Axitinib

Axitinib is een krachtige en selectieve tyrosinekinaseremmer van de vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren VEGFR-1, VEGFR-2 en VEGFR-3. Deze receptoren spelen een rol bij pathologische angiogenese (de groei van nieuwe bloedvaten die tumoren voeden), bij tumorgroei en bij de uitzaaiing van kanker.

Werkingsmechanisme

• Receptorblokkade: door VEGFR-1, -2 en -3 te blokkeren remt axitinib de door VEGF gemedieerde proliferatie en overleving van endotheelcellen krachtig.
• Preklinisch effect: in experimentele modellen remde het de fosforylering van VEGFR-2 in tumorbloedvaten en veroorzaakte het vertraagde tumorgroei, regressie en remming van metastasen.
• Metabolieten: de sulfoxide- en N-glucuronidemetabolieten zijn ongeveer 400 keer en 8.000 keer minder krachtig tegen VEGFR-2 dan axitinib zelf, zodat de onveranderde stof de activiteit draagt.
• Cardiale elektrofysiologie: een blootstelling tot tweemaal hoger dan verwacht na een dosis van 5 mg veroorzaakte geen klinisch significante verlenging van het QT-interval.

Farmacokinetiek

• Absorptie: absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 58%. Piekconcentraties worden bereikt binnen ongeveer 4 uur (mediaan 2,5 tot 4,1 uur). Cmax en AUC nemen evenredig met de dosis toe tussen 5 en 10 mg. Een maaltijd met een matig vetgehalte verlaagde de blootstelling met 10% en een vet- en calorierijke maaltijd verhoogde deze met 19% vergeleken met nuchter, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Steady state: de accumulatie bij 5 mg tweemaal daags is minder dan tweevoudig vergeleken met een enkele dosis en de steady state wordt verwacht binnen 2 tot 3 dagen. Na een maaltijd was de geometrisch gemiddelde piekconcentratie 27,8 ng/ml en de AUC over 24 uur 265 ng·u/ml.
• Verdeling: meer dan 99% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk aan albumine en in matige mate aan α1-zure glycoproteïne; schijnbaar verdelingsvolume ongeveer 160 l.
• Metabolisme: voornamelijk in de lever door CYP3A4/5 en in mindere mate door CYP1A2, CYP2C19 en UGT1A1. In plasma vormt de N-glucuronidemetaboliet ongeveer 50% van de circulerende radioactiviteit en onveranderd axitinib en de sulfoxidemetaboliet elk ongeveer 20%.
• Eliminatie: halfwaardetijd 2,5 tot 6,1 uur; schijnbare orale klaring ongeveer 38 l/u. Na een radioactief gemerkte dosis van 5 mg werd 30–60% van de radioactiviteit teruggevonden in de feces (onveranderd axitinib 12% van de dosis) en 23% in de urine, meestal als carbonzuur- en sulfoxidemetabolieten; in de urine werd geen onveranderd axitinib aangetroffen.
• Speciale populaties: matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) verdubbelt de blootstelling ongeveer. Leeftijd, ras, geslacht en lichaamsgewicht vereisen geen dosisaanpassingen.

• Gevorderd niercelcarcinoom (RCC): behandeling van volwassenen na falen van eerdere behandeling met sunitinib of een cytokine. Dit is de indicatie van Inlyta zelf.
• Eerstelijnscombinaties: axitinib wordt ook gebruikt met avelumab (Bavencio) en met pembrolizumab voor eerstelijnsbehandeling van volwassenen met gevorderd RCC. Deze combinaties zijn toegelaten in de productinformatie van de partnergeneesmiddelen, niet in de eigen indicatie van Inlyta; met avelumab is de axitinibdosis 5 mg tweemaal daags.

• Overgevoeligheid voor axitinib of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig uit een gepoolde dataset van 672 patiënten met niercelcarcinoom die axitinib kregen, aangevuld met meldingen na het in de handel brengen. De meest voorkomende reacties (20% of meer) waren diarree, hypertensie, vermoeidheid, verminderde eetlust, misselijkheid, gewichtsverlies, dysfonie, palmaire-plantaire erytrodysesthesie (hand-voetsyndroom), bloeding, hypothyreoïdie, braken, proteïnurie, hoesten en obstipatie. De veiligheidsdatabase is te klein om zeldzame en zeer zeldzame reacties op te sporen.

