Axitinib

L’axitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase puissant et sélectif des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3. Ces récepteurs interviennent dans l’angiogenèse pathologique (la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins qui alimentent les tumeurs), dans la croissance tumorale et dans la propagation du cancer.

Mécanisme d’action

• Blocage des récepteurs : en bloquant VEGFR-1, -2 et -3, l’axitinib inhibe de façon puissante la prolifération et la survie des cellules endothéliales médiées par le VEGF.
• Effet préclinique : dans des modèles expérimentaux, il a inhibé la phosphorylation de VEGFR-2 dans les vaisseaux sanguins tumoraux et a entraîné un retard de la croissance tumorale, une régression et une inhibition des métastases.
• Métabolites : les métabolites sulfoxyde et N-glucuronide sont environ 400 fois et 8 000 fois moins puissants vis-à-vis de VEGFR-2 que l’axitinib lui-même, de sorte que c’est le médicament inchangé qui porte l’activité.
• Électrophysiologie cardiaque : une exposition pouvant atteindre le double de celle attendue après une dose de 5 mg n’a pas provoqué d’allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT.

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité absolue d’environ 58 %. Les concentrations maximales sont atteintes en 4 heures environ (médiane de 2,5 à 4,1 heures). La Cmax et l’ASC augmentent proportionnellement à la dose entre 5 et 10 mg. Un repas à teneur modérée en graisses a diminué l’exposition de 10 % et un repas riche en graisses et en calories l’a augmentée de 19 % par rapport au jeûne, de sorte que les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• État d’équilibre : l’accumulation à 5 mg deux fois par jour est inférieure à un facteur deux par rapport à une dose unique, et l’état d’équilibre est attendu en 2 à 3 jours. À l’état postprandial, la concentration maximale moyenne géométrique était de 27,8 ng/ml et l’ASC sur 24 heures de 265 ng·h/ml.
• Distribution : liaison aux protéines plasmatiques supérieure à 99 %, principalement à l’albumine et, dans une mesure modérée, à l’α1-glycoprotéine acide ; volume de distribution apparent d’environ 160 l.
• Métabolisme : principalement dans le foie par le CYP3A4/5 et, dans une moindre mesure, par le CYP1A2, le CYP2C19 et l’UGT1A1. Dans le plasma, le métabolite N-glucuronide représente environ 50 % de la radioactivité circulante, et l’axitinib inchangé et le métabolite sulfoxyde environ 20 % chacun.
• Élimination : demi-vie de 2,5 à 6,1 heures ; clairance orale apparente d’environ 38 l/h. Après une dose de 5 mg marquée par un radio-isotope, 30–60 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces (axitinib inchangé : 12 % de la dose) et 23 % dans l’urine, surtout sous forme de métabolites acide carboxylique et sulfoxyde ; aucun axitinib inchangé n’a été retrouvé dans l’urine.
• Populations particulières : une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) double à peu près l’exposition. L’âge, l’origine ethnique, le sexe et le poids corporel ne nécessitent pas de modification de dose.

• Carcinome à cellules rénales (CCR) avancé : traitement des adultes après échec d’un traitement antérieur par le sunitinib ou une cytokine. C’est l’indication d’Inlyta lui-même.
• Associations en première ligne : l’axitinib est également utilisé avec l’avélumab (Bavencio) et avec le pembrolizumab pour le traitement de première ligne des adultes atteints d’un CCR avancé. Ces associations sont autorisées dans l’information produit des médicaments partenaires, et non dans l’indication propre d’Inlyta ; avec l’avélumab, la dose d’axitinib est de 5 mg deux fois par jour.

• Hypersensibilité à l’axitinib ou à l’un des excipients.

Les données de sécurité proviennent d’un jeu de données regroupées portant sur 672 patients atteints d’un carcinome à cellules rénales ayant reçu l’axitinib, ainsi que de notifications après commercialisation. Les réactions les plus fréquentes (20 % ou plus) étaient la diarrhée, l’hypertension, la fatigue, la diminution de l’appétit, les nausées, la perte de poids, la dysphonie, l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied), l’hémorragie, l’hypothyroïdie, les vomissements, la protéinurie, la toux et la constipation. La base de données de sécurité est trop restreinte pour détecter les réactions rares et très rares.

