Aksytynib

Aksytynib jest silnym i wybiórczym inhibitorem kinaz tyrozynowych receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Receptory te biorą udział w patologicznej angiogenezie (wzroście nowych naczyń krwionośnych zaopatrujących nowotwory), we wzroście nowotworu i w rozsiewie raka.

Mechanizm działania

• Blokada receptorów: blokując VEGFR-1, -2 i -3, aksytynib silnie hamuje zależną od VEGF proliferację i przeżycie komórek śródbłonka.
• Działanie przedkliniczne: w modelach doświadczalnych hamował fosforylację VEGFR-2 w naczyniach krwionośnych guza i powodował opóźnienie wzrostu guza, jego regresję oraz hamowanie przerzutów.
• Metabolity: metabolity sulfotlenkowy i N-glukuronidowy są około 400 razy i 8000 razy słabsze wobec VEGFR-2 niż sam aksytynib, więc aktywność zapewnia substancja macierzysta.
• Elektrofizjologia serca: ekspozycja do dwukrotnie wyższej niż oczekiwana po dawce 5 mg nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: bezwzględna biodostępność około 58%. Stężenia maksymalne osiągane są w ciągu około 4 godzin (mediana od 2,5 do 4,1 godziny). Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 do 10 mg. Posiłek o umiarkowanej zawartości tłuszczu zmniejszał ekspozycję o 10%, a posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny zwiększał ją o 19% w porównaniu z przyjęciem na czczo, dlatego tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez.
• Stan stacjonarny: kumulacja przy dawce 5 mg dwa razy na dobę jest mniejsza niż dwukrotna w porównaniu z dawką pojedynczą, a stan stacjonarny przewiduje się w ciągu 2 do 3 dni. Po posiłku średnie geometryczne stężenie maksymalne wynosiło 27,8 ng/ml, a AUC w ciągu 24 godzin 265 ng·h/ml.
• Dystrybucja: ponad 99% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą oraz w umiarkowanym stopniu z α1-kwaśną glikoproteiną; pozorna objętość dystrybucji około 160 l.
• Metabolizm: głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. W osoczu metabolit N-glukuronidowy stanowi około 50% krążącej radioaktywności, a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy po około 20%.
• Eliminacja: okres półtrwania od 2,5 do 6,1 godziny; pozorny klirens po podaniu doustnym około 38 l/h. Po podaniu dawki 5 mg znakowanej radioizotopem 30–60% radioaktywności odzyskano w kale (niezmieniony aksytynib 12% dawki) i 23% w moczu, głównie w postaci metabolitów kwasu karboksylowego i sulfotlenku; w moczu nie stwierdzono niezmienionego aksytynibu.
• Szczególne grupy pacjentów: umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) w przybliżeniu podwajają ekspozycję. Wiek, rasa, płeć i masa ciała nie wymagają zmian dawki.

• Zaawansowany rak nerkowokomórkowy (RCC): leczenie dorosłych po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną. Jest to wskazanie samego leku Inlyta.
• Skojarzenia w pierwszym rzucie: aksytynib stosuje się również z awelumabem (Bavencio) i z pembrolizumabem w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych z zaawansowanym RCC. Te skojarzenia są dopuszczone w informacji o produkcie leków partnerskich, a nie we własnym wskazaniu leku Inlyta; z awelumabem dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę.

• Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą ze zbiorczego zestawu danych obejmującego 672 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, którzy otrzymywali aksytynib, oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu. Najczęstsze reakcje (20% lub więcej) to biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcie. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa jest zbyt mała, aby wykryć rzadkie i bardzo rzadkie reakcje.

Bardzo częste (≥1/10): niedoczynność tarczycy, zmniejszenie apetytu, ból głowy, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, krwotok, duszność, kaszel, dysfonia, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (zespół ręka-stopa), wysypka, suchość skóry, ból stawów, ból kończyn, białkomocz, zmęczenie, osłabienie, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość, małopłytkowość, czerwienica, nadczynność tarczycy, odwodnienie, hiperkaliemia, hiperkalcemia, zawroty głowy, szumy uszne, zdarzenia związane z niewydolnością serca, żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, ból jamy ustnej i gardła, ból w górnej części brzucha, wzdęcia, hemoroidy, ból języka, perforacja przewodu pokarmowego i przetoka, hiperbilirubinemia, zapalenie pęcherzyka żółciowego, świąd, rumień, łysienie, ból mięśni, niewydolność nerek oraz zwiększenie aktywności lipazy, aminotransferazy alaninowej, amylazy, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy zasadowej, a także zwiększenie stężenia kreatyniny i hormonu tyreotropowego.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): neutropenia, leukopenia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).

Częstość nieznana: tętniaki i rozwarstwienia tętnic.

