Awelumab

Awelumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy immunoglobuliny G1 (IgG1), skierowanym przeciwko ligandowi programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1), wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. PD-L1 jest białkiem punktu kontrolnego, które nowotwory i otaczające je komórki odpornościowe mogą eksponować, aby osłabić aktywność cytotoksycznych limfocytów T; awelumab blokuje ten sygnał.

Mechanizm działania

• Blokada PD-L1: awelumab wiąże się z PD-L1 i zapobiega jego interakcji z receptorami PD-1 i B7.1, które znajdują się na cytotoksycznych limfocytach T i komórkach prezentujących antygen.
• Odpowiedź limfocytów T: zablokowanie tej interakcji znosi supresyjny wpływ PD-L1 na cytotoksyczne limfocyty T CD8+ i przywraca przeciwnowotworowe odpowiedzi limfocytów T.
• Komórki natural killer: wykazano również, że awelumab indukuje lizę komórek nowotworowych przez komórki natural killer (NK) za pośrednictwem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC); nie jest jasne, w jakim stopniu przyczynia się to do jego działania klinicznego.
• Działanie przedkliniczne: wzrost guza ulegał zmniejszeniu w mysich modelach nowotworów.

Farmakokinetyka

• Dystrybucja: oczekuje się, że pozostaje głównie w krążeniu, z ograniczonym przenikaniem do przestrzeni pozakomórkowej; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 4,72 l. Jak zwykle w przypadku przeciwciał, nie wiąże się swoiście z białkami osocza.
• Metabolizm: usuwany drogą katabolizmu, przez niespecyficzną degradację proteolityczną.
• Eliminacja: całkowity klirens ogólnoustrojowy około 0,59 l/dobę (analiza populacyjna u 1629 pacjentów), który z czasem się zmniejsza (największe średnie zmniejszenie około 32%). Okres półtrwania w fazie eliminacji 6,1 doby przy zalecanej dawce.
• Stan stacjonarny: osiągany po około 4 do 6 tygodniach (2 do 3 cykli) stosowania dawki 10 mg/kg co 2 tygodnie, z kumulacją około 1,25-krotną. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 10 do 20 mg/kg co 2 tygodnie i nie oczekuje się klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji między dawką 800 mg a 10 mg/kg co 2 tygodnie.
• Z aksytynibem: ekspozycja na awelumab (10 mg/kg) i na aksytynib (5 mg) nie zmieniła się w porównaniu z każdym z tych leków stosowanym osobno.
• Szczególne populacje: wiek, płeć, rasa, status PD-L1, masa guza, zaburzenia czynności nerek oraz łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie zmieniają klirensu. Klirens rośnie wraz z masą ciała, ale ekspozycja w stanie stacjonarnym była w przybliżeniu jednakowa w zakresie od 30 do 204 kg przy dawkowaniu znormalizowanym względem masy ciała.

• Rak z komórek Merkla: monoterapia u dorosłych z przerzutowym rakiem z komórek Merkla (MCC).
• Rak urotelialny: monoterapia w leczeniu podtrzymującym pierwszego rzutu u dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (UC), u których nie wystąpiła progresja po chemioterapii opartej na pochodnych platyny.
• Rak nerkowokomórkowy: w skojarzeniu z aksytynibem, leczenie pierwszego rzutu u dorosłych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC).

• Nadwrażliwość na awelumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (mannitol, kwas octowy lodowaty, polisorbat 20, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań).

Awelumab wiąże się z reakcjami związanymi z wlewem i reakcjami o podłożu immunologicznym; większość z nich ustąpiła po odpowiednim leczeniu lub po odstawieniu awelumabu. Poniższe częstości dotyczą monoterapii (2082 pacjentów z guzami litymi, w tym z rakiem z komórek Merkla i rakiem urotelialnym, otrzymujących 10 mg/kg co 2 tygodnie). Najczęstszymi reakcjami były zmęczenie (30,0%), nudności (23,6%), biegunka (18,5%), zaparcia (18,1%), zmniejszony apetyt (17,6%), reakcje związane z wlewem (15,9%), wymioty (15,6%) i zmniejszenie masy ciała (14,5%). Najczęstszymi reakcjami stopnia 3 lub wyższego były niedokrwistość (5,6%), nadciśnienie tętnicze (3,9%), hiponatremia (3,6%), duszność (3,5%) i ból brzucha (2,6%).

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, reakcja związana z wlewem, zmniejszony apetyt, kaszel, duszność, nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, ból brzucha, ból pleców, ból stawów, zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy, zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): limfopenia, małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, hiponatremia, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc, suchość w ustach, świąd, wysypka (w tym grudkowo-plamista), sucha skóra, ból mięśni, astenia, dreszcze, objawy grypopodobne oraz zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, fosfatazy zasadowej, lipazy, gamma-glutamylotransferazy i amylazy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): eozynofilia, nadwrażliwość, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nadnerczy, zapalenie tarczycy (w tym autoimmunologiczne zapalenie tarczycy), autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy, hiperglikemia, miastenia gravis i zespół miasteniczny, niedociśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie twarzy, niedrożność porażenna jelit, zapalenie jelita grubego, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, wyprysk, zapalenie skóry, łuszczyca, rumień i inne postacie wysypki, zapalenie mięśni, reumatoidalne zapalenie stawów, niewydolność nerek, zapalenie nerek oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej i kinazy kreatynowej.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość typu I, sarkoidoza, ostra niewydolność kory nadnerczy, niedoczynność przysadki, cukrzyca (w tym typu 1), zespół Guillaina-Barrégo, zespół Millera Fishera, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie mięśnia sercowego, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie trzustki, autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i grubego, zapalenie jelita cienkiego, zapalenie odbytnicy, ostra niewydolność wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, hepatotoksyczność, rumień wielopostaciowy, plamica, bielactwo, pemfigoid, liszaj płaski, wysypka polekowa, zapalenie stawów, zespół Sjögrena, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, zwiększona aktywność aminotransferaz, zmniejszone stężenie wolnej tyroksyny i zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego.

Częstość nieznana: neutropenia, zapalenie żołądka, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, polimialgia reumatyczna.

Wiele rzadszych reakcji ma podłoże immunologiczne (na przykład zapalenie tarczycy, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mięśni). Ważne ciężkie reakcje:

• Reakcje związane z wlewem: uwzględniając wszystkie powiązane terminy, wystąpiły one u 24,6% pacjentów otrzymujących monoterapię (513 z 2082), a u 97,7% z nich pierwsza reakcja pojawiła się podczas pierwszych czterech wlewów.
• Reakcje o podłożu immunologicznym w monoterapii: zapalenie płuc 1,3%, zapalenie wątroby 1,0%, zapalenie jelita grubego 1,5%, zaburzenia tarczycy 6,7%, niewydolność nadnerczy 0,5%, cukrzyca typu 1 0,2% i zapalenie nerek 0,3%. Zgłaszano przypadki śmiertelne zapalenia płuc (jeden) i zapalenia wątroby (dwa) oraz, w skojarzeniu z aksytynibem, po dwa przypadki śmiertelne zapalenia trzustki i zapalenia mięśnia sercowego. Mogą one rozpocząć się po zakończeniu leczenia.
• Z aksytynibem: u 489 pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (awelumab 10 mg/kg co 2 tygodnie plus aksytynib 5 mg dwa razy na dobę) najczęstszymi reakcjami były biegunka (62,8%), nadciśnienie tętnicze (49,3%), zmęczenie (42,9%), nudności (33,5%), dysfonia (32,7%), zmniejszony apetyt (26,0%), niedoczynność tarczycy (25,2%), kaszel (23,7%), ból głowy (21,3%), duszność (20,9%) i ból stawów (20,9%). Niedoczynność tarczycy, ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, dysfonia, wysypka, świąd, ból mięśni, dreszcze, astenia oraz zwiększona aktywność AlAT i AspAT występowały bardzo często w skojarzeniu. Zwiększenia AlAT i AspAT stopnia 3 i 4 wystąpiły u 9% i 7% pacjentów, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym u 6,3%, a zaburzenia tarczycy o podłożu immunologicznym u 24,7%.

• Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z awelumabem. Jako przeciwciało monoklonalne jest usuwany głównie drogą katabolizmu, dlatego nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami.
• Aksytynib: gdy awelumab w dawce 10 mg/kg podawano z aksytynibem w dawce 5 mg, ekspozycja na każdy z leków nie zmieniła się w porównaniu z podawaniem pojedynczym.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów. Awelumab podaje się wyłącznie w postaci wlewu dożylnego, po rozcieńczeniu, i nigdy nie wolno go podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani wstrzyknięcia w bolusie.

Zalecana dawka

• Monoterapia (rak z komórek Merkla, leczenie podtrzymujące raka urotelialnego): 800 mg we wlewie dożylnym trwającym 60 minut co 2 tygodnie, kontynuowana do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
• Z aksytynibem (rak nerkowokomórkowy): awelumab 800 mg co 2 tygodnie jak wyżej, razem z aksytynibem 5 mg doustnie dwa razy na dobę (w odstępie 12 godzin), z jedzeniem lub bez, do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Dawkę aksytynibu podano w informacji o produkcie zawierającym aksytynib.

Premedykacja

Lek przeciwhistaminowy i paracetamol należy podać przed każdym z pierwszych czterech wlewów. Jeśli czwarty wlew zakończy się bez reakcji związanej z wlewem, premedykacja przed kolejnymi wlewami zależy od decyzji lekarza.

Modyfikacje dawki w razie działań niepożądanych

Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. Zamiast tego, w zależności od reakcji, można opóźnić podanie dawki lub przerwać leczenie:

• Reakcje związane z wlewem: stopień 1 — zwolnić tempo wlewu o 50%; stopień 2 — wstrzymać do stopnia 0–1 i wznowić z tempem wolniejszym o 50%; stopień 3 lub 4 — trwale odstawić.
• Zapalenie płuc: stopień 2 — wstrzymać do stopnia 0–1; stopień 3 lub 4 albo nawracający stopień 2 — trwale odstawić.
• Zapalenie wątroby: AspAT lub AlAT powyżej 3 i do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub bilirubina całkowita powyżej 1,5 i do 3-krotności GGN — wstrzymać do stopnia 0–1; AspAT lub AlAT powyżej 5-krotności GGN lub bilirubina powyżej 3-krotności GGN — trwale odstawić. W skojarzeniu z aksytynibem hepatotoksyczność stopnia 2 wymaga wstrzymania do ustąpienia, a stopień 3 lub 4 oznacza trwałe odstawienie.
• Zapalenie jelita grubego lub biegunka: stopień 2 lub 3 — wstrzymać do stopnia 0–1; stopień 4 lub nawracające zapalenie jelita grubego stopnia 3 — trwale odstawić.
• Zapalenie trzustki i zapalenie mięśnia sercowego: wstrzymać w razie podejrzenia, trwale odstawić w razie potwierdzenia.
• Endokrynopatie i zapalenie nerek: wstrzymać w przypadku endokrynopatii stopnia 3 lub 4 do ustąpienia; wstrzymać w przypadku zapalenia nerek stopnia 2 lub 3 do poprawy do stopnia 1 lub niższego, a w stopniu 4 odstawić.
• Inne reakcje o podłożu immunologicznym: wstrzymać i podać kortykosteroidy; wznowić, gdy reakcja osiągnie stopień 1 lub niższy po stopniowym zmniejszaniu dawki steroidów; trwale odstawić w razie nawracającej reakcji stopnia 3 oraz w razie każdej reakcji stopnia 4.

SmPC zawiera pełną tabelę kryteriów.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez modyfikacji dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; zbyt mało danych w ciężkich zaburzeniach, aby sformułować zalecenie dotyczące dawkowania.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w łagodnych zaburzeniach; zbyt mało danych w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.

Przygotowanie

Koncentrat rozcieńcza się roztworem chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%) lub 4,5 mg/ml (0,45%) i podaje przez 60 minut przez jałowy, niepirogenny filtr liniowy lub dodatkowy 0,2 mikrometra o niskim wiązaniu białek.

Identyfikowalność

Awelumab jest biologicznym produktem leczniczym, dlatego nazwę i numer serii każdego podanego produktu należy wyraźnie odnotować.

Reakcje związane z wlewem

Reakcje mogą być ciężkie. Podczas wlewu pacjentów monitoruje się pod kątem gorączki, dreszczy, nagłego zaczerwienienia twarzy, niskiego ciśnienia tętniczego, duszności, świszczącego oddechu, bólu pleców, bólu brzucha i pokrzywki. Po nawracającej reakcji stopnia 1 lub 2 leczenie można kontynuować pod ścisłym nadzorem, z wolniejszym tempem wlewu oraz premedykacją paracetamolem i lekiem przeciwhistaminowym.

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym

Reakcje o podłożu immunologicznym mogą być ciężkie lub śmiertelne i mogą dotyczyć jednego lub kilku narządów jednocześnie. Zwykle występują w trakcie leczenia, ale mogą pojawić się po jego zakończeniu, dlatego pacjentów monitoruje się pod kątem objawów i potrzebne jest szybkie postępowanie medyczne, w razie potrzeby z konsultacją specjalistyczną. Najpierw wyklucza się inne przyczyny. Większość reakcji była odwracalna po przerwaniu lub odstawieniu awelumabu, zastosowaniu kortykosteroidów i leczeniu wspomagającym. W przypadku stosowania kortykosteroidów stopniowe zmniejszanie dawki trwa co najmniej 1 miesiąc, a inne ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne można rozważyć, jeśli steroidy nie opanowują reakcji. U pacjentów z istniejącą chorobą autoimmunologiczną dane obserwacyjne wskazują na większe ryzyko reakcji o podłożu immunologicznym; zaostrzenia choroby podstawowej były częste, ale w większości łagodne i dawały się opanować.

