Avelumab

Avelumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo immunoglobulina G1 (IgG1) diretto contro il ligando di morte programmata 1 (PD-L1), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante. PD-L1 è una proteina checkpoint che i tumori e le cellule immunitarie che li circondano possono esprimere per attenuare l’attività delle cellule T citotossiche; avelumab blocca questo segnale.

Meccanismo d’azione

• Blocco di PD-L1: avelumab si lega a PD-L1 e gli impedisce di interagire con i suoi recettori PD-1 e B7.1, presenti sulle cellule T citotossiche e sulle cellule presentanti l’antigene.
• Risposta delle cellule T: il blocco di questa interazione elimina l’effetto soppressivo di PD-L1 sulle cellule T CD8+ citotossiche e ripristina le risposte antitumorali delle cellule T.
• Cellule natural killer: è stato inoltre dimostrato che avelumab induce la lisi delle cellule tumorali mediata dalle cellule natural killer (NK) attraverso la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC); non è chiaro in che misura ciò contribuisca al suo effetto clinico.
• Effetto preclinico: la crescita tumorale è risultata ridotta nei modelli tumorali murini.

Farmacocinetica

• Distribuzione: si prevede che rimanga principalmente nel circolo, con una diffusione limitata nello spazio extracellulare; volume di distribuzione allo stato stazionario 4,72 l. Come di consueto per un anticorpo, non si lega alle proteine plasmatiche in modo specifico.
• Metabolismo: viene eliminato attraverso vie cataboliche, mediante degradazione proteolitica aspecifica.
• Eliminazione: clearance sistemica totale di circa 0,59 l/giorno (analisi di popolazione su 1.629 pazienti), che diminuisce nel tempo (riduzione media massima di circa il 32%). Emivita di eliminazione di 6,1 giorni alla dose raccomandata.
• Stato stazionario: raggiunto dopo circa 4–6 settimane (2–3 cicli) con 10 mg/kg ogni 2 settimane, con un accumulo di circa 1,25 volte. L’esposizione aumenta in proporzione alla dose tra 10 e 20 mg/kg ogni 2 settimane, e non si prevede alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione tra 800 mg e 10 mg/kg ogni 2 settimane.
• Con axitinib: l’esposizione ad avelumab (10 mg/kg) e ad axitinib (5 mg) è rimasta invariata rispetto a ciascun medicinale da solo.
• Popolazioni speciali: età, sesso, razza, stato di PD-L1, carico tumorale, compromissione renale e compromissione epatica lieve o moderata non modificano la clearance. La clearance aumenta con il peso corporeo, ma l’esposizione allo stato stazionario è risultata pressoché uniforme da 30 a 204 kg con dosaggio normalizzato per il peso.

• Carcinoma a cellule di Merkel: monoterapia in pazienti adulti con carcinoma a cellule di Merkel (MCC) metastatico.
• Carcinoma uroteliale: monoterapia come trattamento di mantenimento di prima linea in pazienti adulti con carcinoma uroteliale (UC) localmente avanzato o metastatico che non hanno progredito dopo chemioterapia a base di platino.
• Carcinoma a cellule renali: in associazione ad axitinib, trattamento di prima linea in pazienti adulti con carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato.

• Ipersensibilità ad avelumab o a uno qualsiasi degli eccipienti (mannitolo, acido acetico glaciale, polisorbato 20, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili).

Avelumab è associato a reazioni correlate a infusione e a reazioni immuno-mediate; la maggior parte si è risolta con un adeguato trattamento medico o con la sospensione di avelumab. Le frequenze riportate di seguito si riferiscono alla monoterapia (2.082 pazienti con tumori solidi, tra cui carcinoma a cellule di Merkel e carcinoma uroteliale, trattati con 10 mg/kg ogni 2 settimane). Le reazioni più comuni sono state affaticamento (30,0%), nausea (23,6%), diarrea (18,5%), stipsi (18,1%), diminuzione dell’appetito (17,6%), reazioni correlate a infusione (15,9%), vomito (15,6%) e peso diminuito (14,5%). Le reazioni di grado 3 o superiore più comuni sono state anemia (5,6%), ipertensione (3,9%), iponatriemia (3,6%), dispnea (3,5%) e dolore addominale (2,6%).

Molto comuni (≥1/10): anemia, reazione correlata a infusione, diminuzione dell’appetito, tosse, dispnea, nausea, diarrea, stipsi, vomito, dolore addominale, mal di schiena, artralgia, affaticamento, piressia, edema periferico, peso diminuito.