Wśród reakcji o dużym nasileniu nadciśnienie tętnicze stopnia 3 wystąpiło u 22,0% pacjentów, biegunka stopnia 3 u 10,1%, zmęczenie stopnia 3 u 10,6%, a zespół ręka-stopa stopnia 3 u 7,6%. Niewydolność serca, tętnicza i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego, PRES, białkomocz i zwiększona aktywność enzymów wątrobowych opisano w części Specjalne ostrzeżenia.

Aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, dlatego silne inhibitory lub induktory tych enzymów zmieniają jego stężenia. Dalsze dane o interakcjach in vitro znajdują się w SmPC.

• Silne inhibitory CYP3A4/5 (ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, erytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna): ketokonazol w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni podwoił AUC i zwiększył Cmax 1,5-krotnie po pojedynczej dawce 5 mg aksytynibu. Preferowany jest lek jednocześnie stosowany, który nie hamuje CYP3A4/5 lub hamuje go minimalnie; jeśli silny inhibitor jest nieunikniony, dawkę aksytynibu zmniejsza się (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Grejpfrut: może również zwiększać stężenia aksytynibu i należy go unikać.
• Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19: są to szlaki drugorzędne (każdy poniżej 10%), a wpływ silnych inhibitorów nie był badany; zaleca się ostrożność, ponieważ stężenia aksytynibu mogą wzrosnąć.
• Silne induktory CYP3A4/5 (ryfampicyna, deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, ziele dziurawca): ryfampicyna w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni zmniejszyła AUC o 79%, a Cmax o 71%. Preferowany jest lek jednocześnie stosowany, który nie wywołuje indukcji lub wywołuje ją minimalnie; jeśli jest nieunikniony, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Należy unikać ziela dziurawca.
• Awelumab: gdy aksytynib w dawce 5 mg podawano z awelumabem, ekspozycja na każdy z leków pozostała bez zmian w porównaniu z podawaniem każdego z nich osobno.
• Pokarm: tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez i połyka się je w całości, popijając szklanką wody.

Leczenie powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Tabletki przyjmuje się doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem lub bez, i połyka się w całości, popijając szklanką wody.

Zalecana dawka

• 5 mg dwa razy na dobę to dawka początkowa. Leczenie trwa tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną, lub do czasu, gdy toksyczność, której nie można opanować jednocześnie stosowanymi lekami ani dostosowaniem dawki, stanie się nie do zaakceptowania.
• Z awelumabem (RCC w pierwszym rzucie): 5 mg dwa razy na dobę razem z awelumabem 800 mg co 2 tygodnie, do progresji choroby lub nie do zaakceptowania toksyczności. W przypadku skojarzenia z pembrolizumabem należy postępować zgodnie z informacją o produkcie pembrolizumabu.

Dostosowanie dawki

• Zwiększenie: pacjent, który toleruje 5 mg dwa razy na dobę przez dwa kolejne tygodnie bez działania niepożądanego powyżej stopnia 2 (CTCAE wersja 3.0), może zwiększyć dawkę do 7 mg dwa razy na dobę, chyba że ciśnienie tętnicze przekracza 150/90 mmHg lub przyjmowany jest lek przeciwnadciśnieniowy. Według tych samych kryteriów 7 mg dwa razy na dobę można zwiększyć do maksymalnie 10 mg dwa razy na dobę.
• Zmniejszenie: gdy reakcja tego wymaga, dawkę można zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Niektóre reakcje wymagają czasowego lub trwałego odstawienia.
• Wiek, rasa, płeć i masa ciała: dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5

• Inhibitory: w miarę możliwości unikać. Jeśli trzeba podać jeden z nich, dawkę aksytynibu zmniejsza się do około połowy (na przykład z 5 mg do 2 mg dwa razy na dobę). Po odstawieniu inhibitora należy rozważyć powrót do poprzedniej dawki aksytynibu.
• Induktory: w miarę możliwości unikać. Jeśli trzeba podać jeden z nich, dawkę aksytynibu zwiększa się stopniowo (maksymalna indukcja występuje w ciągu tygodnia od rozpoczęcia stosowania induktora w dużej dawce) i uważnie monitoruje toksyczność. Po odstawieniu induktora należy natychmiast wrócić do poprzedniej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez dostosowania dawki. W badaniu kontrolowanym 34% pacjentów miało 65 lat lub więcej; nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych starszych pacjentów.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki; praktycznie brak danych u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki przy łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Child-Pugh); przy umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Child-Pugh) zaleca się niższą dawkę, na przykład z 5 mg do 2 mg dwa razy na dobę; nie badano w ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Child-Pugh) i nie należy stosować.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Określone zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa są monitorowane przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie.

