Акситиниб

Акситиниб — мощный и избирательный ингибитор тирозинкиназ рецепторов фактора роста эндотелия сосудов VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Эти рецепторы участвуют в патологическом ангиогенезе (росте новых кровеносных сосудов, питающих опухоли), в росте опухоли и в распространении рака.

Механизм действия

• Блокада рецепторов: блокируя VEGFR-1, -2 и -3, акситиниб мощно подавляет опосредованные VEGF пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток.
• Доклинический эффект: в экспериментальных моделях он подавлял фосфорилирование VEGFR-2 в кровеносных сосудах опухоли и вызывал замедление роста опухоли, её регрессию и подавление метастазов.
• Метаболиты: сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты примерно в 400 и 8 000 раз менее активны в отношении VEGFR-2, чем сам акситиниб, поэтому активность несёт исходное вещество.
• Электрофизиология сердца: экспозиция, до двух раз превышающая ожидаемую после дозы 5 мг, не вызывала клинически значимого удлинения интервала QT.

Фармакокинетика

• Всасывание: абсолютная биодоступность около 58 %. Максимальные концентрации достигаются примерно через 4 часа (медиана — от 2,5 до 4,1 часа). Cmax и AUC растут пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Приём пищи со средним содержанием жира снижал экспозицию на 10 %, а высококалорийный жирный приём пищи повышал её на 19 % по сравнению с приёмом натощак, поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.
• Равновесное состояние: накопление при приёме 5 мг два раза в сутки составляет менее двух раз по сравнению с однократной дозой, а равновесное состояние ожидается в течение 2–3 дней. После приёма пищи средняя геометрическая пиковая концентрация составила 27,8 нг/мл, а AUC за 24 часа — 265 нг·ч/мл.
• Распределение: более 99 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином и, в умеренной степени, с α1-кислым гликопротеином; кажущийся объём распределения около 160 л.
• Метаболизм: главным образом в печени с участием CYP3A4/5 и, в меньшей степени, CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. В плазме N-глюкуронидный метаболит составляет около 50 % циркулирующей радиоактивности, а неизменённый акситиниб и сульфоксидный метаболит — примерно по 20 % каждый.
• Выведение: период полувыведения от 2,5 до 6,1 часа; кажущийся пероральный клиренс около 38 л/ч. После приёма дозы 5 мг, меченной радиоактивным изотопом, 30–60 % радиоактивности обнаруживалось в кале (неизменённый акситиниб — 12 % дозы) и 23 % — в моче, в основном в виде метаболитов — карбоновой кислоты и сульфоксида; неизменённого акситиниба в моче не обнаружено.
• Особые группы пациентов: умеренное нарушение функции печени (класс B по Чайлду–Пью) примерно вдвое повышает экспозицию. Возраст, раса, пол и масса тела не требуют изменения дозы.

• Распространённый почечно-клеточный рак (ПКР): лечение взрослых после неэффективности предшествующей терапии сунитинибом или цитокином. Это показание самого препарата Inlyta.
• Комбинации в первой линии: акситиниб также применяется с авелумабом (Bavencio) и с пембролизумабом для первой линии лечения взрослых с распространённым ПКР. Эти комбинации разрешены в информации о продукте препаратов-партнёров, а не в собственном показании препарата Inlyta; при сочетании с авелумабом доза акситиниба составляет 5 мг два раза в сутки.

• Гиперчувствительность к акситинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные по безопасности получены из объединённого набора данных по 672 пациентам с почечно-клеточным раком, получавшим акситиниб, а также из сообщений после начала продаж. Наиболее частыми реакциями (20 % и более) были диарея, артериальная гипертензия, повышенная утомляемость, снижение аппетита, тошнота, снижение массы тела, дисфония, ладонно-подошвенная эритродизестезия (синдром «рука — нога»), кровотечение, гипотиреоз, рвота, протеинурия, кашель и запор. База данных по безопасности слишком мала, чтобы выявить редкие и очень редкие реакции.

Очень частые (≥1/10): гипотиреоз, снижение аппетита, головная боль, дисгевзия, артериальная гипертензия, кровотечение, одышка, кашель, дисфония, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запор, стоматит, диспепсия, ладонно-подошвенная эритродизестезия (синдром «рука — нога»), сыпь, сухость кожи, артралгия, боль в конечностях, протеинурия, повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): анемия, тромбоцитопения, полицитемия, гипертиреоз, дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, головокружение, шум в ушах, явления сердечной недостаточности, венозные эмболические и тромботические явления, артериальные эмболические и тромботические явления, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, метеоризм, геморрой, глоссодиния, перфорация желудочно-кишечного тракта и свищи, гипербилирубинемия, холецистит, зуд, эритема, алопеция, миалгия, почечная недостаточность, а также повышение уровней липазы, аланинаминотрансферазы, амилазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, креатинина и тиреотропного гормона.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): нейтропения, лейкопения, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Частота неизвестна: аневризмы и расслоения артерий.

