Axitinib

Axitinib ist ein potenter und selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor der Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3. Diese Rezeptoren sind an der pathologischen Angiogenese (dem Wachstum neuer Blutgefäße, die Tumoren versorgen), am Tumorwachstum und an der Ausbreitung von Krebs beteiligt.

Wirkmechanismus

• Rezeptorblockade: Durch die Blockade von VEGFR-1, -2 und -3 hemmt Axitinib die VEGF-vermittelte Proliferation und das Überleben von Endothelzellen potent.
• Präklinische Wirkung: In experimentellen Modellen hemmte es die VEGFR-2-Phosphorylierung in Tumorblutgefäßen und bewirkte ein verzögertes Tumorwachstum, eine Regression und eine Hemmung von Metastasen.
• Metaboliten: Die Metaboliten Sulfoxid und N-Glucuronid sind gegenüber VEGFR-2 etwa 400-fach bzw. 8.000-fach weniger wirksam als Axitinib selbst, sodass die Muttersubstanz die Aktivität trägt.
• Kardiale Elektrophysiologie: Eine bis zu zweifach höhere Exposition als nach einer 5-mg-Dosis erwartet führte nicht zu einer klinisch signifikanten Verlängerung des QT-Intervalls.

Pharmakokinetik

• Resorption: absolute Bioverfügbarkeit etwa 58 %. Maximale Konzentrationen werden innerhalb von etwa 4 Stunden erreicht (Median 2,5 bis 4,1 Stunden). Cmax und AUC steigen zwischen 5 und 10 mg proportional zur Dosis an. Eine Mahlzeit mit mäßigem Fettgehalt senkte die Exposition um 10 %, und eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit erhöhte sie um 19 % im Vergleich zum nüchternen Zustand, sodass die Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können.
• Steady State: Die Akkumulation bei 5 mg zweimal täglich beträgt weniger als das Zweifache im Vergleich zu einer Einzeldosis, und der Steady State wird innerhalb von 2 bis 3 Tagen erwartet. Nach einer Mahlzeit betrug die geometrische mittlere Spitzenkonzentration 27,8 ng/ml und die AUC über 24 Stunden 265 ng·h/ml.
• Verteilung: zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin und in mäßigem Umfang an α1-saures Glykoprotein; scheinbares Verteilungsvolumen etwa 160 l.
• Metabolismus: hauptsächlich in der Leber durch CYP3A4/5 und in geringerem Maße durch CYP1A2, CYP2C19 und UGT1A1. Im Plasma macht der N-Glucuronid-Metabolit etwa 50 % der zirkulierenden Radioaktivität aus, unverändertes Axitinib und der Sulfoxid-Metabolit jeweils etwa 20 %.
• Elimination: Halbwertszeit 2,5 bis 6,1 Stunden; scheinbare orale Clearance etwa 38 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis von 5 mg wurden 30–60 % der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden (unverändertes Axitinib 12 % der Dosis) und 23 % im Urin, größtenteils als Carbonsäure- und Sulfoxid-Metaboliten; im Urin wurde kein unverändertes Axitinib gefunden.
• Besondere Patientengruppen: Eine mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) verdoppelt die Exposition ungefähr. Alter, ethnische Herkunft, Geschlecht und Körpergewicht erfordern keine Dosisanpassungen.

• Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC): Behandlung von Erwachsenen nach Versagen einer vorherigen Behandlung mit Sunitinib oder einem Zytokin. Dies ist die Indikation von Inlyta selbst.
• Erstlinien-Kombinationen: Axitinib wird außerdem mit Avelumab (Bavencio) und mit Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem RCC angewendet. Diese Kombinationen sind in der Produktinformation der Kombinationspartner zugelassen, nicht in der eigenen Indikation von Inlyta; mit Avelumab beträgt die Axitinib-Dosis 5 mg zweimal täglich.

