Avelumab

Avelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der Klasse Immunglobulin G1 (IgG1), der gegen den Liganden 1 des programmierten Zelltods (PD-L1) gerichtet ist und mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. PD-L1 ist ein Checkpoint-Protein, das Tumoren und die sie umgebenden Immunzellen auf ihrer Oberfläche tragen können, um die Aktivität zytotoxischer T-Zellen zu dämpfen; Avelumab blockiert dieses Signal.

Wirkmechanismus

• PD-L1-Blockade: Avelumab bindet an PD-L1 und verhindert, dass dieses mit seinen Rezeptoren PD-1 und B7.1 interagiert, die sich auf zytotoxischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen befinden.
• T-Zell-Antwort: Die Blockade dieser Interaktion hebt die suppressive Wirkung von PD-L1 auf zytotoxische CD8+-T-Zellen auf und stellt Antitumor-T-Zell-Antworten wieder her.
• Natürliche Killerzellen: Für Avelumab wurde zudem gezeigt, dass es über antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) die Lyse von Tumorzellen durch natürliche Killerzellen (NK-Zellen) induziert; wie weit dies zur klinischen Wirkung beiträgt, ist unklar.
• Präklinische Wirkung: In Tumormodellen an Mäusen wurde das Tumorwachstum verringert.

Pharmakokinetik

• Verteilung: Verbleibt voraussichtlich überwiegend im Kreislauf, mit begrenzter Ausbreitung in den Extrazellularraum; Verteilungsvolumen im Steady State 4,72 l. Wie bei Antikörpern üblich, bindet es Plasmaproteine nicht in spezifischer Weise.
• Metabolismus: Die Clearance erfolgt über katabole Stoffwechselwege durch unspezifische proteolytische Degradation.
• Elimination: Gesamte systemische Clearance etwa 0,59 l/Tag (Populationsanalyse an 1.629 Patienten), die im Zeitverlauf abnimmt (größte mittlere Abnahme etwa 32 %). Eliminationshalbwertszeit 6,1 Tage bei der empfohlenen Dosis.
• Steady State: Wird nach etwa 4 bis 6 Wochen (2 bis 3 Zyklen) mit 10 mg/kg alle 2 Wochen erreicht, mit etwa 1,25-facher Akkumulation. Die Exposition steigt zwischen 10 und 20 mg/kg alle 2 Wochen proportional zur Dosis an, und zwischen 800 mg und 10 mg/kg alle 2 Wochen wird kein klinisch bedeutsamer Expositionsunterschied erwartet.
• Mit Axitinib: Die Exposition gegenüber Avelumab (10 mg/kg) und gegenüber Axitinib (5 mg) war im Vergleich zu jeweils einem der beiden Arzneimittel allein unverändert.
• Besondere Patientengruppen: Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, PD-L1-Status, Tumorlast, Nierenfunktionsstörung sowie leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung verändern die Clearance nicht. Die Clearance steigt mit dem Körpergewicht, die Exposition im Steady State war bei gewichtsnormalisierter Dosierung jedoch von 30 bis 204 kg annähernd einheitlich.

• Merkelzellkarzinom: Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (MCC).
• Urothelkarzinom: Monotherapie zur Erstlinien-Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC), bei denen nach einer platinbasierten Chemotherapie keine Progression aufgetreten ist.
• Nierenzellkarzinom: In Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC).

• Überempfindlichkeit gegen Avelumab oder einen der sonstigen Bestandteile (Mannitol, Eisessig, Polysorbat 20, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke).

