Axitinib

Axitinib es un inhibidor de la tirosina quinasa potente y selectivo de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3. Estos receptores participan en la angiogénesis patológica (el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos que alimentan los tumores), en el crecimiento tumoral y en la diseminación del cáncer.

Mecanismo de acción

• Bloqueo de los receptores: al bloquear VEGFR-1, -2 y -3, axitinib inhibe de forma potente la proliferación y la supervivencia de las células endoteliales mediadas por el VEGF.
• Efecto preclínico: en modelos experimentales inhibió la fosforilación de VEGFR-2 en los vasos sanguíneos tumorales y produjo un retraso del crecimiento tumoral, regresión e inhibición de las metástasis.
• Metabolitos: los metabolitos sulfóxido y N-glucurónido son unas 400 veces y 8.000 veces menos potentes frente a VEGFR-2 que el propio axitinib, por lo que el fármaco original es el que posee la actividad.
• Electrofisiología cardíaca: una exposición de hasta el doble de la esperada tras una dosis de 5 mg no provocó una prolongación clínicamente significativa del intervalo QT.

Farmacocinética

• Absorción: biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 58 %. Las concentraciones máximas se alcanzan en unas 4 horas (mediana de 2,5 a 4,1 horas). La Cmax y el AUC aumentan en proporción a la dosis entre 5 y 10 mg. Una comida de contenido graso moderado redujo la exposición un 10 % y una comida rica en grasas y calorías la aumentó un 19 % en comparación con el ayuno, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
• Estado estacionario: la acumulación con 5 mg dos veces al día es inferior al doble en comparación con una dosis única, y se espera alcanzar el estado estacionario en 2 a 3 días. Tras una comida, la concentración máxima media geométrica fue de 27,8 ng/ml y el AUC de 24 horas de 265 ng·h/ml.
• Distribución: unión a proteínas plasmáticas superior al 99 %, principalmente a la albúmina y, en grado moderado, a la glucoproteína ácida α1; volumen aparente de distribución de unos 160 l.
• Metabolismo: principalmente en el hígado por CYP3A4/5 y, en menor medida, por CYP1A2, CYP2C19 y UGT1A1. En el plasma, el metabolito N-glucurónido representa aproximadamente el 50 % de la radiactividad circulante, y el axitinib sin modificar y el metabolito sulfóxido aproximadamente el 20 % cada uno.
• Eliminación: semivida de 2,5 a 6,1 horas; aclaramiento oral aparente de unos 38 l/h. Tras una dosis de 5 mg marcada radiactivamente, se recuperó el 30–60 % de la radiactividad en las heces (axitinib sin modificar, el 12 % de la dosis) y el 23 % en la orina, sobre todo como metabolitos ácido carboxílico y sulfóxido; no se encontró axitinib sin modificar en la orina.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) duplica aproximadamente la exposición. La edad, la raza, el sexo y el peso corporal no requieren cambios de dosis.

• Carcinoma de células renales (CCR) avanzado: tratamiento de adultos tras el fracaso de un tratamiento previo con sunitinib o una citocina. Esta es la indicación del propio Inlyta.
• Combinaciones de primera línea: axitinib también se utiliza con avelumab (Bavencio) y con pembrolizumab como tratamiento de primera línea de adultos con CCR avanzado. Estas combinaciones están autorizadas en la información del producto de los medicamentos asociados, no en la indicación propia de Inlyta; con avelumab, la dosis de axitinib es de 5 mg dos veces al día.

• Hipersensibilidad a axitinib o a alguno de los excipientes.

Los datos de seguridad proceden de un conjunto de datos agrupados de 672 pacientes con carcinoma de células renales que recibieron axitinib, además de notificaciones poscomercialización. Las reacciones más frecuentes (20 % o más) fueron diarrea, hipertensión, fatiga, disminución del apetito, náuseas, disminución de peso, disfonía, eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie), hemorragia, hipotiroidismo, vómitos, proteinuria, tos y estreñimiento. La base de datos de seguridad es demasiado pequeña para detectar reacciones raras y muy raras.

Muy frecuentes (≥1/10): hipotiroidismo, disminución del apetito, cefalea, disgeusia, hipertensión, hemorragia, disnea, tos, disfonía, diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, estomatitis, dispepsia, eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie), erupción cutánea, sequedad de la piel, artralgia, dolor en las extremidades, proteinuria, fatiga, astenia, inflamación de las mucosas, disminución de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): anemia, trombocitopenia, policitemia, hipertiroidismo, deshidratación, hiperpotasemia, hipercalcemia, mareo, acúfenos, episodios de insuficiencia cardíaca, episodios embólicos y trombóticos venosos, episodios embólicos y trombóticos arteriales, dolor orofaríngeo, dolor abdominal superior, flatulencia, hemorroides, glosodinia, perforación gastrointestinal y fístula, hiperbilirrubinemia, colecistitis, prurito, eritema, alopecia, mialgia, insuficiencia renal, y aumento de lipasa, alanina aminotransferasa, amilasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, creatinina y hormona estimulante del tiroides.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neutropenia, leucopenia, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).