• Überempfindlichkeit gegen Axitinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheitsdaten stammen aus einem gepoolten Datensatz von 672 Patienten mit Nierenzellkarzinom, die Axitinib erhielten, sowie aus Meldungen nach der Markteinführung. Die häufigsten Reaktionen (20 % oder mehr) waren Diarrhö, Hypertonie, Fatigue, verminderter Appetit, Übelkeit, Gewichtsabnahme, Dysphonie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom), Blutung, Hypothyreose, Erbrechen, Proteinurie, Husten und Obstipation. Die Sicherheitsdatenbank ist zu klein, um seltene und sehr seltene Reaktionen zu erkennen.

Sehr häufig (≥1/10): Hypothyreose, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Hypertonie, Blutung, Dyspnoe, Husten, Dysphonie, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation, Stomatitis, Dyspepsie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom), Hautausschlag, trockene Haut, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Proteinurie, Fatigue, Asthenie, Schleimhautentzündung, Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Anämie, Thrombozytopenie, Polyzythämie, Hyperthyreose, Dehydratation, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie, Schwindel, Tinnitus, Ereignisse einer Herzinsuffizienz, venöse embolische und thrombotische Ereignisse, arterielle embolische und thrombotische Ereignisse, Schmerzen im Oropharynx, Schmerzen im Oberbauch, Flatulenz, Hämorrhoiden, Glossodynie, gastrointestinale Perforation und Fistelbildung, Hyperbilirubinämie, Cholezystitis, Pruritus, Erythem, Alopezie, Myalgie, Nierenversagen sowie erhöhte Werte für Lipase, Alanin-Aminotransferase, Amylase, Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Kreatinin und Thyreoidea-stimulierendes Hormon.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Neutropenie, Leukopenie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).

Nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.

Unter den schwerwiegenden Reaktionen traten eine Hypertonie vom Grad 3 bei 22,0 % der Patienten, eine Diarrhö vom Grad 3 bei 10,1 %, eine Fatigue vom Grad 3 bei 10,6 % und ein Hand-Fuß-Syndrom vom Grad 3 bei 7,6 % auf. Herzinsuffizienz, arterielle und venöse Thromboembolien, Blutungen, gastrointestinale Perforation, PRES, Proteinurie und erhöhte Leberenzymwerte werden unter Besondere Hinweise beschrieben.

Axitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4/5 metabolisiert, sodass starke Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme seine Spiegel verändern. Weitere In-vitro-Daten zu Wechselwirkungen finden sich in der Fachinformation.

• Starke CYP3A4/5-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin): Ketoconazol 400 mg einmal täglich über 7 Tage verdoppelte die AUC und erhöhte die Cmax auf das 1,5-Fache nach einer Einzeldosis von 5 mg Axitinib. Eine Begleitmedikation ohne oder mit nur minimaler CYP3A4/5-Hemmung wird bevorzugt; ist ein starker Inhibitor unvermeidbar, wird die Axitinib-Dosis reduziert (siehe Verabreichung und Dosierung).
• Grapefruit: kann die Axitinib-Spiegel ebenfalls erhöhen und sollte vermieden werden.
• CYP1A2- und CYP2C19-Inhibitoren: Dies sind Nebenwege (jeweils unter 10 %), und die Wirkung starker Inhibitoren wurde nicht untersucht; Vorsicht ist geboten, da die Axitinib-Spiegel ansteigen können.
• Starke CYP3A4/5-Induktoren (Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Johanniskraut): Rifampicin 600 mg einmal täglich über 9 Tage senkte die AUC um 79 % und die Cmax um 71 %. Eine Begleitmedikation ohne oder mit nur minimaler Induktion wird bevorzugt; ist eine solche unvermeidbar, wird eine schrittweise Erhöhung der Axitinib-Dosis empfohlen. Johanniskraut sollte vermieden werden.
• Avelumab: Wenn Axitinib 5 mg zusammen mit Avelumab gegeben wurde, blieb die Exposition gegenüber jedem der beiden Arzneimittel im Vergleich zur jeweiligen Einzelgabe unverändert.
• Nahrung: Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und werden im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt durchgeführt werden. Die Tabletten werden zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden mit oder ohne Nahrung eingenommen und im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt.