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często; mediana czasu do jego wystąpienia przypadała na pierwszy miesiąc, a wzrosty obserwowano już 4 dni po rozpoczęciu leczenia. Ciśnienie tętnicze powinno być dobrze kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia i monitorowane przez cały czas jego trwania, w razie potrzeby przy użyciu standardowego leczenia przeciwnadciśnieniowego. Jeśli nadciśnienie utrzymuje się mimo leczenia, dawkę aksytynibu zmniejsza się; w ciężkim nadciśnieniu aksytynib przerywa się i wznawia w mniejszej dawce po normalizacji ciśnienia tętniczego, z monitorowaniem niskiego ciśnienia tętniczego u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe. Należy rozważyć wykonanie MRI mózgu w przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia z objawami sugerującymi PRES.

Niewydolność serca

Zgłaszano zdarzenia związane z niewydolnością serca (w tym zmniejszoną frakcję wyrzutową oraz niewydolność lewej lub prawej komory). Objawy przedmiotowe i podmiotowe są okresowo monitorowane; postępowanie może wymagać czasowego przerwania, trwałego odstawienia lub zmniejszenia dawki.

Zaburzenia czynności tarczycy

Wystąpiły niedoczynność tarczycy oraz, rzadziej, nadczynność tarczycy. Czynność tarczycy sprawdza się przed rozpoczęciem leczenia i okresowo, a leczenie prowadzi się zgodnie ze standardową praktyką, aby utrzymać u pacjenta eutyreozę.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Zgłaszano zdarzenia tętnicze (przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, zamknięcie tętnicy siatkówki) oraz żylne (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zamknięcie lub zakrzepica żyły siatkówki). Aksytynib stosuje się ostrożnie u pacjentów z ryzykiem takich zdarzeń lub z takimi zdarzeniami w wywiadzie i nie badano go u pacjentów, u których w ciągu poprzednich 12 miesięcy wystąpiło zdarzenie tętnicze lub w ciągu poprzednich 6 miesięcy zdarzenie żylne.

Hemoglobina i hematokryt

Hemoglobina i hematokryt mogą wzrastać (czerwienica), co może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Sprawdza się je przed rozpoczęciem leczenia i okresowo, a podwyższone wartości leczy się zgodnie ze standardową praktyką.

Krwotok

Zgłaszano zdarzenia krwotoczne. Aksytynibu nie badano u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu lub niedawnym czynnym krwawieniem z przewodu pokarmowego i nie należy go u nich stosować. Krwawienie wymagające interwencji medycznej oznacza czasowe przerwanie leczenia.

Tętniaki i rozwarstwienia tętnic

Inhibitory szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego mogą sprzyjać powstawaniu tętniaków i rozwarstwień tętnic. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie, to ryzyko jest starannie rozważane.

Perforacja przewodu pokarmowego, przetoka i gojenie się ran

Zgłaszano perforacje przewodu pokarmowego i przetoki, a pacjentów okresowo monitoruje się pod kątem objawów. Wpływ aksytynibu na gojenie się ran nie był formalnie badany: leczenie należy przerwać co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym i wznowić na podstawie oceny klinicznej, że rana dostatecznie się zagoiła.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

PRES jest zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi, czasem z nadciśnieniem tętniczym. Do potwierdzenia konieczne jest badanie MRI. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi aksytynib jest czasowo przerywany lub trwale odstawiany; bezpieczeństwo wznowienia leczenia po PRES nie jest znane.

Białkomocz

Zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3 i 4. Białko w moczu monitoruje się przed rozpoczęciem leczenia i okresowo; w umiarkowanym do ciężkiego białkomoczu dawkę zmniejsza się lub leczenie przerywa, a aksytynib odstawia się, jeśli rozwinie się zespół nerczycowy.

Czynność wątroby i zaburzenia czynności wątroby

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny było najczęściej zgłaszaną reakcją dotyczącą wątroby. U jednego pacjenta, który otrzymywał 20 mg dwa razy na dobę (cztery razy większa niż zalecana dawka początkowa), wystąpiło jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT i stężenia bilirubiny uznane za hepatotoksyczność związaną z lekiem. Testy czynności wątroby wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia i okresowo. W umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) ekspozycja jest około dwukrotnie wyższa i zaleca się niższą dawkę; aksytynibu nie badano w ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Child-Pugh) i nie należy go stosować.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 1 tygodnia po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Ze względu na jego farmakologię może powodować uszkodzenie płodu, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym wady rozwojowe. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kobiety tego wymaga.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka kobiecego, a ryzyka dla niemowlęcia nie można wykluczyć, dlatego nie należy go stosować w okresie karmienia piersią.
• Płodność: na podstawie wyników badań nieklinicznych aksytynib może zaburzać czynność rozrodczą i płodność u ludzi.

Laktoza i sód

Tabletki zawierają laktozę (od 33,6 do 82,3 mg na tabletkę, w zależności od mocy). Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli zasadniczo nie zawiera sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Aksytynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie.

Tabletki Inlyta nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach aluminiowych i w butelkach z HDPE z pochłaniaczem wilgoci z żelu krzemionkowego. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności.

Wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Tabletki aksytynibu przyjmuje się w domu, dlatego dostarcza się je pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.