груддю.
• Фертильність: за даними доклінічних досліджень, акситиніб може порушувати репродуктивну функцію та фертильність у людини.

Лактоза і натрій

Таблетки містять лактозу (від 33,6 до 82,3 мг на таблетку залежно від дозування). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати їх не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Акситиніб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Під час лікування можуть виникати запаморочення та підвищена втомлюваність.

Таблетки Inlyta не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в алюмінієвих блістерах і у флаконах із поліетилену високої щільності (HDPE) з осушувачем із силікагелю. Зберігати в недоступному для дітей місці.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Таблетки акситинібу приймають удома, тому їх постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.