Среди реакций высокой степени тяжести артериальная гипертензия 3-й степени отмечалась у 22,0 % пациентов, диарея 3-й степени — у 10,1 %, повышенная утомляемость 3-й степени — у 10,6 % и синдром «рука — нога» 3-й степени — у 7,6 %. Сердечная недостаточность, артериальная и венозная тромбоэмболия, кровотечение, перфорация желудочно-кишечного тракта, PRES, протеинурия и повышение активности печёночных ферментов описаны в разделе «Особые указания».

Акситиниб метаболизируется главным образом с участием CYP3A4/5, поэтому сильные ингибиторы или индукторы этих ферментов изменяют его уровни. Дополнительные данные о взаимодействиях in vitro приведены в SmPC.

• Сильные ингибиторы CYP3A4/5 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин): кетоконазол 400 мг один раз в сутки в течение 7 дней вдвое увеличивал AUC и в 1,5 раза повышал Cmax после однократной дозы акситиниба 5 мг. Предпочтительно сопутствующее лекарственное средство без ингибирования CYP3A4/5 или с минимальным ингибированием; если сильный ингибитор неизбежен, дозу акситиниба уменьшают (см. «Применение и дозировка»).
• Грейпфрут: также может повышать уровни акситиниба, поэтому его следует избегать.
• Ингибиторы CYP1A2 и CYP2C19: это второстепенные пути (менее 10 % каждый), а влияние сильных ингибиторов не изучалось; рекомендуется осторожность, так как уровни акситиниба могут повышаться.
• Сильные индукторы CYP3A4/5 (рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой): рифампицин 600 мг один раз в сутки в течение 9 дней снижал AUC на 79 % и Cmax на 71 %. Предпочтительно сопутствующее лекарственное средство без индукции или с минимальной индукцией; если оно неизбежно, рекомендуется постепенное повышение дозы акситиниба. Зверобоя следует избегать.
• Авелумаб: при применении акситиниба 5 мг с авелумабом экспозиция каждого из препаратов не изменялась по сравнению с применением каждого из них по отдельности.
• Пища: таблетки можно принимать независимо от приёма пищи; их проглатывают целиком, запивая стаканом воды.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Таблетки принимают внутрь два раза в сутки с интервалом около 12 часов, независимо от приёма пищи, и проглатывают целиком, запивая стаканом воды.

Рекомендуемая доза

• 5 мг два раза в сутки — начальная доза. Лечение продолжают, пока наблюдается клиническая польза, или до тех пор, пока токсичность, которую невозможно контролировать сопутствующими лекарственными средствами или коррекцией дозы, не станет неприемлемой.
• С авелумабом (первая линия при ПКР): 5 мг два раза в сутки вместе с авелумабом 800 мг каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. При комбинации с пембролизумабом следует руководствоваться информацией о продукте пембролизумаба.

Коррекция дозы

• Повышение: пациент, который переносит 5 мг два раза в сутки в течение двух недель подряд без нежелательных реакций выше 2-й степени (CTCAE, версия 3.0), может перейти на 7 мг два раза в сутки, если только артериальное давление не превышает 150/90 мм рт. ст. и пациент не принимает гипотензивный препарат. По тем же критериям 7 мг два раза в сутки можно повысить до максимальной дозы 10 мг два раза в сутки.
• Снижение: если реакция этого требует, дозу можно снизить до 3 мг два раза в сутки, а затем до 2 мг два раза в сутки. При некоторых реакциях требуется временная или постоянная отмена.
• Возраст, раса, пол и масса тела: коррекция не требуется.

При применении с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5

• Ингибиторы: по возможности избегать. Если ингибитор необходимо назначить, дозу акситиниба уменьшают примерно вдвое (например, с 5 мг до 2 мг два раза в сутки). После отмены ингибитора следует рассмотреть возврат к прежней дозе акситиниба.
• Индукторы: по возможности избегать. Если индуктор необходимо назначить, дозу акситиниба повышают постепенно (максимальная индукция наступает в течение недели после начала приёма индуктора в высокой дозе) и тщательно наблюдают за токсичностью. После отмены индуктора немедленно возвращаются к прежней дозе.

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется. В контролируемом исследовании 34 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше; существенных различий в безопасности и эффективности не выявлено, хотя более высокую чувствительность у некоторых пожилых пациентов исключить нельзя.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется; практически нет данных у пациентов с клиренсом креатинина ниже 15 мл/мин.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении (класс A по Чайлду–Пью); при умеренном нарушении (класс B по Чайлду–Пью) рекомендуется более низкая доза, например с 5 мг до 2 мг два раза в сутки; при тяжёлом нарушении (класс C по Чайлду–Пью) препарат не изучался, и применять его не следует.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Не принимайте дополнительную дозу. Примите следующую назначенную дозу в обычное время.

Отдельные события, связанные с безопасностью, контролируют до начала лечения и периодически на всём его протяжении.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия отмечалась очень часто: медиана времени до её появления — в течение первого месяца, а повышение давления наблюдалось уже через 4 дня после начала приёма. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым до начала лечения, и его контролируют на всём протяжении лечения, при необходимости применяя стандартную гипотензивную терапию. Если гипертензия сохраняется, несмотря на лечение, дозу акситиниба уменьшают; при тяжёлой гипертензии приём акситиниба прерывают и возобновляют в более низкой дозе после нормализации артериального давления, наблюдая за возможным низким артериальным давлением у пациентов, принимающих гипотензивные препараты. При тяжёлой или стойкой гипертензии с симптомами, позволяющими предположить PRES, следует рассмотреть МРТ головного мозга.

Сердечная недостаточность

Сообщалось о явлениях сердечной недостаточности (включая снижение фракции выброса и недостаточность левого или правого желудочка). Признаки и симптомы контролируют периодически; тактика ведения может потребовать временного прерывания, окончательной отмены или снижения дозы.

Нарушение функции щитовидной железы

Отмечались гипотиреоз и, реже, гипертиреоз. Функцию щитовидной железы проверяют до начала лечения и периодически, а лечение проводят по стандартной практике, чтобы поддерживать у пациента эутиреоз.

Тромбоэмболические явления

Сообщалось об артериальных явлениях (транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда, инсульт, окклюзия артерии сетчатки) и венозных явлениях (тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен, окклюзия или тромбоз вены сетчатки). Акситиниб применяют с осторожностью у пациентов с риском таких явлений или с ними в анамнезе; он не изучался у пациентов, перенёсших артериальное явление в течение предыдущих 12 месяцев или венозное явление в течение предыдущих 6 месяцев.

Гемоглобин и гематокрит

Гемоглобин и гематокрит могут повышаться (полицитемия), что может увеличивать риск эмболических и тромботических явлений. Их проверяют до начала лечения и периодически, а повышенные значения лечат по стандартной практике.

Кровотечение

Сообщалось о геморрагических явлениях. Акситиниб не изучался у пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг или недавним активным желудочно-кишечным кровотечением, и применять его у них не следует. Кровотечение, требующее медицинского вмешательства, означает временное прерывание приёма.

Аневризмы и расслоения артерий

Ингибиторы сигнального пути VEGF у пациентов как с артериальной гипертензией, так и без неё могут способствовать образованию аневризм и расслоений артерий. Этот риск тщательно оценивают до начала лечения у пациентов с факторами риска, такими как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Перфорация желудочно-кишечного тракта, свищи и заживление ран

Сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта и свищах, и за пациентами периодически наблюдают для выявления симптомов. Влияние акситиниба на заживление ран формально не изучалось: лечение следует прекратить не менее чем за 24 часа до планируемой операции и возобновить, исходя из клинической оценки достаточного заживления раны.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

PRES — неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорожным припадком, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными или неврологическими нарушениями, иногда с артериальной гипертензией. Для подтверждения необходима МРТ. У пациентов с признаками или симптомами акситиниб временно прерывают или окончательно отменяют; безопасность возобновления лечения после PRES неизвестна.

Протеинурия

Сообщалось о протеинурии, включая протеинурию 3-й и 4-й степени. Белок в моче контролируют до начала лечения и периодически; при умеренной или тяжёлой протеинурии дозу уменьшают или приём прерывают, а акситиниб отменяют, если развивается нефротический синдром.

Функция печени и нарушение функции печени

Повышение АЛТ, АСТ и билирубина было наиболее часто сообщаемой реакцией со стороны печени. У одного пациента, получавшего 20 мг два раза в сутки (в четыре раза больше рекомендуемой начальной дозы), одновременно повысились АЛТ и билирубин, что было расценено как лекарственная гепатотоксичность. Печёночные пробы выполняют до начала лечения и периодически. При умеренном нарушении функции печени (класс B по Чайлду–Пью) экспозиция примерно вдвое выше, и рекомендуется более низкая доза; акситиниб не изучался при тяжёлом нарушении (класс C по Чайлду–Пью), и применять его не следует.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 1 недели после него.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. С учётом его фармакологии он может причинить вред плоду, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, включая пороки развития. Его не следует применять при беременности, если только состояние женщины не требует этого.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли акситиниб в грудное молоко, и риск для младенца исключить нельзя, поэтому его не следует применять во время грудного вскармливания.
• Фертильность: по данным доклинических исследований, акситиниб может нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.

Лактоза и натрий

Таблетки содержат лактозу (от 33,6 до 82,3 мг на таблетку в зависимости от дозировки). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Акситиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения могут возникать головокружение и повышенная утомляемость.

Таблетки Inlyta не требуют особых условий хранения. Они поставляются в алюминиевых блистерах и во флаконах из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с осушителем из силикагеля. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять после истечения срока годности.

Только по рецепту (Rx), по назначению врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Таблетки акситиниба принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.