Avélumab

L’avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de mort programmée 1 (PD-L1), produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant. PD-L1 est une protéine de point de contrôle que les tumeurs et les cellules immunitaires qui les entourent peuvent exprimer pour atténuer l’activité des lymphocytes T cytotoxiques ; l’avélumab bloque ce signal.

Mécanisme d’action

• Blocage de PD-L1 : l’avélumab se lie à PD-L1 et l’empêche d’interagir avec ses récepteurs PD-1 et B7.1, présents sur les lymphocytes T cytotoxiques et les cellules présentatrices d’antigène.
• Réponse des lymphocytes T : le blocage de cette interaction supprime l’effet suppresseur de PD-L1 sur les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et rétablit les réponses antitumorales des lymphocytes T.
• Cellules tueuses naturelles : il a également été montré que l’avélumab induit la lyse de cellules tumorales par les cellules tueuses naturelles (NK) via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) ; la mesure dans laquelle cela contribue à son effet clinique n’est pas claire.
• Effet préclinique : la croissance tumorale a été réduite dans des modèles tumoraux murins.

Pharmacocinétique

• Distribution : devrait rester principalement dans la circulation, avec une diffusion limitée dans l’espace extracellulaire ; volume de distribution à l’état d’équilibre 4,72 l. Comme c’est habituel pour un anticorps, il ne se lie pas aux protéines plasmatiques de manière spécifique.
• Métabolisme : éliminé par des voies cataboliques, par dégradation protéolytique non spécifique.
• Élimination : clairance systémique totale d’environ 0,59 l/jour (analyse de population portant sur 1 629 patients), qui diminue au cours du temps (réduction moyenne maximale d’environ 32 %). Demi-vie d’élimination de 6,1 jours à la dose recommandée.
• État d’équilibre : atteint après environ 4 à 6 semaines (2 à 3 cycles) à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, avec une accumulation d’environ 1,25 fois. L’exposition augmente proportionnellement à la dose entre 10 et 20 mg/kg toutes les 2 semaines, et aucune différence cliniquement significative de l’exposition n’est attendue entre 800 mg et 10 mg/kg toutes les 2 semaines.
• Avec l’axitinib : l’exposition à l’avélumab (10 mg/kg) et à l’axitinib (5 mg) était inchangée par rapport à chacun des médicaments pris seul.
• Populations particulières : l’âge, le sexe, l’origine ethnique, le statut PD-L1, la charge tumorale, l’insuffisance rénale et l’insuffisance hépatique légère ou modérée ne modifient pas la clairance. La clairance augmente avec le poids corporel, mais l’exposition à l’état d’équilibre était à peu près uniforme de 30 à 204 kg avec une posologie normalisée en fonction du poids.

• Carcinome à cellules de Merkel : monothérapie chez les adultes atteints d’un carcinome à cellules de Merkel (CCM) métastatique.
• Carcinome urothélial : monothérapie en traitement d’entretien de première ligne chez les adultes atteints d’un carcinome urothélial (CU) localement avancé ou métastatique sans progression après une chimiothérapie à base de platine.
• Carcinome à cellules rénales : en association à l’axitinib, traitement de première ligne chez les adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales (CCR) avancé.

• Hypersensibilité à l’avélumab ou à l’un des excipients (mannitol, acide acétique glacial, polysorbate 20, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables).

L’avélumab est associé à des réactions liées à la perfusion et à des réactions à médiation immunitaire ; la plupart se sont résolues après un traitement médical approprié ou l’arrêt de l’avélumab. Les fréquences ci-dessous concernent la monothérapie (2 082 patients atteints de tumeurs solides, dont le carcinome à cellules de Merkel et le carcinome urothélial, ayant reçu 10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les réactions les plus fréquentes ont été la fatigue (30,0 %), les nausées (23,6 %), la diarrhée (18,5 %), la constipation (18,1 %), la diminution de l’appétit (17,6 %), les réactions liées à la perfusion (15,9 %), les vomissements (15,6 %) et la perte de poids (14,5 %). Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes ont été l’anémie (5,6 %), l’hypertension (3,9 %), l’hyponatrémie (3,6 %), la dyspnée (3,5 %) et les douleurs abdominales (2,6 %).

