Avelumab

Avelumab es un anticuerpo monoclonal humano de inmunoglobulina G1 (IgG1) dirigido contra el ligando de muerte programada 1 (PD-L1), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. PD-L1 es una proteína de punto de control que los tumores y las células inmunitarias que los rodean pueden presentar para amortiguar la actividad de los linfocitos T citotóxicos; avelumab bloquea esa señal.

Mecanismo de acción

• Bloqueo de PD-L1: avelumab se une a PD-L1 e impide que interactúe con sus receptores PD-1 y B7.1, presentes en los linfocitos T citotóxicos y en las células presentadoras de antígeno.
• Respuesta de los linfocitos T: el bloqueo de esta interacción elimina el efecto supresor de PD-L1 sobre los linfocitos T CD8+ citotóxicos y restablece las respuestas antitumorales de los linfocitos T.
• Células citolíticas naturales: también se ha demostrado que avelumab induce la lisis de células tumorales mediada por células citolíticas naturales (NK) a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA); no está claro en qué medida esto contribuye a su efecto clínico.
• Efecto preclínico: el crecimiento tumoral se redujo en modelos tumorales de ratón.

Farmacocinética

• Distribución: se espera que permanezca principalmente en la circulación, con una difusión limitada al espacio extracelular; volumen de distribución en estado estacionario 4,72 l. Como es habitual en un anticuerpo, no se une a las proteínas plasmáticas de forma específica.
• Metabolismo: se elimina por vías catabólicas, mediante degradación proteolítica inespecífica.
• Eliminación: aclaramiento sistémico total de unos 0,59 l/día (análisis poblacional de 1.629 pacientes), que disminuye con el tiempo (mayor reducción media de aproximadamente el 32 %). Semivida de eliminación de 6,1 días con la dosis recomendada.
• Estado estacionario: se alcanza tras unas 4 a 6 semanas (2 a 3 ciclos) con 10 mg/kg cada 2 semanas, con una acumulación de aproximadamente 1,25 veces. La exposición aumenta de forma proporcional a la dosis entre 10 y 20 mg/kg cada 2 semanas, y no se espera una diferencia clínicamente significativa en la exposición entre 800 mg y 10 mg/kg cada 2 semanas.
• Con axitinib: la exposición a avelumab (10 mg/kg) y a axitinib (5 mg) no se modificó en comparación con cada medicamento por separado.
• Poblaciones especiales: la edad, el sexo, la raza, el estado de PD-L1, la carga tumoral, la insuficiencia renal y la insuficiencia hepática leve o moderada no modifican el aclaramiento. El aclaramiento aumenta con el peso corporal, pero la exposición en estado estacionario fue aproximadamente uniforme entre 30 y 204 kg con una dosificación normalizada por el peso.

• Carcinoma de células de Merkel: monoterapia en adultos con carcinoma de células de Merkel (CCM) metastásico.
• Carcinoma urotelial: monoterapia como tratamiento de mantenimiento de primera línea en adultos con carcinoma urotelial (CU) localmente avanzado o metastásico que no han progresado tras quimioterapia basada en platino.
• Carcinoma de células renales: en combinación con axitinib, tratamiento de primera línea en adultos con carcinoma de células renales (CCR) avanzado.

• Hipersensibilidad a avelumab o a alguno de los excipientes (manitol, ácido acético glacial, polisorbato 20, hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables).

Avelumab se asocia a reacciones relacionadas con la perfusión y a reacciones inmunomediadas; la mayoría se resolvieron con el tratamiento médico adecuado o con la retirada de avelumab. Las frecuencias que se indican a continuación corresponden a la monoterapia (2.082 pacientes con tumores sólidos, incluidos el carcinoma de células de Merkel y el carcinoma urotelial, que recibieron 10 mg/kg cada 2 semanas). Las reacciones más frecuentes fueron fatiga (30,0 %), náuseas (23,6 %), diarrea (18,5 %), estreñimiento (18,1 %), disminución del apetito (17,6 %), reacciones relacionadas con la perfusión (15,9 %), vómitos (15,6 %) y disminución de peso (14,5 %). Las reacciones de grado 3 o superior más frecuentes fueron anemia (5,6 %), hipertensión (3,9 %), hiponatremia (3,6 %), disnea (3,5 %) y dolor abdominal (2,6 %).