Comuni (≥1/100, <1/10): linfopenia, trombocitopenia, ipotiroidismo, ipertiroidismo, iponatriemia, cefalea, capogiro, neuropatia periferica, ipertensione, polmonite, bocca secca, prurito, eruzione cutanea (inclusa maculo-papulare), cute secca, mialgia, astenia, brividi, malattia simil-influenzale e aumento di creatinina ematica, fosfatasi alcalina, lipasi, gamma-glutamiltransferasi e amilasi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): eosinofilia, ipersensibilità, sindrome da rilascio di citochine, insufficienza surrenalica, tiroidite (inclusa tiroidite autoimmune), ipotiroidismo autoimmune, iperglicemia, miastenia grave e sindrome miastenica, ipotensione, rossore, ileo, colite, epatite autoimmune, eczema, dermatite, psoriasi, eritema e altre forme di eruzione cutanea, miosite, artrite reumatoide, insufficienza renale, nefrite e aumento di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e creatinfosfochinasi.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): reazione anafilattica, ipersensibilità di tipo I, sarcoidosi, insufficienza corticosurrenalica acuta, ipopituitarismo, diabete mellito (incluso il tipo 1), sindrome di Guillain-Barré, sindrome di Miller Fisher, uveite, miocardite, malattia polmonare interstiziale, pancreatite, colite autoimmune, enterocolite, enterite, proctite, insufficienza epatica acuta, insufficienza epatica, epatite, epatotossicità, eritema multiforme, porpora, vitiligine, pemfigoide, lichen planus, eruzione da farmaco, artrite, sindrome di Sjögren, nefrite tubulo-interstiziale, cistite non infettiva, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, aumento delle transaminasi, diminuzione della tiroxina libera e aumento dell’ormone tireostimolante.

Non nota: neutropenia, gastrite, colangite sclerosante, polimialgia reumatica.

Molte delle reazioni meno frequenti sono immuno-mediate (ad esempio tiroidite, colite, epatite, nefrite, miocardite, miosite). Reazioni gravi importanti:

• Reazioni correlate a infusione: considerando tutti i termini correlati, il 24,6% dei pazienti in monoterapia (513 su 2.082) ne ha avuta una e nel 97,7% di essi la prima reazione si è verificata durante le prime quattro infusioni.
• Reazioni immuno-mediate in monoterapia: polmonite 1,3%, epatite 1,0%, colite 1,5%, disturbi tiroidei 6,7%, insufficienza surrenalica 0,5%, diabete mellito di tipo 1 0,2% e nefrite 0,3%. Sono stati segnalati casi fatali per polmonite (uno) ed epatite (due) e, con axitinib, due casi fatali ciascuno di pancreatite e miocardite. Possono comparire anche dopo la sospensione del trattamento.
• Con axitinib: in 489 pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato (avelumab 10 mg/kg ogni 2 settimane più axitinib 5 mg due volte al giorno) le reazioni più comuni sono state diarrea (62,8%), ipertensione (49,3%), affaticamento (42,9%), nausea (33,5%), disfonia (32,7%), diminuzione dell’appetito (26,0%), ipotiroidismo (25,2%), tosse (23,7%), cefalea (21,3%), dispnea (20,9%) e artralgia (20,9%). Ipotiroidismo, cefalea, capogiro, ipertensione, disfonia, eruzione cutanea, prurito, mialgia, brividi, astenia e aumento di ALT e AST sono stati molto comuni con l’associazione. Aumenti di ALT e AST di grado 3 e 4 si sono verificati nel 9% e nel 7% dei pazienti, epatite immuno-mediata nel 6,3% e disturbi tiroidei immuno-mediati nel 24,7%.

• Non sono stati condotti studi di interazione con avelumab. Essendo un anticorpo monoclonale, viene eliminato principalmente attraverso vie cataboliche, quindi non sono attese interazioni farmacocinetiche con altri medicinali.
• Axitinib: quando avelumab 10 mg/kg è stato somministrato con axitinib 5 mg, l’esposizione a ciascun medicinale è rimasta invariata rispetto alla somministrazione singola.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro. Avelumab viene somministrato solo come infusione endovenosa, dopo diluizione, e non deve mai essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo.

Dose raccomandata

• Monoterapia (carcinoma a cellule di Merkel, mantenimento del carcinoma uroteliale): 800 mg mediante infusione endovenosa della durata di 60 minuti ogni 2 settimane, proseguita fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Con axitinib (carcinoma a cellule renali): avelumab 800 mg ogni 2 settimane come sopra, insieme ad axitinib 5 mg per via orale due volte al giorno (a distanza di 12 ore), con o senza cibo, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La dose di axitinib è riportata nelle informazioni sul prodotto di axitinib.