Zeer vaak (≥1/10): hypothyreoïdie, verminderde eetlust, hoofdpijn, dysgeusie, hypertensie, bloeding, dyspneu, hoesten, dysfonie, diarree, braken, misselijkheid, buikpijn, obstipatie, stomatitis, dyspepsie, palmaire-plantaire erytrodysesthesie (hand-voetsyndroom), uitslag, droge huid, artralgie, pijn in extremiteit, proteïnurie, vermoeidheid, asthenie, slijmvliesontsteking, gewichtsverlies.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anemie, trombocytopenie, polycytemie, hyperthyreoïdie, dehydratie, hyperkaliëmie, hypercalciëmie, duizeligheid, tinnitus, voorvallen van hartfalen, veneuze embolische en trombotische voorvallen, arteriële embolische en trombotische voorvallen, orofaryngeale pijn, pijn in de bovenbuik, flatulentie, hemorroïden, glossodynie, gastro-intestinale perforatie en fistel, hyperbilirubinemie, cholecystitis, pruritus, erytheem, alopecia, myalgie, nierfalen, en verhoogd lipase, alanine-aminotransferase, amylase, aspartaat-aminotransferase, alkalische fosfatase, creatinine en schildklierstimulerend hormoon.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): neutropenie, leukopenie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES).

Niet bekend: aneurysma’s en arteriële dissecties.

Onder de ernstige reacties kwam graad 3-hypertensie voor bij 22,0% van de patiënten, graad 3-diarree bij 10,1%, graad 3-vermoeidheid bij 10,6% en graad 3-hand-voetsyndroom bij 7,6%. Hartfalen, arteriële en veneuze trombo-embolie, bloeding, gastro-intestinale perforatie, PRES, proteïnurie en verhoogde leverenzymen worden beschreven onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

Axitinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5, zodat sterke remmers of inductoren van deze enzymen de spiegels ervan veranderen. Verdere in-vitrogegevens over interacties staan in de SmPC.

• Sterke CYP3A4/5-remmers (ketoconazol, itraconazol, claritromycine, erytromycine, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine): ketoconazol 400 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen verdubbelde de AUC en verhoogde de Cmax 1,5-voudig na een enkele dosis van 5 mg axitinib. Een gelijktijdig geneesmiddel zonder of met minimale CYP3A4/5-remming heeft de voorkeur; als een sterke remmer onvermijdelijk is, wordt de axitinibdosis verlaagd (zie Toediening en dosering).
• Grapefruit: kan de axitinibspiegels ook verhogen en moet worden vermeden.
• CYP1A2- en CYP2C19-remmers: dit zijn minder belangrijke routes (elk minder dan 10%) en het effect van sterke remmers is niet onderzocht; voorzichtigheid is geboden omdat de axitinibspiegels kunnen stijgen.
• Sterke CYP3A4/5-inductoren (rifampicine, dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital, sint-janskruid): rifampicine 600 mg eenmaal daags gedurende 9 dagen verlaagde de AUC met 79% en de Cmax met 71%. Een gelijktijdig geneesmiddel zonder of met minimale inductie heeft de voorkeur; als dat onvermijdelijk is, wordt een geleidelijke verhoging van de axitinibdosis aanbevolen. Sint-janskruid moet worden vermeden.
• Avelumab: wanneer axitinib 5 mg met avelumab werd gegeven, bleef de blootstelling aan elk geneesmiddel ongewijzigd vergeleken met toediening van elk afzonderlijk.
• Voedsel: de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen en worden heel doorgeslikt met een glas water.

De behandeling moet worden geleid door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. De tabletten worden tweemaal daags ongeveer 12 uur na elkaar via de mond ingenomen, met of zonder voedsel, en heel doorgeslikt met een glas water.

Aanbevolen dosis

• 5 mg tweemaal daags is de startdosis. De behandeling wordt voortgezet zolang klinisch voordeel wordt gezien, of totdat toxiciteit die niet met gelijktijdige geneesmiddelen of dosisaanpassing kan worden beheerst onaanvaardbaar wordt.
• Met avelumab (eerstelijns RCC): 5 mg tweemaal daags samen met avelumab 800 mg elke 2 weken, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Voor de combinatie met pembrolizumab wordt de productinformatie van pembrolizumab gevolgd.