Avelumab ist mit infusionsbedingten Reaktionen und mit immunvermittelten Reaktionen verbunden; die meisten klangen nach angemessener medizinischer Behandlung oder nach Absetzen von Avelumab ab. Die nachstehenden Häufigkeiten gelten für die Monotherapie (2.082 Patienten mit soliden Tumoren, darunter Merkelzell- und Urothelkarzinom, die 10 mg/kg alle 2 Wochen erhielten). Die häufigsten Reaktionen waren Fatigue (30,0 %), Übelkeit (23,6 %), Diarrhö (18,5 %), Obstipation (18,1 %), verminderter Appetit (17,6 %), infusionsbedingte Reaktionen (15,9 %), Erbrechen (15,6 %) und Gewichtsabnahme (14,5 %). Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder höher waren Anämie (5,6 %), Hypertonie (3,9 %), Hyponatriämie (3,6 %), Dyspnoe (3,5 %) und Bauchschmerzen (2,6 %).

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, infusionsbedingte Reaktion, verminderter Appetit, Husten, Dyspnoe, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Fatigue, Fieber, periphere Ödeme, Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Lymphopenie, Thrombozytopenie, Hypothyreose, Hyperthyreose, Hyponatriämie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Hypertonie, Pneumonitis, Mundtrockenheit, Pruritus, Hautausschlag (einschließlich makulopapulösem), trockene Haut, Myalgie, Asthenie, Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung sowie erhöhte Werte von Blutkreatinin, alkalischer Phosphatase, Lipase, Gamma-Glutamyltransferase und Amylase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Eosinophilie, Überempfindlichkeit, Zytokinfreisetzungssyndrom, Nebenniereninsuffizienz, Thyreoiditis (einschließlich autoimmuner Thyreoiditis), autoimmune Hypothyreose, Hyperglykämie, Myasthenia gravis und myasthenes Syndrom, Hypotonie, Flush, Ileus, Kolitis, Autoimmunhepatitis, Ekzem, Dermatitis, Psoriasis, Erythem und andere Formen von Hautausschlag, Myositis, rheumatoide Arthritis, Nierenversagen, Nephritis sowie erhöhte Werte von Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase und Kreatinphosphokinase.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit vom Typ I, Sarkoidose, akute Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypopituitarismus, Diabetes mellitus (einschließlich Typ 1), Guillain-Barré-Syndrom, Miller-Fisher-Syndrom, Uveitis, Myokarditis, interstitielle Lungenerkrankung, Pankreatitis, autoimmune Kolitis, Enterokolitis, Enteritis, Proktitis, akutes Leberversagen, Leberversagen, Hepatitis, Hepatotoxizität, Erythema multiforme, Purpura, Vitiligo, Pemphigoid, Lichen planus, Arzneimittelexanthem, Arthritis, Sjögren-Syndrom, tubulointerstitielle Nephritis, nicht infektiöse Zystitis, systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, erhöhte Transaminasen, erniedrigtes freies Thyroxin und erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon.

Nicht bekannt: Neutropenie, Gastritis, sklerosierende Cholangitis, Polymyalgia rheumatica.

Viele der weniger häufigen Reaktionen sind immunvermittelt (zum Beispiel Thyreoiditis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis, Myokarditis, Myositis). Wichtige schwerwiegende Reaktionen:

• Infusionsbedingte Reaktionen: Unter Einbeziehung aller zugehörigen Begriffe trat bei 24,6 % der Patienten unter Monotherapie (513 von 2.082) eine solche Reaktion auf, und bei 97,7 % von ihnen kam die erste Reaktion während der ersten vier Infusionen.
• Immunvermittelte Reaktionen unter Monotherapie: Pneumonitis 1,3 %, Hepatitis 1,0 %, Kolitis 1,5 %, Schilddrüsenerkrankungen 6,7 %, Nebenniereninsuffizienz 0,5 %, Diabetes mellitus Typ 1 0,2 % und Nephritis 0,3 %. Tödliche Fälle wurden für Pneumonitis (einer) und Hepatitis (zwei) berichtet sowie, mit Axitinib, jeweils zwei tödliche Fälle von Pankreatitis und Myokarditis. Sie können nach Beendigung der Behandlung beginnen.
• Mit Axitinib: Bei 489 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (Avelumab 10 mg/kg alle 2 Wochen plus Axitinib 5 mg zweimal täglich) waren die häufigsten Reaktionen Diarrhö (62,8 %), Hypertonie (49,3 %), Fatigue (42,9 %), Übelkeit (33,5 %), Dysphonie (32,7 %), verminderter Appetit (26,0 %), Hypothyreose (25,2 %), Husten (23,7 %), Kopfschmerzen (21,3 %), Dyspnoe (20,9 %) und Arthralgie (20,9 %). Hypothyreose, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Hypertonie, Dysphonie, Hautausschlag, Pruritus, Myalgie, Schüttelfrost, Asthenie sowie erhöhte ALT und AST waren unter der Kombination sehr häufig. Anstiege von ALT und AST vom Grad 3 und 4 traten bei 9 % bzw. 7 % der Patienten auf, immunvermittelte Hepatitis bei 6,3 % und immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen bei 24,7 %.

• Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Avelumab durchgeführt. Als monoklonaler Antikörper wird es hauptsächlich über katabole Stoffwechselwege eliminiert, daher werden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln erwartet.
• Axitinib: Bei Gabe von Avelumab 10 mg/kg zusammen mit Axitinib 5 mg war die Exposition gegenüber jedem der beiden Arzneimittel im Vergleich zur alleinigen Gabe unverändert.

Die Behandlung muss von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Avelumab wird nur als intravenöse Infusion nach Verdünnung gegeben und darf niemals als intravenöse Druckinjektion oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Empfohlene Dosis

• Monotherapie (Merkelzellkarzinom, Erhaltungstherapie beim Urothelkarzinom): 800 mg als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen, fortgesetzt bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• Mit Axitinib (Nierenzellkarzinom): Avelumab 800 mg alle 2 Wochen wie oben, zusammen mit Axitinib 5 mg zweimal täglich oral (im Abstand von 12 Stunden), mit oder ohne Nahrung, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Die Axitinib-Dosis ist in der Produktinformation zu Axitinib angegeben.

Prämedikation

Vor jeder der ersten vier Infusionen müssen ein Antihistaminikum und Paracetamol gegeben werden. Wird die vierte Infusion ohne infusionsbedingte Reaktion abgeschlossen, liegt die Prämedikation für spätere Infusionen im Ermessen des Arztes.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Eine Dosiserhöhung oder -reduktion wird nicht empfohlen. Stattdessen kann je nach Reaktion eine Dosis verschoben oder die Behandlung abgebrochen werden:

• Infusionsbedingte Reaktionen: Grad 1: Infusionsgeschwindigkeit um 50 % verringern; Grad 2: bis Grad 0–1 aussetzen und mit einer um 50 % langsameren Geschwindigkeit wieder beginnen; Grad 3 oder 4: dauerhaft absetzen.
• Pneumonitis: Grad 2: bis Grad 0–1 aussetzen; Grad 3 oder 4 oder wiederkehrender Grad 2: dauerhaft absetzen.
• Hepatitis: AST oder ALT über dem 3-Fachen und bis zum 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) oder Gesamtbilirubin über dem 1,5-Fachen und bis zum 3-Fachen der ULN: bis Grad 0–1 aussetzen; AST oder ALT über dem 5-Fachen der ULN oder Bilirubin über dem 3-Fachen der ULN: dauerhaft absetzen. Mit Axitinib wird bei Hepatotoxizität vom Grad 2 bis zum Abklingen ausgesetzt, und Grad 3 oder 4 bedeutet dauerhaftes Absetzen.
• Kolitis oder Diarrhö: Grad 2 oder 3: bis Grad 0–1 aussetzen; Grad 4 oder wiederkehrende Kolitis vom Grad 3: dauerhaft absetzen.
• Pankreatitis und Myokarditis: bei Verdacht aussetzen, bei Bestätigung dauerhaft absetzen.
• Endokrinopathien und Nephritis: Bei Endokrinopathien vom Grad 3 oder 4 bis zum Abklingen aussetzen; bei Nephritis vom Grad 2 oder 3 aussetzen, bis sie sich auf Grad 1 oder niedriger bessert, und bei Grad 4 absetzen.
• Weitere immunvermittelte Reaktionen: aussetzen und Kortikosteroide geben; fortsetzen, sobald die Reaktion nach dem Ausschleichen der Steroide Grad 1 oder niedriger hat; dauerhaft absetzen bei einer wiederkehrenden Reaktion vom Grad 3 und bei jeder Reaktion vom Grad 4.