Très fréquents (≥1/10) : hypothyroïdie, diminution de l’appétit, céphalées, dysgueusie, hypertension, hémorragie, dyspnée, toux, dysphonie, diarrhée, vomissements, nausées, douleurs abdominales, constipation, stomatite, dyspepsie, érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied), éruption cutanée, sécheresse cutanée, arthralgie, douleur dans les extrémités, protéinurie, fatigue, asthénie, inflammation des muqueuses, perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : anémie, thrombocytopénie, polyglobulie, hyperthyroïdie, déshydratation, hyperkaliémie, hypercalcémie, sensations vertigineuses, acouphènes, événements d’insuffisance cardiaque, événements emboliques et thrombotiques veineux, événements emboliques et thrombotiques artériels, douleur oropharyngée, douleur abdominale haute, flatulences, hémorroïdes, glossodynie, perforation et fistule gastro-intestinales, hyperbilirubinémie, cholécystite, prurit, érythème, alopécie, myalgie, insuffisance rénale, et augmentation de la lipase, de l’alanine aminotransférase, de l’amylase, de l’aspartate aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la créatinine et de la thyréostimuline.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neutropénie, leucopénie, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES).

Fréquence indéterminée : anévrismes et dissections artérielles.

Parmi les réactions de grade élevé, une hypertension de grade 3 est survenue chez 22,0 % des patients, une diarrhée de grade 3 chez 10,1 %, une fatigue de grade 3 chez 10,6 % et un syndrome main-pied de grade 3 chez 7,6 %. L’insuffisance cardiaque, la thromboembolie artérielle et veineuse, l’hémorragie, la perforation gastro-intestinale, le PRES, la protéinurie et l’augmentation des enzymes hépatiques sont décrits sous Précautions particulières.

L’axitinib est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 ; les inhibiteurs ou inducteurs puissants de ces enzymes modifient donc ses concentrations. D’autres données d’interaction in vitro figurent dans le RCP.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, érythromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine) : le kétoconazole 400 mg une fois par jour pendant 7 jours a doublé l’ASC et multiplié la Cmax par 1,5 après une dose unique de 5 mg d’axitinib. Un médicament concomitant sans inhibition ou avec une inhibition minimale du CYP3A4/5 est préférable ; si un inhibiteur puissant est inévitable, la dose d’axitinib est réduite (voir Administration et posologie).
• Pamplemousse : peut également augmenter les concentrations d’axitinib et doit être évité.
• Inhibiteurs du CYP1A2 et du CYP2C19 : ce sont des voies mineures (moins de 10 % chacune) et l’effet des inhibiteurs puissants n’a pas été étudié ; la prudence est recommandée, car les concentrations d’axitinib peuvent augmenter.
• Inducteurs puissants du CYP3A4/5 (rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital, millepertuis) : la rifampicine 600 mg une fois par jour pendant 9 jours a diminué l’ASC de 79 % et la Cmax de 71 %. Un médicament concomitant sans induction ou avec une induction minimale est préférable ; si un inducteur est inévitable, une augmentation progressive de la dose d’axitinib est recommandée. Le millepertuis doit être évité.
• Avélumab : lorsque l’axitinib 5 mg a été administré avec l’avélumab, l’exposition à chacun des médicaments était inchangée par rapport à l’administration de l’un ou l’autre seul.
• Aliments : les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas et sont avalés entiers avec un verre d’eau.

Le traitement doit être conduit par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les comprimés sont pris par voie orale deux fois par jour, à environ 12 heures d’intervalle, pendant ou en dehors des repas, et avalés entiers avec un verre d’eau.

