Авелумаб

Авелумаб — людське моноклональне антитіло класу імуноглобуліну G1 (IgG1), спрямоване проти ліганду програмованої клітинної загибелі 1 (PD-L1), яке виробляють у клітинах яєчників китайського хом’ячка за технологією рекомбінантної ДНК. PD-L1 — білок контрольної точки імунної відповіді, який пухлини та імунні клітини навколо них можуть експонувати для послаблення активності цитотоксичних Т-клітин; авелумаб блокує цей сигнал.

Механізм дії

• Блокада PD-L1: авелумаб зв’язується з PD-L1 і перешкоджає його взаємодії з рецепторами PD-1 та B7.1, які розташовані на цитотоксичних Т-клітинах і антигенпрезентувальних клітинах.
• Відповідь Т-клітин: блокування цієї взаємодії усуває пригнічувальний вплив PD-L1 на цитотоксичні CD8+ Т-клітини та відновлює протипухлинні відповіді Т-клітин.
• Природні кілери: показано також, що авелумаб викликає лізис пухлинних клітин, опосередкований природними кілерами (NK-клітинами), через антитілозалежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ); неясно, якою мірою це сприяє його клінічному ефекту.
• Доклінічний ефект: ріст пухлини зменшувався в мишачих моделях пухлин.

Фармакокінетика

• Розподіл: очікується, що препарат залишається переважно в кровотоці, з обмеженим поширенням у позаклітинний простір; об’єм розподілу в рівноважному стані 4,72 л. Як зазвичай для антитіл, він не зв’язується з білками плазми специфічним чином.
• Метаболізм: виводиться катаболічними шляхами через неспецифічне протеолітичне розщеплення.
• Виведення: загальний системний кліренс близько 0,59 л/добу (популяційний аналіз у 1 629 пацієнтів), який з часом знижується (найбільше середнє зниження близько 32 %). Період напіввиведення 6,1 доби при рекомендованій дозі.
• Рівноважний стан: досягається приблизно через 4–6 тижнів (2–3 цикли) застосування в дозі 10 мг/кг кожні 2 тижні, з кумуляцією близько 1,25 раза. Експозиція зростає пропорційно дозі в діапазоні від 10 до 20 мг/кг кожні 2 тижні, і клінічно значущої різниці в експозиції між дозами 800 мг та 10 мг/кг кожні 2 тижні не очікується.
• З акситинібом: експозиція авелумабу (10 мг/кг) та акситинібу (5 мг) не змінювалася порівняно із застосуванням кожного з препаратів окремо.
• Особливі групи пацієнтів: вік, стать, раса, статус PD-L1, пухлинне навантаження, ниркова недостатність та печінкова недостатність легкого або помірного ступеня не впливають на кліренс. Кліренс зростає зі збільшенням маси тіла, але рівноважна експозиція була приблизно однаковою при масі від 30 до 204 кг за дозування з поправкою на масу тіла.

• Карцинома з клітин Меркеля: монотерапія у дорослих пацієнтів із метастатичною карциномою з клітин Меркеля (КМ).
• Уротеліальна карцинома: монотерапія для підтримувального лікування першої лінії у дорослих пацієнтів із місцево-поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою (УК) без прогресування після хіміотерапії на основі препаратів платини.
• Нирково-клітинний рак: у комбінації з акситинібом — лікування першої лінії у дорослих пацієнтів із поширеним нирково-клітинним раком (НКР).

• Гіперчутливість до авелумабу або до будь-якої з допоміжних речовин (манітол, кислота оцтова льодяна, полісорбат 20, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій).

Застосування авелумабу пов’язане з інфузійними реакціями та імуноопосередкованими реакціями; більшість із них минули після відповідного медичного лікування або відміни авелумабу. Наведені нижче частоти стосуються монотерапії (2 082 пацієнти з солідними пухлинами, зокрема з карциномою з клітин Меркеля та уротеліальною карциномою, які отримували 10 мг/кг кожні 2 тижні). Найчастішими реакціями були втомлюваність (30,0 %), нудота (23,6 %), діарея (18,5 %), запор (18,1 %), зниження апетиту (17,6 %), інфузійні реакції (15,9 %), блювання (15,6 %) та зниження маси тіла (14,5 %). Найчастішими реакціями ступеня 3 або вище були анемія (5,6 %), артеріальна гіпертензія (3,9 %), гіпонатріємія (3,6 %), задишка (3,5 %) та біль у животі (2,6 %).