Très fréquents (≥1/10) : anémie, réaction liée à la perfusion, diminution de l’appétit, toux, dyspnée, nausées, diarrhée, constipation, vomissements, douleurs abdominales, dorsalgie, arthralgie, fatigue, fièvre, œdème périphérique, perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : lymphopénie, thrombopénie, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hyponatrémie, céphalées, sensations vertigineuses, neuropathie périphérique, hypertension, pneumopathie inflammatoire, sécheresse buccale, prurit, éruption cutanée (y compris maculo-papuleuse), peau sèche, myalgie, asthénie, frissons, syndrome pseudo-grippal, ainsi qu’élévation de la créatinine sanguine, des phosphatases alcalines, de la lipase, de la gamma-glutamyltransférase et de l’amylase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : éosinophilie, hypersensibilité, syndrome de relargage de cytokines, insuffisance surrénalienne, thyroïdite (y compris thyroïdite auto-immune), hypothyroïdie auto-immune, hyperglycémie, myasthénie grave et syndrome myasthénique, hypotension, bouffées de chaleur, iléus, colite, hépatite auto-immune, eczéma, dermatite, psoriasis, érythème et autres formes d’éruption cutanée, myosite, polyarthrite rhumatoïde, insuffisance rénale, néphrite, ainsi qu’élévation de l’alanine aminotransférase, de l’aspartate aminotransférase et de la créatine phosphokinase.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : réaction anaphylactique, hypersensibilité de type I, sarcoïdose, insuffisance corticosurrénalienne aiguë, hypopituitarisme, diabète sucré (y compris de type 1), syndrome de Guillain-Barré, syndrome de Miller Fisher, uvéite, myocardite, pneumopathie interstitielle, pancréatite, colite auto-immune, entérocolite, entérite, rectite, insuffisance hépatique aiguë, insuffisance hépatique, hépatite, hépatotoxicité, érythème polymorphe, purpura, vitiligo, pemphigoïde, lichen plan, éruption médicamenteuse, arthrite, syndrome de Sjögren, néphrite tubulo-interstitielle, cystite non infectieuse, syndrome de réponse inflammatoire systémique, élévation des transaminases, diminution de la thyroxine libre et élévation de l’hormone thyréostimulante.

Fréquence indéterminée : neutropénie, gastrite, cholangite sclérosante, pseudo-polyarthrite rhizomélique.

Bon nombre des réactions moins fréquentes sont à médiation immunitaire (par exemple thyroïdite, colite, hépatite, néphrite, myocardite, myosite). Réactions graves importantes :

• Réactions liées à la perfusion : tous termes associés confondus, 24,6 % des patients sous monothérapie (513 sur 2 082) en ont présenté une, et chez 97,7 % d’entre eux la première réaction est survenue pendant les quatre premières perfusions.
• Réactions à médiation immunitaire sous monothérapie : pneumopathie inflammatoire 1,3 %, hépatite 1,0 %, colite 1,5 %, troubles thyroïdiens 6,7 %, insuffisance surrénalienne 0,5 %, diabète sucré de type 1 0,2 % et néphrite 0,3 %. Des cas mortels ont été rapportés pour la pneumopathie inflammatoire (un) et l’hépatite (deux) et, avec l’axitinib, deux cas mortels de pancréatite et deux de myocardite. Elles peuvent débuter après l’arrêt du traitement.
• Avec l’axitinib : chez 489 patients atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé (avélumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines plus axitinib 5 mg deux fois par jour), les réactions les plus fréquentes ont été la diarrhée (62,8 %), l’hypertension (49,3 %), la fatigue (42,9 %), les nausées (33,5 %), la dysphonie (32,7 %), la diminution de l’appétit (26,0 %), l’hypothyroïdie (25,2 %), la toux (23,7 %), les céphalées (21,3 %), la dyspnée (20,9 %) et l’arthralgie (20,9 %). L’hypothyroïdie, les céphalées, les sensations vertigineuses, l’hypertension, la dysphonie, l’éruption cutanée, le prurit, la myalgie, les frissons, l’asthénie et l’élévation de l’ALAT et de l’ASAT étaient très fréquents avec l’association. Des élévations de grade 3 et 4 de l’ALAT et de l’ASAT sont survenues chez 9 % et 7 % des patients, une hépatite à médiation immunitaire chez 6,3 % et des troubles thyroïdiens à médiation immunitaire chez 24,7 %.

• Aucune étude d’interaction n’a été menée avec l’avélumab. En tant qu’anticorps monoclonal, il est éliminé principalement par des voies cataboliques ; des interactions pharmacocinétiques avec d’autres médicaments ne sont donc pas attendues.
• Axitinib : lorsque l’avélumab 10 mg/kg a été administré avec l’axitinib 5 mg, l’exposition à chaque médicament était inchangée par rapport à son administration seule.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. L’avélumab est administré uniquement en perfusion intraveineuse, après dilution, et ne doit jamais être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.

Dose recommandée

• Monothérapie (carcinome à cellules de Merkel, traitement d’entretien du carcinome urothélial) : 800 mg en perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 semaines, poursuivie jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• Avec l’axitinib (carcinome à cellules rénales) : avélumab 800 mg toutes les 2 semaines comme ci-dessus, avec l’axitinib 5 mg par voie orale deux fois par jour (à 12 heures d’intervalle), pendant ou en dehors des repas, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La dose d’axitinib est indiquée dans les informations sur le produit axitinib.