Empfohlene Dosis

• 5 mg zweimal täglich ist die Anfangsdosis. Die Behandlung wird so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, oder bis eine Toxizität, die sich nicht mit Begleitmedikamenten oder Dosisanpassung beherrschen lässt, nicht mehr vertretbar wird.
• Mit Avelumab (Erstlinien-RCC): 5 mg zweimal täglich zusammen mit Avelumab 800 mg alle 2 Wochen, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht vertretbarer Toxizität. Für die Kombination mit Pembrolizumab ist die Produktinformation von Pembrolizumab zu beachten.

Dosisanpassungen

• Erhöhung: Ein Patient, der 5 mg zweimal täglich über zwei aufeinanderfolgende Wochen ohne Nebenwirkung über Grad 2 (CTCAE Version 3.0) verträgt, kann auf 7 mg zweimal täglich erhöhen, es sei denn, der Blutdruck liegt über 150/90 mmHg oder es wird ein Antihypertensivum eingenommen. Nach denselben Kriterien kann 7 mg zweimal täglich auf höchstens 10 mg zweimal täglich gesteigert werden.
• Reduktion: Wenn eine Reaktion dies erfordert, kann die Dosis auf 3 mg zweimal täglich und dann auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden. Manche Reaktionen erfordern ein vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen.
• Alter, ethnische Herkunft, Geschlecht und Körpergewicht: Keine Anpassung erforderlich.

Mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren oder -Induktoren

• Inhibitoren: wenn möglich vermeiden. Muss einer gegeben werden, wird die Axitinib-Dosis auf etwa die Hälfte reduziert (zum Beispiel von 5 mg auf 2 mg zweimal täglich). Nach dem Absetzen des Inhibitors sollte eine Rückkehr zur vorherigen Axitinib-Dosis erwogen werden.
• Induktoren: wenn möglich vermeiden. Muss einer gegeben werden, wird die Axitinib-Dosis schrittweise erhöht (die maximale Induktion tritt innerhalb einer Woche nach Beginn eines hoch dosierten Induktors ein) und engmaschig auf Toxizität überwacht. Nach dem Absetzen des Induktors erfolgt sofort die Rückkehr zur vorherigen Dosis.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung. In der kontrollierten Studie waren 34 % der Patienten 65 Jahre oder älter; es wurden keine wesentlichen Unterschiede bei Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet, wobei eine größere Empfindlichkeit bei einigen älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden kann.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung; praktisch keine Daten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A); bei mäßiger Funktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wird eine niedrigere Dosis empfohlen, zum Beispiel von 5 mg auf 2 mg zweimal täglich; bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht und sollte nicht angewendet werden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen wurden nicht nachgewiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Es darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste verordnete Dosis wird zur üblichen Zeit eingenommen.

Spezifische Sicherheitsereignisse werden vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen überwacht.

Hypertonie

Hypertonie wurde sehr häufig gemeldet, mit einem medianen Beginn innerhalb des ersten Monats und Anstiegen bereits 4 Tage nach Behandlungsbeginn. Der Blutdruck sollte vor Beginn gut eingestellt sein und während der gesamten Behandlung überwacht werden, bei Bedarf mit einer antihypertensiven Standardtherapie. Wenn die Hypertonie trotz Behandlung anhält, wird die Axitinib-Dosis reduziert; bei schwerer Hypertonie wird Axitinib unterbrochen und nach Normalisierung des Blutdrucks mit einer niedrigeren Dosis wieder begonnen, wobei Patienten, die Antihypertensiva einnehmen, auf niedrigen Blutdruck überwacht werden. Bei schwerer oder anhaltender Hypertonie mit Symptomen, die auf PRES hindeuten, sollte eine MRT des Gehirns erwogen werden.

Herzinsuffizienz

Ereignisse einer Herzinsuffizienz (darunter verminderte Auswurffraktion sowie links- oder rechtsventrikuläres Versagen) wurden gemeldet. Anzeichen und Symptome werden regelmäßig überwacht; die Behandlung kann eine vorübergehende Unterbrechung, ein dauerhaftes Absetzen oder eine niedrigere Dosis erfordern.

Schilddrüsenfunktionsstörung

Hypothyreose und, seltener, Hyperthyreose traten auf. Die Schilddrüsenfunktion wird vor Beginn und danach regelmäßig überprüft und nach Standardpraxis behandelt, um den Patienten euthyreot zu halten.