Frecuencia no conocida: aneurismas y disecciones arteriales.

Entre las reacciones de grado alto, la hipertensión de grado 3 se produjo en el 22,0 % de los pacientes, la diarrea de grado 3 en el 10,1 %, la fatiga de grado 3 en el 10,6 % y el síndrome mano-pie de grado 3 en el 7,6 %. La insuficiencia cardíaca, el tromboembolismo arterial y venoso, la hemorragia, la perforación gastrointestinal, el PRES, la proteinuria y el aumento de las enzimas hepáticas se describen en Precauciones especiales.

Axitinib se metaboliza principalmente por CYP3A4/5, por lo que los inhibidores o inductores potentes de estas enzimas modifican sus concentraciones. Hay más datos de interacciones in vitro en la ficha técnica.

• Inhibidores potentes de CYP3A4/5 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina): ketoconazol 400 mg una vez al día durante 7 días duplicó el AUC y aumentó la Cmax 1,5 veces tras una dosis única de 5 mg de axitinib. Se prefiere una medicación concomitante sin inhibición de CYP3A4/5 o con inhibición mínima; si un inhibidor potente es inevitable, se reduce la dosis de axitinib (véase Administración y posología).
• Pomelo: también puede aumentar las concentraciones de axitinib y debe evitarse.
• Inhibidores de CYP1A2 y CYP2C19: son vías menores (menos del 10 % cada una) y no se ha estudiado el efecto de los inhibidores potentes; se aconseja precaución porque las concentraciones de axitinib pueden aumentar.
• Inductores potentes de CYP3A4/5 (rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hierba de San Juan): rifampicina 600 mg una vez al día durante 9 días redujo el AUC un 79 % y la Cmax un 71 %. Se prefiere una medicación concomitante sin inducción o con inducción mínima; si es inevitable, se recomienda un aumento gradual de la dosis de axitinib. Debe evitarse la hierba de San Juan.
• Avelumab: cuando se administraron 5 mg de axitinib con avelumab, la exposición a cada medicamento no varió en comparación con la de cada uno por separado.
• Alimentos: los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos y se tragan enteros con un vaso de agua.

El tratamiento debe ser dirigido por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Los comprimidos se toman por vía oral dos veces al día, con unas 12 horas de diferencia, con o sin alimentos, y se tragan enteros con un vaso de agua.

Dosis recomendada

• 5 mg dos veces al día es la dosis inicial. El tratamiento continúa mientras se observe beneficio clínico o hasta que la toxicidad que no pueda controlarse con medicamentos concomitantes o con un ajuste de la dosis resulte inaceptable.
• Con avelumab (CCR de primera línea): 5 mg dos veces al día junto con avelumab 800 mg cada 2 semanas, hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Para la combinación con pembrolizumab, se debe seguir la información del producto de pembrolizumab.

Ajustes de dosis

• Aumento: un paciente que tolere 5 mg dos veces al día durante dos semanas consecutivas sin ninguna reacción adversa superior al grado 2 (CTCAE versión 3.0) puede aumentar a 7 mg dos veces al día, salvo que la presión arterial sea superior a 150/90 mmHg o se esté tomando un antihipertensivo. Con los mismos criterios, 7 mg dos veces al día pueden subir hasta un máximo de 10 mg dos veces al día.
• Reducción: cuando una reacción lo requiera, la dosis puede reducirse a 3 mg dos veces al día y después a 2 mg dos veces al día. Algunas reacciones obligan a una interrupción temporal o definitiva.
• Edad, raza, sexo y peso corporal: no se requiere ajuste.

Con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5

• Inhibidores: evitar siempre que sea posible. Si hay que administrar uno, reducir la dosis de axitinib aproximadamente a la mitad (por ejemplo, de 5 mg a 2 mg dos veces al día). Tras suspender el inhibidor, se debe considerar volver a la dosis anterior de axitinib.
• Inductores: evitar siempre que sea posible. Si hay que administrar uno, aumentar la dosis de axitinib de forma gradual (la inducción máxima se produce en la semana siguiente al inicio de un inductor a dosis altas) y vigilar estrechamente la toxicidad. Tras suspender el inductor, volver de inmediato a la dosis anterior.

Poblaciones especiales

• Ancianos (65 años y mayores): sin ajuste de dosis. En el estudio controlado, el 34 % de los pacientes tenían 65 años o más; no se observaron diferencias importantes en la seguridad ni en la eficacia, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes de más edad.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis; prácticamente no hay datos en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (clase A de Child-Pugh); se recomienda una dosis menor en la insuficiencia moderada (clase B de Child-Pugh), por ejemplo de 5 mg a 2 mg dos veces al día; no se ha estudiado en la insuficiencia grave (clase C de Child-Pugh) y no debe utilizarse.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis omitida o vomitada

No tome una dosis adicional. Tome la siguiente dosis prescrita a la hora habitual.

Los acontecimientos de seguridad específicos se vigilan antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a lo largo del mismo.