Dose recommandée

• 5 mg deux fois par jour est la dose initiale. Le traitement est poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé, ou jusqu’à ce qu’une toxicité qui ne peut pas être prise en charge par des médicaments concomitants ou par un ajustement de dose devienne inacceptable.
• Avec l’avélumab (CCR en première ligne) : 5 mg deux fois par jour avec l’avélumab 800 mg toutes les 2 semaines, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Pour l’association avec le pembrolizumab, suivre l’information produit du pembrolizumab.

Ajustements de dose

• Augmentation : un patient qui tolère 5 mg deux fois par jour pendant deux semaines consécutives sans aucune réaction indésirable de grade supérieur à 2 (CTCAE version 3.0) peut passer à 7 mg deux fois par jour, sauf si la pression artérielle est supérieure à 150/90 mmHg ou si un antihypertenseur est pris. Selon les mêmes critères, 7 mg deux fois par jour peuvent être portés à un maximum de 10 mg deux fois par jour.
• Réduction : lorsqu’une réaction l’exige, la dose peut être réduite à 3 mg deux fois par jour puis à 2 mg deux fois par jour. Certaines réactions imposent un arrêt temporaire ou définitif.
• Âge, origine ethnique, sexe et poids corporel : aucun ajustement n’est nécessaire.

Avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4/5

• Inhibiteurs : à éviter si possible. Si l’un d’eux doit être administré, réduire la dose d’axitinib à environ la moitié (par exemple de 5 mg à 2 mg deux fois par jour). Après l’arrêt de l’inhibiteur, un retour à la dose antérieure d’axitinib doit être envisagé.
• Inducteurs : à éviter si possible. Si l’un d’eux doit être administré, augmenter progressivement la dose d’axitinib (l’induction maximale survient dans la semaine suivant le début d’un inducteur à forte dose) et surveiller étroitement la toxicité. Après l’arrêt de l’inducteur, revenir immédiatement à la dose antérieure.

Populations particulières

• Personnes âgées (65 ans et plus) : pas d’ajustement de dose. Dans l’étude contrôlée, 34 % des patients avaient 65 ans ou plus ; aucune différence majeure de sécurité ou d’efficacité n’a été observée, bien qu’une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne puisse pas être exclue.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement de dose ; pratiquement aucune donnée chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère (classe A de Child-Pugh) ; une dose plus faible est recommandée en cas d’insuffisance modérée (classe B de Child-Pugh), par exemple de 5 mg à 2 mg deux fois par jour ; non étudié en cas d’insuffisance sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être utilisé.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

Ne pas prendre de dose supplémentaire. Prendre la dose prescrite suivante à l’heure habituelle.

Des événements de sécurité spécifiques sont surveillés avant le début du traitement et périodiquement tout au long de celui-ci.

Hypertension

L’hypertension a été très fréquemment rapportée, avec un délai médian d’apparition dans le premier mois et des élévations observées dès 4 jours après le début du traitement. La pression artérielle doit être bien contrôlée avant le début du traitement et surveillée tout au long de celui-ci, avec un traitement antihypertenseur standard si nécessaire. Si l’hypertension persiste malgré le traitement, la dose d’axitinib est réduite ; en cas d’hypertension sévère, l’axitinib est interrompu puis repris à une dose plus faible une fois la pression artérielle normalisée, avec une surveillance de l’hypotension chez les patients qui prennent des antihypertenseurs. Une IRM cérébrale doit être envisagée en cas d’hypertension sévère ou persistante avec des symptômes évocateurs d’un PRES.

Insuffisance cardiaque

Des événements d’insuffisance cardiaque (notamment une diminution de la fraction d’éjection et une insuffisance ventriculaire gauche ou droite) ont été rapportés. Les signes et symptômes sont surveillés périodiquement ; la prise en charge peut nécessiter une interruption temporaire, un arrêt définitif ou une dose plus faible.

Dysfonctionnement thyroïdien

Une hypothyroïdie et, plus rarement, une hyperthyroïdie sont survenues. La fonction thyroïdienne est vérifiée avant le début du traitement et périodiquement, et traitée selon la pratique habituelle afin de maintenir le patient en euthyroïdie.