Premedicazione

Prima di ciascuna delle prime quattro infusioni devono essere somministrati un antistaminico e paracetamolo. Se la quarta infusione viene completata senza una reazione correlata a infusione, la premedicazione per le infusioni successive è a discrezione del medico.

Modifiche della dose in caso di effetti indesiderati

Non è raccomandato l’aumento o la riduzione della dose. Si può invece ritardare una dose o interrompere il trattamento, a seconda della reazione:

• Reazioni correlate a infusione: grado 1, rallentare la velocità di infusione del 50%; grado 2, sospendere fino a grado 0–1 e riprendere a una velocità inferiore del 50%; grado 3 o 4, interrompere definitivamente.
• Polmonite: grado 2, sospendere fino a grado 0–1; grado 3 o 4, oppure grado 2 ricorrente, interrompere definitivamente.
• Epatite: AST o ALT superiori a 3 e fino a 5 volte il limite superiore della norma (ULN), oppure bilirubina totale superiore a 1,5 e fino a 3 volte l’ULN, sospendere fino a grado 0–1; AST o ALT superiori a 5 volte l’ULN, oppure bilirubina superiore a 3 volte l’ULN, interrompere definitivamente. Con axitinib, l’epatotossicità di grado 2 viene sospesa fino alla risoluzione e il grado 3 o 4 comporta l’interruzione definitiva.
• Colite o diarrea: grado 2 o 3, sospendere fino a grado 0–1; grado 4, oppure colite di grado 3 ricorrente, interrompere definitivamente.
• Pancreatite e miocardite: sospendere in caso di sospetto, interrompere definitivamente se confermata.
• Endocrinopatie e nefrite: sospendere in caso di endocrinopatie di grado 3 o 4 fino alla risoluzione; sospendere in caso di nefrite di grado 2 o 3 fino al miglioramento a grado 1 o inferiore e interrompere in caso di grado 4.
• Altre reazioni immuno-mediate: sospendere e somministrare corticosteroidi; riprendere quando la reazione è di grado 1 o inferiore dopo la riduzione graduale degli steroidi; interrompere definitivamente in caso di reazione di grado 3 ricorrente e per qualsiasi reazione di grado 4.

L’RCP contiene la tabella completa dei criteri.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata; dati insufficienti in caso di compromissione grave per una raccomandazione posologica.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve; dati insufficienti in caso di compromissione moderata o grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Preparazione

Il concentrato viene diluito con soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o 4,5 mg/ml (0,45%) e somministrato in 60 minuti attraverso un filtro in linea o aggiuntivo sterile, non pirogeno, a basso legame con le proteine, da 0,2 micrometri.

Tracciabilità

Avelumab è un medicinale biologico, pertanto il nome e il numero di lotto di ciascun prodotto somministrato devono essere registrati con chiarezza.

Reazioni correlate a infusione

Le reazioni possono essere gravi. I pazienti vengono monitorati durante l’infusione per febbre, brividi, rossore, pressione bassa, respiro affannoso, respiro sibilante, mal di schiena, dolore addominale e orticaria. Dopo una reazione ricorrente di grado 1 o 2, il trattamento può proseguire con un attento monitoraggio, con una velocità di infusione più lenta e con premedicazione a base di paracetamolo e antistaminico.

Reazioni avverse immuno-mediate

Le reazioni immuno-mediate possono essere gravi o fatali e possono interessare uno o più organi contemporaneamente. Di solito si verificano durante il trattamento, ma possono comparire anche dopo la sua sospensione, perciò i pazienti vengono monitorati per segni e sintomi ed è necessario un pronto trattamento medico, con consulto specialistico a seconda dei casi. Le altre cause vengono escluse per prime. La maggior parte delle reazioni è stata reversibile con l’interruzione o la sospensione di avelumab, con i corticosteroidi e con le cure di supporto. Se si usano corticosteroidi, la riduzione graduale dura almeno 1 mese e si possono prendere in considerazione altri immunosoppressori sistemici se gli steroidi non controllano la reazione. Nei pazienti con malattia autoimmune preesistente, i dati osservazionali suggeriscono un rischio più elevato di reazioni immuno-mediate; le riacutizzazioni della malattia di base sono state frequenti ma per lo più lievi e gestibili.