Die Fachinformation enthält die vollständige Tabelle der Kriterien.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung liegen zu wenige Daten für eine Dosierungsempfehlung vor.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung; bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung liegen zu wenige Daten vor.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei einem Alter unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Zubereitung

Das Konzentrat wird mit Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder 4,5 mg/ml (0,45 %) verdünnt und über 60 Minuten durch einen sterilen, nicht pyrogenen Inline- oder Zusatzfilter mit geringer Proteinbindung (0,2 Mikrometer) gegeben.

Rückverfolgbarkeit

Avelumab ist ein biologisches Arzneimittel, daher sollten Name und Chargenbezeichnung jedes verabreichten Produkts deutlich dokumentiert werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Die Reaktionen können schwerwiegend sein. Die Patienten werden während der Infusion auf Fieber, Schüttelfrost, Flush, niedrigen Blutdruck, Atemnot, Giemen, Rückenschmerzen, Bauchschmerzen und Urtikaria überwacht. Nach einer wiederkehrenden Reaktion vom Grad 1 oder 2 kann die Behandlung unter engmaschiger Überwachung mit langsamerer Infusionsgeschwindigkeit und einer Prämedikation mit Paracetamol und Antihistaminikum fortgesetzt werden.

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Immunvermittelte Reaktionen können schwerwiegend oder tödlich sein und ein oder mehrere Organe gleichzeitig betreffen. Sie treten meist während der Behandlung auf, können aber auch nach deren Beendigung erscheinen; daher werden die Patienten auf Anzeichen und Symptome überwacht, und eine umgehende ärztliche Behandlung, gegebenenfalls mit fachärztlicher Konsultation, ist erforderlich. Andere Ursachen werden zuerst ausgeschlossen. Die meisten Reaktionen waren durch Unterbrechung oder Absetzen von Avelumab, Kortikosteroide und unterstützende Maßnahmen reversibel. Werden Kortikosteroide eingesetzt, dauert das Ausschleichen mindestens 1 Monat, und andere systemische Immunsuppressiva können erwogen werden, wenn Steroide die Reaktion nicht kontrollieren. Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung deuten Beobachtungsdaten auf ein höheres Risiko immunvermittelter Reaktionen hin; Schübe der Grunderkrankung waren häufig, aber meist leicht und beherrschbar.

• Pneumonitis: durch Bildgebung bestätigen; Kortikosteroide ab Grad 2 (initial 1 bis 2 mg/kg täglich Prednison oder Äquivalent, danach Ausschleichen). Ein tödlicher Fall wurde berichtet.
• Hepatitis: Die Leberfunktion wird überwacht; Kortikosteroide ab Grad 2. Zwei tödliche Fälle wurden berichtet.
• Kolitis: Kortikosteroide ab Grad 2.
• Pankreatitis und Myokarditis: fachärztliche Beteiligung (Gastroenterologie oder Kardiologie) und Kortikosteroide bei symptomatischen Patienten; bei Myokarditis zusätzliche Immunsuppression (zum Beispiel Mycophenolat, Infliximab oder Anti-Thymozyten-Globulin), wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt. Mit Axitinib wurden jeweils zwei tödliche Fälle berichtet.
• Endokrinopathien: Die Schilddrüsenfunktion wird zu Beginn, in regelmäßigen Abständen und nach Bedarf kontrolliert, bei Bedarf mit Ersatztherapie bei Hypothyreose und Thyreostatika bei Hyperthyreose. Die Patienten werden auf Nebenniereninsuffizienz und auf Hyperglykämie überwacht, da Avelumab einen Diabetes mellitus Typ 1 einschließlich diabetischer Ketoazidose verursachen kann, der mit Insulin behandelt wird.
• Nephritis und Nierenfunktionsstörung: Das Serumkreatinin wird vor und regelmäßig während der Behandlung kontrolliert; Kortikosteroide ab Grad 2.
• Weitere immunvermittelte Reaktionen wurden berichtet: Myositis, Hypopituitarismus, Uveitis, Myasthenia gravis, myasthenes Syndrom, Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Überlappungssyndrom (teilweise tödlich), nicht infektiöse Zystitis, Sarkoidose, Guillain-Barré-Syndrom, sklerosierende Cholangitis, Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Sjögren-Syndrom und Gastritis.