Дуже часті (≥1/10): анемія, інфузійна реакція, зниження апетиту, кашель, задишка, нудота, діарея, запор, блювання, біль у животі, біль у спині, артралгія, втомлюваність, гарячка, периферичні набряки, зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): лімфопенія, тромбоцитопенія, гіпотиреоз, гіпертиреоз, гіпонатріємія, головний біль, запаморочення, периферична нейропатія, артеріальна гіпертензія, пневмоніт, сухість у роті, свербіж, висип (включно з макулопапульозним), суха шкіра, міалгія, астенія, озноб, грипоподібне захворювання, а також підвищення рівнів креатиніну в крові, лужної фосфатази, ліпази, гамма-глутамілтрансферази та амілази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): еозинофілія, гіперчутливість, синдром вивільнення цитокінів, надниркова недостатність, тиреоїдит (включно з автоімунним тиреоїдитом), автоімунний гіпотиреоз, гіперглікемія, міастенія гравіс і міастенічний синдром, артеріальна гіпотензія, припливи, ілеус, коліт, автоімунний гепатит, екзема, дерматит, псоріаз, еритема та інші форми висипу, міозит, ревматоїдний артрит, ниркова недостатність, нефрит, а також підвищення рівнів аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та креатинфосфокінази.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): анафілактична реакція, гіперчутливість I типу, саркоїдоз, гостра недостатність кори надниркових залоз, гіпопітуїтаризм, цукровий діабет (включно з діабетом 1 типу), синдром Гієна — Барре, синдром Міллера Фішера, увеїт, міокардит, інтерстиційне захворювання легень, панкреатит, автоімунний коліт, ентероколіт, ентерит, проктит, гостра печінкова недостатність, печінкова недостатність, гепатит, гепатотоксичність, мультиформна еритема, пурпура, вітиліго, пемфігоїд, плоский лишай, медикаментозний висип, артрит, синдром Шегрена, тубулоінтерстиційний нефрит, неінфекційний цистит, синдром системної запальної відповіді, підвищення рівня трансаміназ, зниження рівня вільного тироксину та підвищення рівня тиреотропного гормону.

Частота невідома: нейтропенія, гастрит, склерозивний холангіт, ревматична поліміалгія.

Багато з менш частих реакцій мають імуноопосередкований характер (наприклад, тиреоїдит, коліт, гепатит, нефрит, міокардит, міозит). Важливі серйозні реакції:

• Інфузійні реакції: з урахуванням усіх пов’язаних термінів вони виникли у 24,6 % пацієнтів, які отримували монотерапію (513 із 2 082), і у 97,7 % із них перша реакція розвинулася під час перших чотирьох інфузій.
• Імуноопосередковані реакції при монотерапії: пневмоніт 1,3 %, гепатит 1,0 %, коліт 1,5 %, порушення функції щитоподібної залози 6,7 %, надниркова недостатність 0,5 %, цукровий діабет 1 типу 0,2 % та нефрит 0,3 %. Повідомлялося про летальні випадки при пневмоніті (один) і гепатиті (два), а також, при застосуванні з акситинібом, про два летальні випадки як при панкреатиті, так і при міокардиті. Вони можуть початися й після припинення лікування.
• З акситинібом: у 489 пацієнтів із поширеним нирково-клітинним раком (авелумаб 10 мг/кг кожні 2 тижні плюс акситиніб 5 мг двічі на добу) найчастішими реакціями були діарея (62,8 %), артеріальна гіпертензія (49,3 %), втомлюваність (42,9 %), нудота (33,5 %), дисфонія (32,7 %), зниження апетиту (26,0 %), гіпотиреоз (25,2 %), кашель (23,7 %), головний біль (21,3 %), задишка (20,9 %) та артралгія (20,9 %). Гіпотиреоз, головний біль, запаморочення, артеріальна гіпертензія, дисфонія, висип, свербіж, міалгія, озноб, астенія та підвищення АЛТ і АСТ при комбінації були дуже частими. Підвищення АЛТ і АСТ ступеня 3 та 4 відзначали у 9 % і 7 % пацієнтів, імуноопосередкований гепатит — у 6,3 %, імуноопосередковані порушення функції щитоподібної залози — у 24,7 %.

• Дослідження взаємодій з авелумабом не проводили. Як моноклональне антитіло, він виводиться переважно катаболічними шляхами, тому фармакокінетичних взаємодій з іншими лікарськими засобами не очікується.
• Акситиніб: при застосуванні авелумабу 10 мг/кг з акситинібом 5 мг експозиція кожного з препаратів не змінювалася порівняно із застосуванням окремо.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід лікування онкологічних захворювань. Авелумаб вводять лише у вигляді внутрішньовенної інфузії після розведення; його ніколи не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

Рекомендована доза

• Монотерапія (карцинома з клітин Меркеля, підтримувальне лікування уротеліальної карциноми): 800 мг внутрішньовенною інфузією протягом 60 хвилин кожні 2 тижні до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• З акситинібом (нирково-клітинний рак): авелумаб 800 мг кожні 2 тижні, як зазначено вище, разом з акситинібом 5 мг усередину двічі на добу (з інтервалом 12 годин), незалежно від прийому їжі, до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Дозу акситинібу наведено в інформації про препарат акситиніб.