Hipertensión

La hipertensión se notificó con mucha frecuencia, con una mediana de aparición en el primer mes y aumentos observados desde 4 días después de iniciar el tratamiento. La presión arterial debe estar bien controlada antes de empezar y vigilarse durante todo el tratamiento, con tratamiento antihipertensivo estándar según sea necesario. Si la hipertensión persiste a pesar del tratamiento, se reduce la dosis de axitinib; en la hipertensión grave se interrumpe axitinib y se reinicia con una dosis menor cuando la presión arterial se normalice, vigilando la aparición de presión arterial baja en los pacientes que toman antihipertensivos. Debe considerarse una resonancia magnética cerebral en la hipertensión grave o persistente con síntomas que sugieran PRES.

Insuficiencia cardíaca

Se notificaron episodios de insuficiencia cardíaca (incluidas la fracción de eyección reducida y la insuficiencia ventricular izquierda o derecha). Los signos y síntomas se vigilan periódicamente; el manejo puede requerir la interrupción temporal, la suspensión definitiva o una dosis menor.

Disfunción tiroidea

Se produjeron hipotiroidismo y, con menos frecuencia, hipertiroidismo. La función tiroidea se comprueba antes de empezar y periódicamente, y se trata según la práctica habitual para mantener al paciente eutiroideo.

Acontecimientos tromboembólicos

Se notificaron acontecimientos arteriales (accidente isquémico transitorio, infarto de miocardio, ictus, oclusión de la arteria retiniana) y venosos (embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, oclusión o trombosis de la vena retiniana). Axitinib se utiliza con precaución en pacientes con riesgo de sufrir estos acontecimientos o con antecedentes de ellos, y no se ha estudiado en pacientes que hayan tenido un acontecimiento arterial en los 12 meses previos o un acontecimiento venoso en los 6 meses previos.

Hemoglobina y hematocrito

La hemoglobina y el hematocrito pueden aumentar (policitemia), lo que puede incrementar el riesgo de acontecimientos embólicos y trombóticos. Se comprueban antes de empezar y periódicamente, y los valores elevados se tratan según la práctica habitual.

Hemorragia

Se notificaron acontecimientos hemorrágicos. Axitinib no se ha estudiado en pacientes con metástasis cerebrales sin tratar o con hemorragia gastrointestinal activa reciente y no debe utilizarse en ellos. Una hemorragia que requiera intervención médica implica una interrupción temporal.

Aneurismas y disecciones arteriales

Los inhibidores de la vía del VEGF, en pacientes con o sin hipertensión, pueden favorecer la aparición de aneurismas y disecciones arteriales. Este riesgo se considera cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Perforación gastrointestinal, fístula y cicatrización de heridas

Se notificaron perforaciones gastrointestinales y fístulas, y se vigila periódicamente a los pacientes por si presentan síntomas. El efecto de axitinib sobre la cicatrización de heridas no se ha estudiado formalmente: el tratamiento debe suspenderse al menos 24 horas antes de una intervención quirúrgica programada y reanudarse cuando el criterio clínico sea que la herida ha cicatrizado adecuadamente.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

El PRES es un trastorno neurológico que puede presentarse con cefalea, convulsiones, letargo, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales o neurológicas, a veces con hipertensión. Se necesita una resonancia magnética para confirmarlo. Axitinib se interrumpe temporalmente o se suspende definitivamente en los pacientes con signos o síntomas; se desconoce la seguridad de reiniciarlo tras un PRES.

Proteinuria

Se notificó proteinuria, incluida la de grado 3 y 4. La proteína en orina se vigila antes de empezar y periódicamente; en la proteinuria moderada a grave se reduce la dosis o se interrumpe el tratamiento, y se suspende axitinib si se desarrolla síndrome nefrótico.

Función hepática e insuficiencia hepática

El aumento de ALT, AST y bilirrubina fueron las reacciones relacionadas con el hígado notificadas con más frecuencia. Un paciente que recibió 20 mg dos veces al día (cuatro veces la dosis inicial recomendada) presentó aumentos simultáneos de ALT y bilirrubina considerados hepatotoxicidad relacionada con el fármaco. Las pruebas de función hepática se realizan antes de empezar y periódicamente. En la insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) la exposición es aproximadamente el doble y se recomienda una dosis menor; axitinib no se ha estudiado en la insuficiencia grave (clase C de Child-Pugh) y no debe utilizarse.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 1 semana después.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Dada su farmacología, puede causar daño fetal, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, incluidas malformaciones. No debe utilizarse durante el embarazo salvo que la situación clínica de la mujer lo requiera.
• Lactancia: se desconoce si axitinib pasa a la leche materna y no puede excluirse un riesgo para el lactante, por lo que no debe utilizarse durante la lactancia.
• Fertilidad: según los hallazgos no clínicos, axitinib puede alterar la función reproductiva y la fertilidad en los seres humanos.

Lactosa y sodio

Los comprimidos contienen lactosa (de 33,6 a 82,3 mg por comprimido, según la dosis). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomarlos. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que esencialmente está exento de sodio.

Efectos sobre la conducción

Axitinib tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Durante el tratamiento pueden aparecer mareo y fatiga.

Los comprimidos de Inlyta no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres de aluminio y en frascos de HDPE con un desecante de gel de sílice. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Los comprimidos de axitinib se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta.