Авелумаб

Авелумаб — человеческое моноклональное антитело класса иммуноглобулина G1 (IgG1), направленное против лиганда программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) и полученное в клетках яичников китайского хомячка методом рекомбинантной ДНК. PD-L1 — белок контрольной точки иммунного ответа, который опухоли и окружающие их иммунные клетки могут экспонировать для ослабления активности цитотоксических Т-клеток; авелумаб блокирует этот сигнал.

Механизм действия

• Блокада PD-L1: авелумаб связывается с PD-L1 и препятствует его взаимодействию с рецепторами PD-1 и B7.1, которые находятся на цитотоксических Т-клетках и антигенпрезентирующих клетках.
• Ответ Т-клеток: блокирование этого взаимодействия устраняет подавляющее действие PD-L1 на цитотоксические CD8+ Т-клетки и восстанавливает противоопухолевые ответы Т-клеток.
• Естественные киллеры: показано также, что авелумаб вызывает лизис опухолевых клеток, опосредованный естественными киллерами (NK-клетками), посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ); неясно, в какой степени это вносит вклад в его клинический эффект.
• Доклинический эффект: рост опухоли снижался в мышиных моделях опухолей.

Фармакокинетика

• Распределение: ожидается, что препарат остаётся преимущественно в кровотоке, с ограниченным распространением во внеклеточное пространство; объём распределения в равновесном состоянии 4,72 л. Как обычно для антител, он не связывается с белками плазмы специфическим образом.
• Метаболизм: выводится катаболическими путями путём неспецифического протеолитического расщепления.
• Выведение: общий системный клиренс около 0,59 л/сут (популяционный анализ у 1 629 пациентов), снижающийся со временем (наибольшее среднее снижение около 32 %). Период полувыведения 6,1 суток при рекомендуемой дозе.
• Равновесное состояние: достигается примерно через 4–6 недель (2–3 цикла) применения в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели, при кумуляции около 1,25 раза. Экспозиция растёт пропорционально дозе в диапазоне от 10 до 20 мг/кг каждые 2 недели, и клинически значимой разницы в экспозиции между дозами 800 мг и 10 мг/кг каждые 2 недели не ожидается.
• С акситинибом: экспозиция авелумаба (10 мг/кг) и акситиниба (5 мг) не изменялась по сравнению с применением каждого из препаратов по отдельности.
• Особые группы пациентов: возраст, пол, раса, статус PD-L1, опухолевая нагрузка, почечная недостаточность и печёночная недостаточность лёгкой или умеренной степени не влияют на клиренс. Клиренс возрастает с увеличением массы тела, но равновесная экспозиция была примерно одинаковой при массе тела от 30 до 204 кг при дозировании с поправкой на массу тела.

• Карцинома из клеток Меркеля: монотерапия у взрослых пациентов с метастатической карциномой из клеток Меркеля (КМ).
• Уротелиальная карцинома: монотерапия для поддерживающего лечения первой линии у взрослых пациентов с местнораспространённой или метастатической уротелиальной карциномой (УК) без прогрессирования после химиотерапии на основе препаратов платины.
• Почечно-клеточный рак: в комбинации с акситинибом — лечение первой линии у взрослых пациентов с распространённым почечно-клеточным раком (ПКР).

• Гиперчувствительность к авелумабу или к любому из вспомогательных веществ (маннитол, уксусная кислота ледяная, полисорбат 20, натрия гидроксид, вода для инъекций).

Применение авелумаба связано с инфузионными реакциями и иммуноопосредованными реакциями; большинство из них прошли после соответствующего медицинского лечения или отмены авелумаба. Приведённые ниже частоты относятся к монотерапии (2 082 пациента с солидными опухолями, включая карциному из клеток Меркеля и уротелиальную карциному, получавших 10 мг/кг каждые 2 недели). Наиболее частыми реакциями были утомляемость (30,0 %), тошнота (23,6 %), диарея (18,5 %), запор (18,1 %), снижение аппетита (17,6 %), инфузионные реакции (15,9 %), рвота (15,6 %) и снижение массы тела (14,5 %). Наиболее частыми реакциями степени 3 и выше были анемия (5,6 %), артериальная гипертензия (3,9 %), гипонатриемия (3,6 %), одышка (3,5 %) и боль в животе (2,6 %).

Очень частые (≥1/10): анемия, инфузионная реакция, снижение аппетита, кашель, одышка, тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе, боль в спине, артралгия, утомляемость, лихорадка, периферические отёки, снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): лимфопения, тромбоцитопения, гипотиреоз, гипертиреоз, гипонатриемия, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия, артериальная гипертензия, пневмонит, сухость во рту, зуд, сыпь (включая макулопапулёзную), сухость кожи, миалгия, астения, озноб, гриппоподобное состояние, а также повышение уровней креатинина в крови, щелочной фосфатазы, липазы, гамма-глутамилтрансферазы и амилазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): эозинофилия, гиперчувствительность, синдром высвобождения цитокинов, надпочечниковая недостаточность, тиреоидит (включая аутоиммунный тиреоидит), аутоиммунный гипотиреоз, гипергликемия, миастения гравис и миастенический синдром, артериальная гипотензия, приливы, илеус, колит, аутоиммунный гепатит, экзема, дерматит, псориаз, эритема и другие формы сыпи, миозит, ревматоидный артрит, почечная недостаточность, нефрит, а также повышение уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и креатинфосфокиназы.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): анафилактическая реакция, гиперчувствительность I типа, саркоидоз, острая недостаточность коры надпочечников, гипопитуитаризм, сахарный диабет (включая диабет 1 типа), синдром Гийена — Барре, синдром Миллера Фишера, увеит, миокардит, интерстициальное заболевание лёгких, панкреатит, аутоиммунный колит, энтероколит, энтерит, проктит, острая печёночная недостаточность, печёночная недостаточность, гепатит, гепатотоксичность, многоформная эритема, пурпура, витилиго, пемфигоид, плоский лишай, лекарственная сыпь, артрит, синдром Шёгрена, тубулоинтерстициальный нефрит, неинфекционный цистит, синдром системной воспалительной реакции, повышение уровня трансаминаз, снижение уровня свободного тироксина и повышение уровня тиреотропного гормона.

Частота неизвестна: нейтропения, гастрит, склерозирующий холангит, ревматическая полимиалгия.

Многие из менее частых реакций имеют иммуноопосредованный характер (например, тиреоидит, колит, гепатит, нефрит, миокардит, миозит). Важные серьёзные реакции:

• Инфузионные реакции: с учётом всех связанных терминов они возникли у 24,6 % пациентов, получавших монотерапию (513 из 2 082), и у 97,7 % из них первая реакция развилась во время первых четырёх инфузий.
• Иммуноопосредованные реакции при монотерапии: пневмонит 1,3 %, гепатит 1,0 %, колит 1,5 %, нарушения функции щитовидной железы 6,7 %, надпочечниковая недостаточность 0,5 %, сахарный диабет 1 типа 0,2 % и нефрит 0,3 %. Сообщалось о летальных исходах при пневмоните (один) и гепатите (два), а также, при применении с акситинибом, о двух летальных исходах как при панкреатите, так и при миокардите. Они могут начаться и после прекращения лечения.
• С акситинибом: у 489 пациентов с распространённым почечно-клеточным раком (авелумаб 10 мг/кг каждые 2 недели плюс акситиниб 5 мг два раза в сутки) наиболее частыми реакциями были диарея (62,8 %), артериальная гипертензия (49,3 %), утомляемость (42,9 %), тошнота (33,5 %), дисфония (32,7 %), снижение аппетита (26,0 %), гипотиреоз (25,2 %), кашель (23,7 %), головная боль (21,3 %), одышка (20,9 %) и артралгия (20,9 %). Гипотиреоз, головная боль, головокружение, артериальная гипертензия, дисфония, сыпь, зуд, миалгия, озноб, астения и повышение АЛТ и АСТ при комбинации были очень частыми. Повышение АЛТ и АСТ степени 3 и 4 отмечалось у 9 % и 7 % пациентов, иммуноопосредованный гепатит — у 6,3 %, иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы — у 24,7 %.

• Исследования взаимодействий с авелумабом не проводились. Как моноклональное антитело, он выводится главным образом катаболическими путями, поэтому фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными препаратами не ожидается.
• Акситиниб: при применении авелумаба 10 мг/кг с акситинибом 5 мг экспозиция каждого из препаратов не изменялась по сравнению с применением по отдельности.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний. Авелумаб вводят только в виде внутривенной инфузии после разведения; его ни в коем случае нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Рекомендуемая доза

• Монотерапия (карцинома из клеток Меркеля, поддерживающая терапия уротелиальной карциномы): 800 мг внутривенной инфузией в течение 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• С акситинибом (почечно-клеточный рак): авелумаб 800 мг каждые 2 недели, как указано выше, вместе с акситинибом 5 мг внутрь два раза в сутки (с интервалом 12 часов), независимо от приёма пищи, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Доза акситиниба приведена в информации о препарате акситиниб.

Премедикация

Антигистаминный препарат и парацетамол необходимо вводить перед каждой из первых четырёх инфузий. Если четвёртая инфузия завершена без инфузионной реакции, премедикация перед последующими инфузиями — на усмотрение врача.

Коррекция дозы при побочных эффектах

Увеличение или уменьшение дозы не рекомендуется. Вместо этого в зависимости от реакции можно отложить введение дозы или прекратить лечение:

• Инфузионные реакции: степень 1 — снизить скорость инфузии на 50 %; степень 2 — приостановить до степени 0–1 и возобновить со скоростью, сниженной на 50 %; степень 3 или 4 — окончательно прекратить.
• Пневмонит: степень 2 — приостановить до степени 0–1; степень 3 или 4 либо повторная степень 2 — окончательно прекратить.
• Гепатит: АСТ или АЛТ более чем в 3 раза, но не более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), либо общий билирубин более чем в 1,5 раза, но не более чем в 3 раза выше ВГН — приостановить до степени 0–1; АСТ или АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН либо билирубин более чем в 3 раза выше ВГН — окончательно прекратить. При применении с акситинибом гепатотоксичность степени 2 требует приостановки до разрешения, а степень 3 или 4 означает окончательное прекращение.
• Колит или диарея: степень 2 или 3 — приостановить до степени 0–1; степень 4 либо повторный колит степени 3 — окончательно прекратить.
• Панкреатит и миокардит: при подозрении приостановить, при подтверждении окончательно прекратить.
• Эндокринопатии и нефрит: при эндокринопатиях степени 3 или 4 приостановить до разрешения; при нефрите степени 2 или 3 приостановить до улучшения до степени 1 или ниже, а при степени 4 прекратить.
• Другие иммуноопосредованные реакции: приостановить и назначить кортикостероиды; возобновить, когда реакция достигнет степени 1 или ниже после снижения дозы стероидов; окончательно прекратить при повторной реакции степени 3 и при любой реакции степени 4.

В SmPC приведена полная таблица критериев.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; при тяжёлой недостаточности данных слишком мало для рекомендаций по дозированию.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой недостаточности; при умеренной или тяжёлой недостаточности данных слишком мало.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте младше 18 лет не установлены.

Приготовление

Концентрат разводят раствором натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %) или 4,5 мг/мл (0,45 %) и вводят в течение 60 минут через стерильный апирогенный встроенный или дополнительный фильтр с низкой способностью связывать белки, 0,2 микрометра.

Прослеживаемость

Авелумаб является биологическим лекарственным препаратом, поэтому название и номер серии каждого введённого препарата необходимо чётко регистрировать.

Инфузионные реакции

Реакции могут быть тяжёлыми. Во время инфузии за пациентами наблюдают для выявления лихорадки, озноба, приливов, низкого артериального давления, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и крапивницы. После повторной реакции степени 1 или 2 лечение можно продолжить под тщательным наблюдением, со сниженной скоростью инфузии и премедикацией парацетамолом и антигистаминным препаратом.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

Иммуноопосредованные реакции могут быть тяжёлыми или летальными и могут одновременно затрагивать один или несколько органов. Обычно они возникают во время лечения, но могут появиться и после его прекращения, поэтому за пациентами наблюдают для выявления признаков и симптомов, и необходима незамедлительная медицинская помощь с консультацией специалиста по показаниям. Сначала исключают другие причины. Большинство реакций были обратимыми при прерывании или прекращении применения авелумаба, назначении кортикостероидов и поддерживающей терапии. При применении кортикостероидов постепенное снижение дозы длится не менее 1 месяца, а если стероиды не контролируют реакцию, можно рассмотреть другие системные иммунодепрессанты. У пациентов с имеющимся аутоиммунным заболеванием данные наблюдений указывают на повышенный риск иммуноопосредованных реакций; обострения основного заболевания были частыми, но в основном лёгкими и поддающимися контролю.