Премедикація

Антигістамінний препарат і парацетамол необхідно вводити перед кожною з перших чотирьох інфузій. Якщо четверту інфузію завершено без інфузійної реакції, премедикація перед наступними інфузіями — на розсуд лікаря.

Корекція дози при побічних ефектах

Збільшення або зменшення дози не рекомендується. Натомість залежно від реакції можна відкласти введення дози або припинити лікування:

• Інфузійні реакції: ступінь 1 — знизити швидкість інфузії на 50 %; ступінь 2 — призупинити до ступеня 0–1 і відновити зі швидкістю, зниженою на 50 %; ступінь 3 або 4 — остаточно припинити.
• Пневмоніт: ступінь 2 — призупинити до ступеня 0–1; ступінь 3 або 4 чи повторний ступінь 2 — остаточно припинити.
• Гепатит: АСТ або АЛТ більш ніж у 3 рази, але не більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН), або загальний білірубін більш ніж у 1,5 раза, але не більш ніж у 3 рази вище ВМН — призупинити до ступеня 0–1; АСТ або АЛТ більш ніж у 5 разів вище ВМН або білірубін більш ніж у 3 рази вище ВМН — остаточно припинити. При застосуванні з акситинібом гепатотоксичність ступеня 2 потребує призупинення до її усунення, а ступінь 3 або 4 означає остаточне припинення.
• Коліт або діарея: ступінь 2 або 3 — призупинити до ступеня 0–1; ступінь 4 чи повторний коліт ступеня 3 — остаточно припинити.
• Панкреатит і міокардит: призупинити при підозрі, остаточно припинити при підтвердженні.
• Ендокринопатії та нефрит: при ендокринопатіях ступеня 3 або 4 призупинити до усунення; при нефриті ступеня 2 або 3 призупинити до покращення до ступеня 1 або нижче, а при ступені 4 припинити.
• Інші імуноопосередковані реакції: призупинити та призначити кортикостероїди; відновити, коли реакція досягне ступеня 1 або нижче після поступового зниження дози стероїдів; остаточно припинити при повторній реакції ступеня 3 та при будь-якій реакції ступеня 4.

У SmPC наведено повну таблицю критеріїв.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти (65 років і старші): корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності; при тяжкій недостатності даних замало для рекомендацій щодо дозування.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій недостатності; при помірній або тяжкій недостатності даних замало.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені.

Приготування

Концентрат розводять розчином натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9 %) або 4,5 мг/мл (0,45 %) і вводять протягом 60 хвилин через стерильний апірогенний вбудований або додатковий фільтр 0,2 мікрометра з низьким зв’язуванням білків.

Простежуваність

Авелумаб є біологічним лікарським засобом, тому назву та номер серії кожного введеного препарату необхідно чітко реєструвати.

Інфузійні реакції

Реакції можуть бути тяжкими. Під час інфузії за пацієнтами спостерігають для виявлення гарячки, ознобу, припливів, низького артеріального тиску, задишки, свистячого дихання, болю в спині, болю в животі та кропив’янки. Після повторної реакції ступеня 1 або 2 лікування можна продовжити під ретельним наглядом, зі зниженою швидкістю інфузії та премедикацією парацетамолом і антигістамінним препаратом.

Імуноопосередковані небажані реакції

Імуноопосередковані реакції можуть бути тяжкими або летальними й можуть одночасно вражати один або кілька органів. Зазвичай вони виникають під час лікування, але можуть з’явитися й після його припинення, тому за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак і симптомів, і потрібна негайна медична допомога з консультацією спеціаліста за показаннями. Спочатку виключають інші причини. Більшість реакцій були оборотними при перериванні або припиненні застосування авелумабу, призначенні кортикостероїдів і підтримувальній терапії. Якщо застосовують кортикостероїди, поступове зниження дози триває щонайменше 1 місяць, а якщо стероїди не контролюють реакцію, можна розглянути інші системні імунодепресанти. У пацієнтів з наявним автоімунним захворюванням дані спостережень вказують на вищий ризик імуноопосередкованих реакцій; загострення основного захворювання були частими, але здебільшого легкими й піддавалися контролю.