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, reacción relacionada con la perfusión, disminución del apetito, tos, disnea, náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, dolor abdominal, dolor de espalda, artralgia, fatiga, pirexia, edema periférico, disminución de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): linfopenia, trombocitopenia, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hiponatremia, cefalea, mareo, neuropatía periférica, hipertensión, neumonitis, sequedad de boca, prurito, erupción cutánea (incluida la maculopapular), piel seca, mialgia, astenia, escalofríos, enfermedad de tipo gripal y aumento de la creatinina en sangre, la fosfatasa alcalina, la lipasa, la gamma-glutamiltransferasa y la amilasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): eosinofilia, hipersensibilidad, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia suprarrenal, tiroiditis (incluida la tiroiditis autoinmune), hipotiroidismo autoinmune, hiperglucemia, miastenia grave y síndrome miasténico, hipotensión, rubefacción, íleo, colitis, hepatitis autoinmune, eccema, dermatitis, psoriasis, eritema y otras formas de erupción cutánea, miositis, artritis reumatoide, insuficiencia renal, nefritis y aumento de la alanina aminotransferasa, la aspartato aminotransferasa y la creatina fosfocinasa.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): reacción anafiláctica, hipersensibilidad de tipo I, sarcoidosis, insuficiencia corticosuprarrenal aguda, hipopituitarismo, diabetes mellitus (incluida la de tipo 1), síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Miller Fisher, uveítis, miocarditis, enfermedad pulmonar intersticial, pancreatitis, colitis autoinmune, enterocolitis, enteritis, proctitis, insuficiencia hepática aguda, insuficiencia hepática, hepatitis, hepatotoxicidad, eritema multiforme, púrpura, vitíligo, penfigoide, liquen plano, erupción por fármacos, artritis, síndrome de Sjögren, nefritis tubulointersticial, cistitis no infecciosa, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, aumento de las transaminasas, disminución de la tiroxina libre y aumento de la hormona estimulante del tiroides.

Frecuencia no conocida: neutropenia, gastritis, colangitis esclerosante, polimialgia reumática.

Muchas de las reacciones menos frecuentes son inmunomediadas (por ejemplo, tiroiditis, colitis, hepatitis, nefritis, miocarditis, miositis). Reacciones graves importantes:

• Reacciones relacionadas con la perfusión: teniendo en cuenta todos los términos relacionados, el 24,6 % de los pacientes en monoterapia (513 de 2.082) presentó una, y en el 97,7 % de ellos la primera reacción se produjo durante las cuatro primeras perfusiones.
• Reacciones inmunomediadas en monoterapia: neumonitis 1,3 %, hepatitis 1,0 %, colitis 1,5 %, trastornos tiroideos 6,7 %, insuficiencia suprarrenal 0,5 %, diabetes mellitus de tipo 1 0,2 % y nefritis 0,3 %. Se han notificado casos mortales de neumonitis (uno) y de hepatitis (dos) y, con axitinib, dos casos mortales de pancreatitis y dos de miocarditis. Pueden comenzar después de haber suspendido el tratamiento.
• Con axitinib: en 489 pacientes con carcinoma de células renales avanzado (avelumab 10 mg/kg cada 2 semanas más axitinib 5 mg dos veces al día), las reacciones más frecuentes fueron diarrea (62,8 %), hipertensión (49,3 %), fatiga (42,9 %), náuseas (33,5 %), disfonía (32,7 %), disminución del apetito (26,0 %), hipotiroidismo (25,2 %), tos (23,7 %), cefalea (21,3 %), disnea (20,9 %) y artralgia (20,9 %). Con la combinación fueron muy frecuentes el hipotiroidismo, la cefalea, el mareo, la hipertensión, la disfonía, la erupción cutánea, el prurito, la mialgia, los escalofríos, la astenia y el aumento de ALT y AST. Se produjeron aumentos de ALT y AST de grado 3 y 4 en el 9 % y el 7 % de los pacientes, hepatitis inmunomediada en el 6,3 % y trastornos tiroideos inmunomediados en el 24,7 %.

• No se han realizado estudios de interacciones con avelumab. Al ser un anticuerpo monoclonal, se elimina principalmente por vías catabólicas, por lo que no se esperan interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos.
• Axitinib: cuando se administró avelumab 10 mg/kg con axitinib 5 mg, la exposición a cada medicamento no se modificó en comparación con su administración por separado.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. Avelumab se administra únicamente como perfusión intravenosa, tras su dilución, y nunca debe administrarse como inyección intravenosa rápida ni en bolo.

Dosis recomendada

• Monoterapia (carcinoma de células de Merkel, mantenimiento del carcinoma urotelial): 800 mg mediante perfusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Con axitinib (carcinoma de células renales): avelumab 800 mg cada 2 semanas como se indica arriba, junto con axitinib 5 mg por vía oral dos veces al día (con 12 horas de diferencia), con o sin alimentos, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La dosis de axitinib se indica en la información del producto de axitinib.