• Пневмонит: подтверждают визуализацией; кортикостероиды при степени 2 и выше (начальная доза от 1 до 2 мг/кг в сутки преднизона или эквивалента, затем постепенное снижение). Сообщалось об одном летальном случае.
• Гепатит: функцию печени контролируют; кортикостероиды при степени 2 и выше. Сообщалось о двух летальных случаях.
• Колит: кортикостероиды при степени 2 и выше.
• Панкреатит и миокардит: участие специалиста (гастроэнтеролога или кардиолога) и кортикостероиды у пациентов с симптомами; при миокардите — дополнительная иммуносупрессия (например, микофенолат, инфликсимаб или антитимоцитарный глобулин) при отсутствии улучшения в течение 24 часов. При применении с акситинибом сообщалось о двух летальных случаях каждого из этих состояний.
• Эндокринопатии: функцию щитовидной железы проверяют в начале лечения, периодически и по показаниям; при необходимости назначают заместительную терапию при гипотиреозе и антитиреоидные препараты при гипертиреозе. За пациентами наблюдают для выявления надпочечниковой недостаточности и гипергликемии, поскольку авелумаб может вызывать сахарный диабет 1 типа, включая диабетический кетоацидоз, который лечат инсулином.
• Нефрит и нарушение функции почек: сывороточный креатинин проверяют до и периодически во время лечения; кортикостероиды при степени 2 и выше.
• Другие иммуноопосредованные реакции, о которых сообщалось: миозит, гипопитуитаризм, увеит, миастения гравис, миастенический синдром, перекрёстный синдром миокардита, миозита и миастении гравис (в ряде случаев с летальным исходом), неинфекционный цистит, саркоидоз, синдром Гийена — Барре, склерозирующий холангит, артрит, ревматическая полимиалгия, синдром Шёгрена и гастрит.

Гепатотоксичность при применении с акситинибом

При комбинации авелумаба с акситинибом повышение АЛТ и АСТ степени 3 и 4 отмечалось чаще, чем при применении одного авелумаба, поэтому функцию печени и симптомы контролируют чаще, чем при монотерапии.

Пациенты, исключённые из клинических исследований

Из исследований исключали пациентов с активными метастазами в центральной нервной системе, активным или перенесённым аутоиммунным заболеванием, другим онкологическим заболеванием в течение последних 5 лет, трансплантацией органа, состояниями, требующими иммуносупрессии, либо активной ВИЧ-инфекцией, гепатитом В или гепатитом С. У этих групп авелумаб применяют с осторожностью, после индивидуальной оценки пользы и риска.

Карта пациента

Врач, назначающий лечение, должен обсудить с пациентом риски лечения; пациенту выдают карту пациента, которую необходимо всегда иметь при себе.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам детородного возраста следует избегать беременности и использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 1 месяца после последней дозы.
• Беременность: данные отсутствуют или ограничены. В мышиных моделях беременности блокада PD-L1 нарушала толерантность к плоду и увеличивала потерю плода, поэтому возможен вред для плода, включая аборт или мертворождение; человеческий IgG1 проникает через плаценту. Авелумаб не рекомендуется при беременности, если состояние женщины не требует его применения.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли авелумаб в молоко, но антитела могут проникать; грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и не менее 1 месяца после последней дозы.
• Фертильность: влияние на мужскую и женскую фертильность неизвестно.

Полисорбат и натрий

Каждый флакон содержит 5 мг полисорбата 20, который может вызывать аллергические реакции. Доза 200 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия; натрия хлорид, используемый для разведения, следует учитывать у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Авелумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости, поэтому пациентам следует соблюдать осторожность, пока они не убедятся, что она на них не влияет.

Флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Авелумаб остаётся в холодовой цепи с момента поставки до приготовления в больнице или клинике. Хранение после разведения описано в разделе «Срок годности».

3 года для невскрытого флакона. После вскрытия флакона препарат следует сразу разбавить и ввести. Стабильность разбавленного раствора при использовании показана следующим образом:

• 0,9 % раствор натрия хлорида: 96 часов при 2–8 °C с защитой от света или 72 часа при 20–25 °C при комнатном освещении.
• 0,45 % раствор натрия хлорида: 24 часа при 2–8 °C с защитой от света или 24 часа при 20–25 °C при комнатном освещении.

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует вводить сразу, если метод разведения не исключает риска микробной контаминации.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, подлежащий ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B), лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний. Авелумаб вводят в виде внутривенной инфузии, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.