Prémédication

Un antihistaminique et du paracétamol doivent être administrés avant chacune des quatre premières perfusions. Si la quatrième perfusion se termine sans réaction liée à la perfusion, la prémédication pour les perfusions suivantes est laissée à l’appréciation du médecin.

Ajustements de la dose en cas d’effets indésirables

Une augmentation ou une réduction de la dose n’est pas recommandée. À la place, une dose peut être retardée ou le traitement arrêté, selon la réaction :

• Réactions liées à la perfusion : grade 1, réduire la vitesse de perfusion de 50 % ; grade 2, suspendre jusqu’au grade 0–1 puis reprendre à une vitesse inférieure de 50 % ; grade 3 ou 4, arrêter définitivement.
• Pneumopathie inflammatoire : grade 2, suspendre jusqu’au grade 0–1 ; grade 3 ou 4, ou grade 2 récurrent, arrêter définitivement.
• Hépatite : ASAT ou ALAT supérieures à 3 et jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ou bilirubine totale supérieure à 1,5 et jusqu’à 3 fois la LSN, suspendre jusqu’au grade 0–1 ; ASAT ou ALAT supérieures à 5 fois la LSN, ou bilirubine supérieure à 3 fois la LSN, arrêter définitivement. Avec l’axitinib, une hépatotoxicité de grade 2 est suspendue jusqu’à sa résolution et un grade 3 ou 4 impose l’arrêt définitif.
• Colite ou diarrhée : grade 2 ou 3, suspendre jusqu’au grade 0–1 ; grade 4, ou colite de grade 3 récurrente, arrêter définitivement.
• Pancréatite et myocardite : suspendre en cas de suspicion, arrêter définitivement si elle est confirmée.
• Endocrinopathies et néphrite : suspendre en cas d’endocrinopathie de grade 3 ou 4 jusqu’à résolution ; suspendre en cas de néphrite de grade 2 ou 3 jusqu’à amélioration au grade 1 ou inférieur, et arrêter en cas de grade 4.
• Autres réactions à médiation immunitaire : suspendre et administrer des corticoïdes ; reprendre lorsque la réaction est de grade 1 ou inférieur après la réduction progressive des corticoïdes ; arrêter définitivement en cas de réaction de grade 3 récurrente et pour toute réaction de grade 4.

Le RCP contient le tableau complet des critères.

Populations particulières

• Personnes âgées (65 ans et plus) : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; données insuffisantes en cas d’insuffisance sévère pour une recommandation posologique.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ; données insuffisantes en cas d’insuffisance modérée ou sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies.

Préparation

Le concentré est dilué avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou à 4,5 mg/ml (0,45 %) et administré en 60 minutes à travers un filtre en ligne ou additionnel stérile, apyrogène et à faible liaison aux protéines de 0,2 micromètre.

Traçabilité

L’avélumab est un médicament biologique ; le nom et le numéro de lot de chaque produit administré doivent donc être clairement enregistrés.

Réactions liées à la perfusion

Les réactions peuvent être sévères. Les patients sont surveillés pendant la perfusion à la recherche de fièvre, de frissons, de bouffées vasomotrices, d’hypotension, d’essoufflement, de sibilances, de dorsalgie, de douleurs abdominales et d’urticaire. Après une réaction récurrente de grade 1 ou 2, le traitement peut être poursuivi sous surveillance étroite, avec une vitesse de perfusion plus lente et une prémédication par paracétamol et antihistaminique.

Effets indésirables à médiation immunitaire

Les réactions à médiation immunitaire peuvent être sévères ou fatales et peuvent toucher un ou plusieurs organes à la fois. Elles surviennent généralement pendant le traitement mais peuvent apparaître après son arrêt ; les patients sont donc surveillés à la recherche de signes et de symptômes, et une prise en charge médicale rapide, avec avis spécialisé selon le cas, est nécessaire. Les autres causes sont d’abord exclues. La plupart des réactions ont été réversibles après interruption ou arrêt de l’avélumab, corticoïdes et soins de support. Si des corticoïdes sont utilisés, la réduction progressive dure au moins 1 mois, et d’autres immunosuppresseurs systémiques peuvent être envisagés si les corticoïdes ne contrôlent pas la réaction. Chez les patients atteints d’une maladie auto-immune préexistante, les données d’observation suggèrent un risque plus élevé de réactions à médiation immunitaire ; les poussées de la maladie sous-jacente ont été fréquentes mais le plus souvent légères et gérables.