Premedicación

Antes de cada una de las cuatro primeras perfusiones debe administrarse un antihistamínico y paracetamol. Si la cuarta perfusión se completa sin una reacción relacionada con la perfusión, la premedicación para las perfusiones posteriores queda a criterio del médico.

Ajustes de la dosis por efectos adversos

No se recomienda aumentar ni reducir la dosis. En su lugar, puede retrasarse una dosis o suspenderse el tratamiento, según la reacción:

• Reacciones relacionadas con la perfusión: grado 1, reducir la velocidad de perfusión un 50 %; grado 2, suspender hasta grado 0–1 y reiniciar a una velocidad un 50 % menor; grado 3 o 4, suspender definitivamente.
• Neumonitis: grado 2, suspender hasta grado 0–1; grado 3 o 4, o grado 2 recurrente, suspender definitivamente.
• Hepatitis: AST o ALT por encima de 3 y hasta 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o bilirrubina total por encima de 1,5 y hasta 3 veces el LSN, suspender hasta grado 0–1; AST o ALT por encima de 5 veces el LSN, o bilirrubina por encima de 3 veces el LSN, suspender definitivamente. Con axitinib, la hepatotoxicidad de grado 2 se suspende hasta que se resuelva y el grado 3 o 4 implica la suspensión definitiva.
• Colitis o diarrea: grado 2 o 3, suspender hasta grado 0–1; grado 4, o colitis de grado 3 recurrente, suspender definitivamente.
• Pancreatitis y miocarditis: suspender si se sospecha, suspender definitivamente si se confirma.
• Endocrinopatías y nefritis: suspender las endocrinopatías de grado 3 o 4 hasta su resolución; suspender la nefritis de grado 2 o 3 hasta que mejore a grado 1 o inferior, y suspender definitivamente en el grado 4.
• Otras reacciones inmunomediadas: suspender y administrar corticosteroides; reanudar cuando la reacción sea de grado 1 o inferior tras la reducción gradual de los esteroides; suspender definitivamente ante una reacción de grado 3 recurrente y ante cualquier reacción de grado 4.

La ficha técnica contiene la tabla completa de criterios.

Poblaciones especiales

• Ancianos (65 años o más): sin ajuste de la dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; datos insuficientes en la insuficiencia grave para una recomendación posológica.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve; datos insuficientes en la insuficiencia moderada o grave.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años.

Preparación

El concentrado se diluye con solución para perfusión de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) o 4,5 mg/ml (0,45 %) y se administra durante 60 minutos a través de un filtro en línea o complementario estéril, apirógeno y de baja unión a proteínas de 0,2 micrómetros.

Trazabilidad

Avelumab es un medicamento biológico, por lo que deben registrarse claramente el nombre y el número de lote de cada producto administrado.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones pueden ser graves. Durante la perfusión se vigila a los pacientes por si aparecen fiebre, escalofríos, rubefacción, tensión arterial baja, falta de aire, sibilancias, dolor de espalda, dolor abdominal y urticaria. Tras una reacción recurrente de grado 1 o 2, el tratamiento puede continuar con una estrecha vigilancia, con una velocidad de perfusión más lenta y con premedicación con paracetamol y antihistamínico.

Reacciones adversas inmunomediadas

Las reacciones inmunomediadas pueden ser graves o mortales y pueden afectar a uno o varios órganos a la vez. Suelen aparecer durante el tratamiento, pero pueden aparecer después de haberlo suspendido, por lo que se vigila a los pacientes por si presentan signos y síntomas, y se requiere un tratamiento médico rápido, con consulta a un especialista según proceda. Primero se descartan otras causas. La mayoría de las reacciones fueron reversibles con la interrupción o la suspensión de avelumab, los corticosteroides y los cuidados de soporte. Si se utilizan corticosteroides, la reducción gradual dura al menos 1 mes, y pueden considerarse otros inmunosupresores sistémicos si los esteroides no controlan la reacción. En pacientes con enfermedad autoinmune preexistente, los datos observacionales sugieren un mayor riesgo de reacciones inmunomediadas; los brotes de la enfermedad subyacente fueron frecuentes, pero en su mayoría leves y controlables.