Hepatotoxizität mit Axitinib

Bei Kombination von Avelumab mit Axitinib traten Anstiege von ALT und AST vom Grad 3 und 4 häufiger auf als mit Avelumab allein; daher werden Leberfunktion und Symptome häufiger überwacht als bei der Monotherapie.

Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

In den Studien waren Patienten mit aktiven Metastasen des zentralen Nervensystems, aktiver oder früherer Autoimmunerkrankung, einer anderen Krebserkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre, einer Organtransplantation, Erkrankungen, die eine Immunsuppression erfordern, oder aktiver HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion ausgeschlossen. Avelumab wird bei diesen Gruppen nach individueller Abwägung von Nutzen und Risiko mit Vorsicht angewendet.

Patientenkarte

Der verschreibende Arzt muss die Risiken der Behandlung mit dem Patienten besprechen; dieser erhält eine Patientenkarte, die er jederzeit bei sich tragen muss.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der Behandlung sowie für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. In Schwangerschaftsmodellen an Mäusen störte die Blockade von PD-L1 die Toleranz gegenüber dem Fötus und erhöhte den Verlust des Fötus, sodass eine Schädigung des Fötus, einschließlich Abort oder Totgeburt, möglich ist; humanes IgG1 passiert die Plazenta. Avelumab wird in der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der Zustand der Frau erfordert es.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Avelumab in die Muttermilch übergeht, Antikörper können dies jedoch; Stillen wird während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis nicht empfohlen.
• Fertilität: Die Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität ist unbekannt.

Polysorbat und Natrium

Jede Durchstechflasche enthält 5 mg Polysorbat 20, das allergische Reaktionen hervorrufen kann. Eine Dosis von 200 mg enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium und ist damit im Wesentlichen natriumfrei; das zur Verdünnung verwendete Natriumchlorid sollte bei Patienten mit kontrollierter Natriumdiät berücksichtigt werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Avelumab hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde über Fatigue berichtet, daher sollten Patienten vorsichtig sein, bis sie sicher sind, dass sie nicht beeinträchtigt sind.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Avelumab bleibt von der Lieferung bis zur Zubereitung im Krankenhaus oder in der Klinik in der Kühlkette. Die Lagerung nach der Verdünnung wird unter Haltbarkeit behandelt.

3 Jahre für die ungeöffnete Durchstechflasche. Nach dem Öffnen einer Durchstechflasche sollte das Arzneimittel sofort verdünnt und infundiert werden. Die Stabilität der verdünnten Lösung bei Anwendung wurde wie folgt gezeigt:

• 0,9 % Natriumchlorid: 96 Stunden bei 2–8 °C vor Licht geschützt oder 72 Stunden bei 20–25 °C bei Raumlicht.
• 0,45 % Natriumchlorid: 24 Stunden bei 2–8 °C vor Licht geschützt oder 24 Stunden bei 20–25 °C bei Raumlicht.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort infundiert werden, es sei denn, die Art der Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Verschreibungspflichtig (Rx): ein Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt (Anhang II B), eingeleitet und überwacht von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt. Avelumab wird als intravenöse Infusion verabreicht und deshalb an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.