• Zapalenie płuc: potwierdza się badaniem obrazowym; kortykosteroidy od stopnia 2 (początkowo 1 do 2 mg/kg na dobę prednizonu lub ekwiwalentu, następnie stopniowe zmniejszanie dawki). Zgłoszono jeden przypadek śmiertelny.
• Zapalenie wątroby: monitoruje się czynność wątroby; kortykosteroidy od stopnia 2. Zgłoszono dwa przypadki śmiertelne.
• Zapalenie jelita grubego: kortykosteroidy od stopnia 2.
• Zapalenie trzustki i zapalenie mięśnia sercowego: udział specjalisty (gastroenterologa lub kardiologa) i kortykosteroidy u pacjentów z objawami; w zapaleniu mięśnia sercowego dodatkowa immunosupresja (na przykład mykofenolan, infliksymab lub globulina antytymocytarna), jeśli w ciągu 24 godzin nie nastąpi poprawa. W skojarzeniu z aksytynibem zgłoszono po dwa przypadki śmiertelne każdego z tych schorzeń.
• Endokrynopatie: czynność tarczycy sprawdza się na początku, okresowo i w razie wskazań, w razie potrzeby stosując leczenie zastępcze w niedoczynności tarczycy i lek przeciwtarczycowy w nadczynności tarczycy. Pacjentów monitoruje się pod kątem niewydolności nadnerczy i hiperglikemii, ponieważ awelumab może powodować cukrzycę typu 1, w tym cukrzycową kwasicę ketonową, którą leczy się insuliną.
• Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek: kreatyninę w surowicy sprawdza się przed leczeniem i okresowo w trakcie leczenia; kortykosteroidy od stopnia 2.
• Inne zgłaszane reakcje o podłożu immunologicznym: zapalenie mięśni, niedoczynność przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka, miastenia gravis, zespół miasteniczny, zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii gravis (niektóre przypadki śmiertelne), niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, sarkoidoza, zespół Guillaina-Barrégo, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zapalenie stawów, polimialgia reumatyczna, zespół Sjögrena i zapalenie żołądka.

Hepatotoksyczność w skojarzeniu z aksytynibem

Gdy awelumab stosuje się w skojarzeniu z aksytynibem, zwiększenia AlAT i AspAT stopnia 3 i 4 występowały częściej niż po samym awelumabie, dlatego czynność wątroby i objawy monitoruje się częściej niż w monoterapii.

Pacjenci wyłączeni z badań klinicznych

Z badań wyłączano pacjentów z czynnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, czynną lub przebytą chorobą autoimmunologiczną, innym nowotworem w ciągu ostatnich 5 lat, przeszczepionym narządem, stanami wymagającymi immunosupresji lub czynnym zakażeniem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C. W tych grupach awelumab stosuje się ostrożnie, po indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka.

Karta ostrzeżeń dla pacjenta

Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem ryzyko związane z leczeniem; pacjent otrzymuje kartę ostrzeżeń dla pacjenta, którą powinien zawsze nosić przy sobie.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych lub dane są ograniczone. W mysich modelach ciąży blokada PD-L1 zaburzała tolerancję wobec płodu i zwiększała utratę płodów, dlatego możliwe jest uszkodzenie płodu, w tym poronienie lub urodzenie martwego dziecka; ludzkie IgG1 przenika przez łożysko. Awelumab nie jest zalecany w ciąży, chyba że stan kobiety tego wymaga.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy awelumab przenika do mleka, ale przeciwciała mogą przenikać; nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: wpływ na płodność mężczyzn i kobiet nie jest znany.

Polisorbat i sód

Każda fiolka zawiera 5 mg polisorbatu 20, który może powodować reakcje alergiczne. Dawka 200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli jest zasadniczo pozbawiona sodu; chlorek sodu użyty do rozcieńczenia należy uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Awelumab ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność, dopóki nie upewnią się, że nie ma ono na nich wpływu.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Awelumab pozostaje w łańcuchu chłodniczym od dostawy do przygotowania w szpitalu lub przychodni. Przechowywanie po rozcieńczeniu omówiono w części Okres ważności.

3 lata dla nieotwartej fiolki. Po otwarciu fiolki lek należy natychmiast rozcieńczyć i podać we wlewie. Stabilność rozcieńczonego roztworu w trakcie stosowania wykazano w następujący sposób:

• 0,9% roztwór chlorku sodu: 96 godzin w temperaturze 2–8 °C z ochroną przed światłem lub 72 godziny w temperaturze 20–25 °C w świetle pokojowym.
• 0,45% roztwór chlorku sodu: 24 godziny w temperaturze 2–8 °C z ochroną przed światłem lub 24 godziny w temperaturze 20–25 °C w świetle pokojowym.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy podać we wlewie natychmiast, chyba że metoda rozcieńczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy wydawany na receptę zastrzeżoną (Aneks II B), którego leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w leczeniu nowotworów. Awelumab podaje się w postaci wlewu dożylnego, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, która go podaje, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.