Dosisaanpassingen

• Verhoging: een patiënt die 5 mg tweemaal daags gedurende twee opeenvolgende weken verdraagt zonder bijwerking van hoger dan graad 2 (CTCAE versie 3.0) mag verhogen naar 7 mg tweemaal daags, tenzij de bloeddruk hoger is dan 150/90 mmHg of een antihypertensivum wordt gebruikt. Volgens dezelfde criteria kan 7 mg tweemaal daags worden verhoogd tot maximaal 10 mg tweemaal daags.
• Verlaging: wanneer een reactie dit vereist, kan de dosis worden verlaagd naar 3 mg tweemaal daags en vervolgens naar 2 mg tweemaal daags. Sommige reacties vereisen een tijdelijke of definitieve stopzetting.
• Leeftijd, ras, geslacht en lichaamsgewicht: geen aanpassing vereist.

Met sterke CYP3A4/5-remmers of -inductoren

• Remmers: vermijden indien mogelijk. Als er een moet worden gegeven, wordt de axitinibdosis tot ongeveer de helft verlaagd (bijvoorbeeld van 5 mg naar 2 mg tweemaal daags). Nadat de remmer is gestopt, moet worden overwogen terug te keren naar de eerdere axitinibdosis.
• Inductoren: vermijden indien mogelijk. Als er een moet worden gegeven, wordt de axitinibdosis geleidelijk verhoogd (maximale inductie treedt op binnen een week na de start van een hooggedoseerde inductor) en wordt de toxiciteit zorgvuldig gecontroleerd. Nadat de inductor is gestopt, wordt onmiddellijk teruggekeerd naar de eerdere dosis.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing. In het gecontroleerde onderzoek was 34% van de patiënten 65 jaar of ouder; er werden geen grote verschillen in veiligheid of werkzaamheid gezien, hoewel een grotere gevoeligheid bij sommige oudere patiënten niet kan worden uitgesloten.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing; vrijwel geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 15 ml/min.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (Child-Pugh-klasse A); een lagere dosis wordt aanbevolen bij matige stoornis (Child-Pugh-klasse B), bijvoorbeeld van 5 mg naar 2 mg tweemaal daags; niet onderzocht bij ernstige stoornis (Child-Pugh-klasse C) en mag niet worden gebruikt.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Neem geen extra dosis in. Neem de volgende voorgeschreven dosis op het gebruikelijke tijdstip.

Specifieke veiligheidsgebeurtenissen worden gecontroleerd voordat de behandeling begint en periodiek tijdens de behandeling.

Hypertensie

Hypertensie werd zeer vaak gemeld, met een mediane aanvang binnen de eerste maand en stijgingen die al 4 dagen na de start werden gezien. De bloeddruk moet vóór de start goed onder controle zijn en tijdens de behandeling worden gecontroleerd, zo nodig met standaard antihypertensieve behandeling. Als de hypertensie ondanks behandeling aanhoudt, wordt de axitinibdosis verlaagd; bij ernstige hypertensie wordt axitinib onderbroken en met een lagere dosis hervat zodra de bloeddruk normaal is, met controle op een lage bloeddruk bij patiënten die antihypertensiva gebruiken. Een MRI van de hersenen moet worden overwogen bij ernstige of aanhoudende hypertensie met symptomen die op PRES wijzen.

Hartfalen

Voorvallen van hartfalen (waaronder verminderde ejectiefractie en linker- of rechterventrikelfalen) werden gemeld. Tekenen en symptomen worden periodiek gecontroleerd; de aanpak kan een tijdelijke onderbreking, een definitieve stopzetting of een lagere dosis vereisen.

Schildklierdisfunctie

Hypothyreoïdie en, minder vaak, hyperthyreoïdie traden op. De schildklierfunctie wordt gecontroleerd vóór de start en periodiek, en behandeld volgens de standaardpraktijk om de patiënt euthyreoot te houden.