• Пневмоніт: підтверджують візуалізацією; кортикостероїди при ступені 2 і вище (початкова доза від 1 до 2 мг/кг на добу преднізону або еквівалента, потім поступове зниження). Повідомлялося про один летальний випадок.
• Гепатит: функцію печінки контролюють; кортикостероїди при ступені 2 і вище. Повідомлялося про два летальні випадки.
• Коліт: кортикостероїди при ступені 2 і вище.
• Панкреатит і міокардит: залучення спеціаліста (гастроентеролога або кардіолога) та кортикостероїди в пацієнтів із симптомами; при міокардиті — додаткова імуносупресія (наприклад, мікофенолат, інфліксимаб або антитимоцитарний глобулін) за відсутності покращення протягом 24 годин. При застосуванні з акситинібом повідомлялося про два летальні випадки кожного з цих станів.
• Ендокринопатії: функцію щитоподібної залози перевіряють на початку лікування, періодично та за показаннями; за потреби призначають замісну терапію при гіпотиреозі й антитиреоїдні препарати при гіпертиреозі. За пацієнтами спостерігають для виявлення надниркової недостатності та гіперглікемії, оскільки авелумаб може спричиняти цукровий діабет 1 типу, зокрема діабетичний кетоацидоз, який лікують інсуліном.
• Нефрит і порушення функції нирок: креатинін сироватки перевіряють до та періодично під час лікування; кортикостероїди при ступені 2 і вище.
• Інші імуноопосередковані реакції, про які повідомлялося: міозит, гіпопітуїтаризм, увеїт, міастенія гравіс, міастенічний синдром, перехресний синдром міокардиту, міозиту та міастенії гравіс (частина з летальним наслідком), неінфекційний цистит, саркоїдоз, синдром Гієна — Барре, склерозивний холангіт, артрит, ревматична поліміалгія, синдром Шегрена та гастрит.

Гепатотоксичність при застосуванні з акситинібом

При комбінації авелумабу з акситинібом підвищення АЛТ і АСТ ступеня 3 та 4 відзначали частіше, ніж при застосуванні одного авелумабу, тому функцію печінки та симптоми контролюють частіше, ніж при монотерапії.

Пацієнти, виключені з клінічних досліджень

З досліджень виключали пацієнтів з активними метастазами в центральній нервовій системі, активним або перенесеним автоімунним захворюванням, іншим онкологічним захворюванням протягом останніх 5 років, трансплантацією органа, станами, що потребують імуносупресії, або активною ВІЛ-інфекцією, гепатитом В чи гепатитом С. У цих групах авелумаб застосовують з обережністю після індивідуальної оцінки користі та ризику.

Картка пацієнта

Лікар, який призначає лікування, має обговорити з пацієнтом ризики лікування; пацієнту видають картку пацієнта, яку необхідно завжди носити з собою.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності та використовувати ефективну контрацепцію під час лікування й щонайменше 1 місяць після останньої дози.
• Вагітність: дані відсутні або обмежені. У мишачих моделях вагітності блокада PD-L1 порушувала толерантність до плода та збільшувала втрату плода, тому можливе ушкодження плода, включно з абортом або мертвонародженням; людський IgG1 проникає через плаценту. Авелумаб не рекомендований при вагітності, якщо стан жінки не потребує його застосування.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає авелумаб у молоко, але антитіла можуть проникати; годування груддю не рекомендується під час лікування та щонайменше 1 місяць після останньої дози.
• Фертильність: вплив на чоловічу та жіночу фертильність невідомий.

Полісорбат і натрій

Кожен флакон містить 5 мг полісорбату 20, який може спричиняти алергічні реакції. Доза 200 мг містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію; натрію хлорид, що використовується для розведення, слід враховувати в пацієнтів, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Авелумаб чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втомлюваність, тому пацієнтам слід бути обережними, доки вони не переконаються, що вона на них не впливає.

Флакони зберігають у холодильнику при температурі 2–8 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Авелумаб залишається в холодовому ланцюзі від постачання до приготування в лікарні чи клініці. Зберігання після розведення описано в розділі «Термін придатності».

3 роки для нерозкритого флакона. Після розкриття флакона препарат слід відразу розвести та ввести. Стабільність розведеного розчину під час використання показано таким чином:

• 0,9 % розчин натрію хлориду: 96 годин при 2–8 °C із захистом від світла або 72 години при 20–25 °C за кімнатного освітлення.
• 0,45 % розчин натрію хлориду: 24 години при 2–8 °C із захистом від світла або 24 години при 20–25 °C за кімнатного освітлення.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід вводити відразу, якщо метод розведення не виключає ризику мікробного забруднення.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що підлягає обмеженому медичному призначенню (Додаток II B), лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід лікування онкологічних захворювань. Авелумаб вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять, із доставкою в холодовому ланцюзі при 2–8 °C.