Thromboembolische Ereignisse

Arterielle Ereignisse (transitorische ischämische Attacke, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Verschluss der Netzhautarterie) und venöse Ereignisse (Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Verschluss oder Thrombose der Netzhautvene) wurden gemeldet. Axitinib wird bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse oder mit solchen Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet und wurde nicht bei Patienten untersucht, die innerhalb der letzten 12 Monate ein arterielles Ereignis oder innerhalb der letzten 6 Monate ein venöses Ereignis hatten.

Hämoglobin und Hämatokrit

Hämoglobin und Hämatokrit können ansteigen (Polyzythämie), was das Risiko embolischer und thrombotischer Ereignisse erhöhen kann. Sie werden vor Beginn und danach regelmäßig kontrolliert, und erhöhte Werte werden nach Standardpraxis behandelt.

Blutung

Blutungsereignisse wurden gemeldet. Axitinib wurde nicht bei Patienten mit unbehandelter Hirnmetastase oder kürzlich aufgetretener aktiver gastrointestinaler Blutung untersucht und sollte bei ihnen nicht angewendet werden. Eine Blutung, die ärztliches Eingreifen erfordert, bedeutet eine vorübergehende Unterbrechung.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

VEGF-Signalweg-Inhibitoren können bei Patienten mit oder ohne Hypertonie die Bildung von Aneurysmen und Arteriendissektionen begünstigen. Dieses Risiko wird vor Behandlungsbeginn bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen.

Gastrointestinale Perforation, Fistelbildung und Wundheilung

Gastrointestinale Perforationen und Fisteln wurden gemeldet, und die Patienten werden regelmäßig auf Symptome überwacht. Die Wirkung von Axitinib auf die Wundheilung wurde nicht formal untersucht: Die Behandlung sollte mindestens 24 Stunden vor einem geplanten chirurgischen Eingriff beendet und nach klinischer Einschätzung, dass die Wunde ausreichend verheilt ist, wieder aufgenommen werden.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

PRES ist eine neurologische Erkrankung, die sich mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und anderen Seh- oder neurologischen Störungen, manchmal mit Hypertonie, äußern kann. Zur Bestätigung ist eine MRT erforderlich. Axitinib wird bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen vorübergehend unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt; die Sicherheit einer Wiederaufnahme nach PRES ist nicht bekannt.

Proteinurie

Proteinurie, einschließlich Grad 3 und 4, wurde gemeldet. Das Urineiweiß wird vor Beginn und danach regelmäßig überwacht; bei mäßiger bis schwerer Proteinurie wird die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen, und Axitinib wird abgesetzt, wenn sich ein nephrotisches Syndrom entwickelt.

Leberfunktion und Leberfunktionsstörung

Erhöhte ALT-, AST- und Bilirubinwerte waren die am häufigsten gemeldeten leberbezogenen Reaktionen. Bei einem Patienten, der 20 mg zweimal täglich erhielt (das Vierfache der empfohlenen Anfangsdosis), traten gleichzeitige Anstiege von ALT und Bilirubin auf, die als arzneimittelbedingte Hepatotoxizität angesehen wurden. Leberfunktionstests werden vor Beginn und danach regelmäßig durchgeführt. Bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist die Exposition etwa zweifach höher, und eine niedrigere Dosis wird empfohlen; Axitinib wurde bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht und sollte nicht angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 1 Woche danach eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor. Aufgrund seiner Pharmakologie kann es den Fetus schädigen, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität einschließlich Missbildungen. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Zustand der Frau erfordert dies.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Axitinib in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte es während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Fertilität: Aufgrund nicht-klinischer Befunde kann Axitinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen.

Lactose und Natrium

Die Tabletten enthalten Lactose (33,6 bis 82,3 mg pro Tablette, je nach Stärke). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf das Fahren

Axitinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung können Schwindel und Fatigue auftreten.

Inlyta-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Aluminium-Blisterpackungen und in HDPE-Flaschen mit einem Silicagel-Trockenmittel geliefert. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung eines in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arztes. Axitinib-Tabletten werden zu Hause eingenommen, sodass sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert werden.