Événements thromboemboliques

Des événements artériels (accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, occlusion de l’artère rétinienne) et veineux (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, occlusion ou thrombose de la veine rétinienne) ont été rapportés. L’axitinib est utilisé avec prudence chez les patients à risque de ces événements ou ayant des antécédents de tels événements, et n’a pas été étudié chez les patients ayant eu un événement artériel au cours des 12 mois précédents ou un événement veineux au cours des 6 mois précédents.

Hémoglobine et hématocrite

L’hémoglobine et l’hématocrite peuvent augmenter (polyglobulie), ce qui peut accroître le risque d’événements emboliques et thrombotiques. Ils sont vérifiés avant le début du traitement et périodiquement, et les valeurs élevées sont traitées selon la pratique habituelle.

Hémorragie

Des événements hémorragiques ont été rapportés. L’axitinib n’a pas été étudié chez les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou un saignement gastro-intestinal actif récent et ne doit pas leur être administré. Un saignement nécessitant une intervention médicale impose une interruption temporaire.

Anévrismes et dissections artérielles

Les inhibiteurs de la voie du VEGF, chez les patients avec ou sans hypertension, peuvent favoriser la formation d’anévrismes et de dissections artérielles. Ce risque est soigneusement évalué avant le début du traitement chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu’une hypertension ou des antécédents d’anévrisme.

Perforation gastro-intestinale, fistule et cicatrisation des plaies

Des perforations gastro-intestinales et des fistules ont été rapportées, et les patients sont surveillés périodiquement à la recherche de symptômes. L’effet de l’axitinib sur la cicatrisation des plaies n’a pas été étudié formellement : le traitement doit être arrêté au moins 24 heures avant une intervention chirurgicale programmée, puis repris selon le jugement clinique lorsque la plaie est jugée suffisamment cicatrisée.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES)

Le PRES est un trouble neurologique qui peut se manifester par des céphalées, des convulsions, une léthargie, une confusion, une cécité et d’autres troubles visuels ou neurologiques, parfois avec une hypertension. Une IRM est nécessaire pour le confirmer. L’axitinib est interrompu temporairement ou arrêté définitivement chez les patients présentant des signes ou des symptômes ; la sécurité d’une reprise après un PRES n’est pas connue.

Protéinurie

Une protéinurie, y compris de grade 3 et 4, a été rapportée. Les protéines urinaires sont surveillées avant le début du traitement et périodiquement ; en cas de protéinurie modérée à sévère, la dose est réduite ou le traitement interrompu, et l’axitinib est arrêté en cas de syndrome néphrotique.

Fonction hépatique et insuffisance hépatique

Les augmentations de l’ALAT, de l’ASAT et de la bilirubine étaient les réactions hépatiques les plus fréquemment rapportées. Un patient ayant reçu 20 mg deux fois par jour (quatre fois la dose initiale recommandée) a présenté des augmentations concomitantes de l’ALAT et de la bilirubine considérées comme une hépatotoxicité d’origine médicamenteuse. Des tests de la fonction hépatique sont effectués avant le début du traitement et périodiquement. En cas d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l’exposition est environ deux fois plus élevée et une dose plus faible est recommandée ; l’axitinib n’a pas été étudié en cas d’insuffisance sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être utilisé.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 1 semaine après.
• Grossesse : il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Compte tenu de sa pharmacologie, il peut être nocif pour le fœtus, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris des malformations. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état de la femme l’exige.
• Allaitement : on ignore si l’axitinib passe dans le lait maternel et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu ; il ne doit donc pas être utilisé pendant l’allaitement.
• Fertilité : d’après les données non cliniques, l’axitinib peut altérer la fonction reproductive et la fertilité chez l’être humain.

Lactose et sodium

Les comprimés contiennent du lactose (33,6 à 82,3 mg par comprimé, selon le dosage). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

L’axitinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses et de la fatigue peuvent survenir pendant le traitement.

Les comprimés d’Inlyta ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes en aluminium et en flacons en PEHD contenant un déshydratant en gel de silice. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les comprimés d’axitinib sont pris à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.