Trombo-embolische voorvallen

Arteriële voorvallen (voorbijgaande ischemische aanval, myocardinfarct, beroerte, occlusie van de netvliesslagader) en veneuze voorvallen (longembolie, diepe veneuze trombose, occlusie of trombose van de netvliesvene) werden gemeld. Axitinib wordt met voorzichtigheid gebruikt bij patiënten met een risico op, of een voorgeschiedenis van, deze voorvallen en is niet onderzocht bij patiënten die in de voorafgaande 12 maanden een arterieel voorval of in de voorafgaande 6 maanden een veneus voorval hadden.

Hemoglobine en hematocriet

Hemoglobine en hematocriet kunnen stijgen (polycytemie), wat het risico op embolische en trombotische voorvallen kan verhogen. Ze worden vóór de start en periodiek gecontroleerd, en verhoogde waarden worden behandeld volgens de standaardpraktijk.

Bloeding

Hemorragische voorvallen werden gemeld. Axitinib is niet onderzocht bij patiënten met onbehandelde hersenmetastasen of recente actieve gastro-intestinale bloeding en mag bij hen niet worden gebruikt. Een bloeding die medisch ingrijpen vereist, betekent een tijdelijke onderbreking.

Aneurysma’s en arteriële dissecties

VEGF-pathwayremmers kunnen, bij patiënten met of zonder hypertensie, aneurysma’s en arteriële dissecties bevorderen. Dit risico wordt zorgvuldig afgewogen vóór de start bij patiënten met risicofactoren zoals hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.

Gastro-intestinale perforatie, fistel en wondgenezing

Gastro-intestinale perforatie en fistels werden gemeld, en patiënten worden periodiek gecontroleerd op symptomen. Het effect van axitinib op de wondgenezing is niet formeel onderzocht: de behandeling moet ten minste 24 uur vóór een geplande operatie worden gestopt en worden hervat op klinisch oordeel dat de wond voldoende is genezen.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)

PRES is een neurologische aandoening die zich kan presenteren met hoofdpijn, epileptische aanvallen, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele of neurologische stoornissen, soms met hypertensie. Een MRI is nodig om het te bevestigen. Axitinib wordt tijdelijk onderbroken of definitief gestopt bij patiënten met tekenen of symptomen; de veiligheid van hervatten na PRES is niet bekend.

Proteïnurie

Proteïnurie, waaronder graad 3 en 4, werd gemeld. Eiwit in de urine wordt vóór de start en periodiek gecontroleerd; bij matige tot ernstige proteïnurie wordt de dosis verlaagd of onderbroken, en axitinib wordt gestopt als zich een nefrotisch syndroom ontwikkelt.

Leverfunctie en leverfunctiestoornis

Verhoogde ALAT-, ASAT- en bilirubinewaarden waren de meest gemelde leverreacties. Bij één patiënt die tweemaal daags 20 mg kreeg (viermaal de aanbevolen startdosis) traden gelijktijdige stijgingen van ALAT en bilirubine op die werden beschouwd als geneesmiddelgerelateerde hepatotoxiciteit. Leverfunctietests worden vóór de start en periodiek uitgevoerd. Bij matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) is de blootstelling ongeveer tweevoudig hoger en wordt een lagere dosis aanbevolen; axitinib is niet onderzocht bij ernstige stoornis (Child-Pugh-klasse C) en mag niet worden gebruikt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en tot 1 week daarna effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Gezien de farmacologie kan het de foetus schaden en dierstudies toonden reproductietoxiciteit, waaronder misvormingen. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de toestand van de vrouw dit vereist.
• Borstvoeding: het is niet bekend of axitinib in de moedermelk overgaat en een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten, dus het mag niet tijdens borstvoeding worden gebruikt.
• Vruchtbaarheid: op basis van niet-klinische bevindingen kan axitinib de voortplantingsfunctie en vruchtbaarheid bij de mens verminderen.

Lactose en natrium

De tabletten bevatten lactose (33,6 tot 82,3 mg per tablet, afhankelijk van de sterkte). Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen deze niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium en is dus in wezen natriumvrij.

Invloed op de rijvaardigheid

Axitinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tijdens de behandeling kunnen duizeligheid en vermoeidheid optreden.

Inlyta-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in aluminium blisterverpakkingen en in HDPE-flessen met een silicagel-droogmiddel. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Alleen op recept (Rx), op voorschrift van een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. Axitinibtabletten worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.