• Neumonitis: confirmar con pruebas de imagen; corticosteroides en el grado 2 o superior (inicialmente 1 a 2 mg/kg al día de prednisona o equivalente, y después una reducción gradual). Se ha notificado un caso mortal.
• Hepatitis: se vigila la función hepática; corticosteroides en el grado 2 o superior. Se han notificado dos casos mortales.
• Colitis: corticosteroides en el grado 2 o superior.
• Pancreatitis y miocarditis: participación de un especialista (gastroenterología o cardiología) y corticosteroides en los pacientes sintomáticos; en la miocarditis, inmunosupresión adicional (por ejemplo, micofenolato, infliximab o globulina antitimocítica) si no hay mejoría en 24 horas. Se han notificado dos casos mortales de cada una con axitinib.
• Endocrinopatías: se comprueba la función tiroidea al inicio, periódicamente y según esté indicado, con tratamiento sustitutivo para el hipotiroidismo y antitiroideos para el hipertiroidismo cuando sea necesario. Se vigila a los pacientes por si presentan insuficiencia suprarrenal e hiperglucemia, porque avelumab puede causar diabetes mellitus de tipo 1, incluida cetoacidosis diabética, que se trata con insulina.
• Nefritis y disfunción renal: se comprueba la creatinina sérica antes del tratamiento y periódicamente durante este; corticosteroides en el grado 2 o superior.
• Otras reacciones inmunomediadas notificadas: miositis, hipopituitarismo, uveítis, miastenia grave, síndrome miasténico, síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia grave (algunos mortales), cistitis no infecciosa, sarcoidosis, síndrome de Guillain-Barré, colangitis esclerosante, artritis, polimialgia reumática, síndrome de Sjögren y gastritis.

Hepatotoxicidad con axitinib

Cuando avelumab se combina con axitinib, los aumentos de ALT y AST de grado 3 y 4 fueron más frecuentes que con avelumab solo, por lo que la función hepática y los síntomas se vigilan con más frecuencia que durante la monoterapia.

Pacientes excluidos de los estudios clínicos

Los estudios excluyeron a pacientes con metástasis activas en el sistema nervioso central, enfermedad autoinmune activa o pasada, otro cáncer en los últimos 5 años, un trasplante de órgano, enfermedades que requieren inmunosupresión, o infección activa por el VIH, la hepatitis B o la hepatitis C. Avelumab se utiliza con precaución en estos grupos, tras valorar individualmente el beneficio y el riesgo.

Tarjeta del paciente

El médico prescriptor debe comentar con el paciente los riesgos del tratamiento, y se le entrega una tarjeta del paciente que debe llevar consigo en todo momento.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos o estos son limitados. En modelos de embarazo en ratones, el bloqueo de PD-L1 alteró la tolerancia al feto y aumentó la pérdida fetal, por lo que es posible que se produzcan daños en el feto, incluidos aborto o mortinato; la IgG1 humana atraviesa la placenta. No se recomienda avelumab durante el embarazo salvo que la situación clínica de la mujer lo requiera.
• Lactancia: se desconoce si avelumab pasa a la leche materna, pero los anticuerpos pueden hacerlo; no se aconseja la lactancia durante el tratamiento ni durante al menos 1 mes después de la última dosis.
• Fertilidad: se desconoce el efecto sobre la fertilidad masculina y femenina.

Polisorbato y sodio

Cada vial contiene 5 mg de polisorbato 20, que puede causar reacciones alérgicas. Una dosis de 200 mg contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que se considera esencialmente exenta de sodio; el cloruro de sodio utilizado para la dilución debe tenerse en cuenta en los pacientes con una dieta controlada en sodio.

Efectos sobre la conducción

Avelumab tiene una influencia insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado fatiga, por lo que los pacientes deben tener cuidado hasta que estén seguros de que no les afecta.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C, en el envase original para protegerlos de la luz. No congelar. Avelumab permanece en la cadena de frío desde el suministro hasta que se prepara en el hospital o la clínica. La conservación tras la dilución se trata en el apartado Período de validez.

3 años para el vial sin abrir. Una vez abierto el vial, el medicamento debe diluirse y perfundirse inmediatamente. La estabilidad en uso de la solución diluida se ha demostrado como sigue:

• Cloruro de sodio al 0,9 %: 96 horas a 2–8 °C protegida de la luz, o 72 horas a 20–25 °C con luz ambiental.
• Cloruro de sodio al 0,45 %: 24 horas a 2–8 °C protegida de la luz, o 24 horas a 20–25 °C con luz ambiental.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe perfundirse inmediatamente, a menos que el método de dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana.

Solo con receta médica (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B), iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. Avelumab se administra como perfusión intravenosa, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.