• Pneumopathie inflammatoire : confirmer par imagerie ; corticoïdes à partir du grade 2 (initialement 1 à 2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis réduction progressive). Un cas mortel a été rapporté.
• Hépatite : la fonction hépatique est surveillée ; corticoïdes à partir du grade 2. Deux cas mortels ont été rapportés.
• Colite : corticoïdes à partir du grade 2.
• Pancréatite et myocardite : avis spécialisé (gastro-entérologie ou cardiologie) et corticoïdes chez les patients symptomatiques ; pour la myocardite, immunosuppression supplémentaire (par exemple mycophénolate, infliximab ou immunoglobuline anti-thymocytes) en l’absence d’amélioration dans les 24 heures. Deux cas mortels de chacune ont été rapportés avec l’axitinib.
• Endocrinopathies : la fonction thyroïdienne est contrôlée au début, périodiquement et selon les indications, avec un traitement substitutif en cas d’hypothyroïdie et un antithyroïdien en cas d’hyperthyroïdie si nécessaire. Les patients sont surveillés à la recherche d’une insuffisance surrénalienne et d’une hyperglycémie, car l’avélumab peut provoquer un diabète sucré de type 1, y compris une acidocétose diabétique, qui est traitée par insuline.
• Néphrite et dysfonctionnement rénal : la créatinine sérique est contrôlée avant et périodiquement pendant le traitement ; corticoïdes à partir du grade 2.
• Autres réactions à médiation immunitaire rapportées : myosite, hypopituitarisme, uvéite, myasthénie grave, syndrome myasthénique, syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave (certains fatals), cystite non infectieuse, sarcoïdose, syndrome de Guillain-Barré, cholangite sclérosante, arthrite, pseudo-polyarthrite rhizomélique, syndrome de Sjögren et gastrite.

Hépatotoxicité avec l’axitinib

Lorsque l’avélumab est associé à l’axitinib, les élévations de grade 3 et 4 de l’ALAT et de l’ASAT ont été plus fréquentes qu’avec l’avélumab seul ; la fonction hépatique et les symptômes sont donc surveillés plus souvent qu’en monothérapie.

Patients exclus des études cliniques

Les études excluaient les patients présentant des métastases actives du système nerveux central, une maladie auto-immune active ou passée, un autre cancer au cours des 5 dernières années, une greffe d’organe, des affections nécessitant une immunosuppression, ou une infection active par le VIH, le virus de l’hépatite B ou le virus de l’hépatite C. L’avélumab est utilisé avec prudence dans ces groupes, après évaluation individuelle du bénéfice et du risque.

Carte de surveillance pour le patient

Le prescripteur doit discuter des risques du traitement avec le patient, à qui est remise une carte de surveillance pour le patient, à porter sur lui en permanence.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données ou elles sont limitées. Dans des modèles de gestation chez la souris, le blocage de PD-L1 a perturbé la tolérance au fœtus et augmenté la perte fœtale ; un préjudice pour le fœtus, y compris un avortement ou une mortinaissance, est donc possible ; les IgG1 humaines traversent le placenta. L’avélumab n’est pas recommandé pendant la grossesse, sauf si l’état de la femme l’exige.
• Allaitement : on ignore si l’avélumab passe dans le lait, mais les anticorps peuvent le faire ; l’allaitement n’est pas conseillé pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• Fertilité : l’effet sur la fertilité masculine et féminine est inconnu.

Polysorbate et sodium

Chaque flacon contient 5 mg de polysorbate 20, qui peut provoquer des réactions allergiques. Une dose de 200 mg contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement dépourvue de sodium ; le chlorure de sodium utilisé pour la dilution doit être pris en compte chez les patients suivant un régime à teneur contrôlée en sodium.

Effets sur la conduite

L’avélumab a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée ; les patients doivent donc faire preuve de prudence jusqu’à ce qu’ils soient sûrs qu’elle n’a pas d’effet sur eux.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. L’avélumab reste dans la chaîne du froid depuis la fourniture jusqu’à sa préparation à l’hôpital ou à la clinique. La conservation après dilution est traitée sous Durée de conservation.

3 ans pour le flacon non ouvert. Une fois un flacon ouvert, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement. La stabilité en cours d’utilisation de la solution diluée a été démontrée comme suit :

• Chlorure de sodium à 0,9 % : 96 heures à 2–8 °C à l’abri de la lumière, ou 72 heures à 20–25 °C à la lumière ambiante.
• Chlorure de sodium à 0,45 % : 24 heures à 2–8 °C à l’abri de la lumière, ou 24 heures à 20–25 °C à la lumière ambiante.

D’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être perfusée immédiatement, sauf si la méthode de dilution exclut le risque de contamination microbienne.

Sur prescription uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B), initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. L’avélumab est administré en perfusion intraveineuse ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.