• Polmonite: conferma con diagnostica per immagini; corticosteroidi per il grado 2 o superiore (inizialmente da 1 a 2 mg/kg al giorno di prednisone o equivalente, poi riduzione graduale). È stato segnalato un caso fatale.
• Epatite: la funzione epatica viene monitorata; corticosteroidi per il grado 2 o superiore. Sono stati segnalati due casi fatali.
• Colite: corticosteroidi per il grado 2 o superiore.
• Pancreatite e miocardite: consulto specialistico (gastroenterologia o cardiologia) e corticosteroidi nei pazienti sintomatici; per la miocardite, immunosoppressione aggiuntiva (ad esempio micofenolato, infliximab o globulina antitimocitaria) se non vi è miglioramento entro 24 ore. Con axitinib sono stati segnalati due casi fatali per ciascuna.
• Endocrinopatie: la funzione tiroidea viene controllata all’inizio, periodicamente e secondo indicazione, con terapia sostitutiva per l’ipotiroidismo e farmaci antitiroidei per l’ipertiroidismo se necessario. I pazienti vengono monitorati per insufficienza surrenalica e per iperglicemia, perché avelumab può causare diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica, che viene trattata con insulina.
• Nefrite e disfunzione renale: la creatinina sierica viene controllata prima e periodicamente durante il trattamento; corticosteroidi per il grado 2 o superiore.
• Altre reazioni immuno-mediate segnalate: miosite, ipopituitarismo, uveite, miastenia grave, sindrome miastenica, sindrome da sovrapposizione miocardite-miosite-miastenia grave (alcune fatali), cistite non infettiva, sarcoidosi, sindrome di Guillain-Barré, colangite sclerosante, artrite, polimialgia reumatica, sindrome di Sjögren e gastrite.

Epatotossicità con axitinib

Quando avelumab è associato ad axitinib, gli aumenti di ALT e AST di grado 3 e 4 sono stati più frequenti rispetto ad avelumab da solo, perciò la funzione epatica e i sintomi vengono monitorati più spesso rispetto alla monoterapia.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

Gli studi hanno escluso pazienti con metastasi attive del sistema nervoso centrale, malattia autoimmune attiva o pregressa, un altro tumore negli ultimi 5 anni, un trapianto d’organo, condizioni che richiedono immunosoppressione o infezione attiva da HIV, epatite B o epatite C. Avelumab viene usato con cautela in questi gruppi, dopo aver valutato individualmente beneficio e rischio.

Scheda di allerta per il paziente

Il medico prescrittore deve discutere i rischi del trattamento con il paziente, al quale viene consegnata una scheda di allerta per il paziente da portare sempre con sé.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare una gravidanza e usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati o sono limitati. In modelli murini di gravidanza, il blocco di PD-L1 ha interrotto la tolleranza verso il feto e aumentato la perdita fetale, quindi è possibile un danno al feto, compresi aborto o natimortalità; le IgG1 umane attraversano la placenta. Avelumab non è raccomandato in gravidanza a meno che la condizione della donna non lo richieda.
• Allattamento: non è noto se avelumab passi nel latte, ma gli anticorpi possono farlo; l’allattamento non è raccomandato durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.
• Fertilità: l’effetto sulla fertilità maschile e femminile è sconosciuto.

Polisorbato e sodio

Ogni flaconcino contiene 5 mg di polisorbato 20, che può causare reazioni allergiche. Una dose da 200 mg contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente priva di sodio; il sodio cloruro utilizzato per la diluizione deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta a contenuto controllato di sodio.

Effetti sulla guida

Avelumab ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato affaticamento, perciò i pazienti devono prestare attenzione finché non sono certi che non li influenzi.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione originale per proteggerli dalla luce. Non congelare. Avelumab resta nella catena del freddo dalla fornitura fino alla preparazione in ospedale o in clinica. La conservazione dopo la diluizione è trattata alla voce Durata di conservazione.

3 anni per il flaconcino non aperto. Dopo l’apertura di un flaconcino, il medicinale deve essere diluito e infuso immediatamente. La stabilità in uso della soluzione diluita è stata dimostrata come segue:

• Sodio cloruro 0,9%: 96 ore a 2–8 °C al riparo dalla luce, oppure 72 ore a 20–25 °C alla luce ambiente.
• Sodio cloruro 0,45%: 24 ore a 2–8 °C al riparo dalla luce, oppure 24 ore a 20–25 °C alla luce ambiente.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere infusa immediatamente, a meno che il metodo di diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica.

Solo con prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B), avviato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro. Avelumab viene somministrato come infusione endovenosa, pertanto viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.