Avelumab

Avelumab is een humaan monoklonaal antilichaam van het immunoglobuline G1-type (IgG1) dat is gericht tegen ligand 1 van geprogrammeerde celdood (PD-L1) en dat met recombinant-DNA-technologie wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. PD-L1 is een checkpointeiwit dat tumoren en de immuuncellen eromheen kunnen vertonen om de activiteit van cytotoxische T-cellen af te remmen; avelumab blokkeert dat signaal.

Werkingsmechanisme

• PD-L1-blokkade: avelumab bindt aan PD-L1 en voorkomt dat dit interactie aangaat met zijn receptoren PD-1 en B7.1, die voorkomen op cytotoxische T-cellen en antigeenpresenterende cellen.
• T-celrespons: blokkade van deze interactie heft het onderdrukkende effect van PD-L1 op cytotoxische CD8+ T-cellen op en herstelt antitumor-T-celresponsen.
• Natural-killercellen: van avelumab is ook aangetoond dat het door natural-killercellen (NK-cellen) gemedieerde lyse van tumorcellen induceert via antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC); in hoeverre dit bijdraagt aan het klinische effect is onduidelijk.
• Preklinisch effect: de tumorgroei nam af in tumormodellen bij muizen.

Farmacokinetiek

• Distributie: naar verwachting blijft het vooral in de bloedsomloop, met beperkte verspreiding naar de extracellulaire ruimte; distributievolume bij steady state 4,72 l. Zoals gebruikelijk bij een antilichaam bindt het niet op specifieke wijze aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: wordt geklaard via katabole routes, door niet-specifieke proteolytische afbraak.
• Eliminatie: totale systemische klaring ongeveer 0,59 l/dag (populatieanalyse bij 1.629 patiënten), die in de loop van de tijd afneemt (grootste gemiddelde afname ongeveer 32%). Eliminatiehalfwaardetijd 6,1 dagen bij de aanbevolen dosis.
• Steady state: bereikt na ongeveer 4 tot 6 weken (2 tot 3 cycli) van 10 mg/kg om de 2 weken, met ongeveer 1,25-voudige accumulatie. De blootstelling neemt toe in verhouding tot de dosis tussen 10 en 20 mg/kg om de 2 weken, en er wordt geen klinisch betekenisvol verschil in blootstelling verwacht tussen 800 mg en 10 mg/kg om de 2 weken.
• Met axitinib: de blootstelling aan avelumab (10 mg/kg) en aan axitinib (5 mg) was ongewijzigd vergeleken met elk van beide geneesmiddelen alleen.
• Speciale populaties: leeftijd, geslacht, ras, PD-L1-status, tumorlast, nierfunctiestoornis en lichte of matige leverfunctiestoornis veranderen de klaring niet. De klaring neemt toe met het lichaamsgewicht, maar de blootstelling bij steady state was ruwweg uniform van 30 tot 204 kg bij gewichtsgenormaliseerde dosering.

• Merkelcelcarcinoom: monotherapie voor volwassenen met gemetastaseerd Merkelcelcarcinoom (MCC).
• Urotheelcelcarcinoom: monotherapie voor eerstelijns onderhoudsbehandeling van volwassenen met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom (UC) die progressievrij zijn na platinabevattende chemotherapie.
• Niercelcarcinoom: in combinatie met axitinib, eerstelijnsbehandeling van volwassenen met gevorderd niercelcarcinoom (RCC).

• Overgevoeligheid voor avelumab of voor één van de hulpstoffen (mannitol, ijsazijn, polysorbaat 20, natriumhydroxide, water voor injectie).

Avelumab wordt in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties en met immuungemedieerde reacties; de meeste verdwenen na passende medische behandeling of na het stoppen met avelumab. De onderstaande frequenties gelden voor monotherapie (2.082 patiënten met solide tumoren, waaronder Merkelcel- en urotheelcelcarcinoom, die 10 mg/kg om de 2 weken kregen). De meest voorkomende reacties waren vermoeidheid (30,0%), misselijkheid (23,6%), diarree (18,5%), obstipatie (18,1%), verminderde eetlust (17,6%), infusiegerelateerde reacties (15,9%), braken (15,6%) en gewichtsafname (14,5%). De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger waren anemie (5,6%), hypertensie (3,9%), hyponatriëmie (3,6%), dyspneu (3,5%) en buikpijn (2,6%).

Zeer vaak (≥1/10): anemie, infusiegerelateerde reactie, verminderde eetlust, hoesten, dyspneu, misselijkheid, diarree, obstipatie, braken, buikpijn, rugpijn, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, perifeer oedeem, gewichtsafname.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): lymfopenie, trombocytopenie, hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, hyponatriëmie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie, hypertensie, pneumonitis, droge mond, pruritus, huiduitslag (inclusief maculopapulair), droge huid, myalgie, asthenie, koude rillingen, griepachtige ziekte, en verhoogd creatinine in het bloed, alkalische fosfatase, lipase, gamma-glutamyltransferase en amylase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): eosinofilie, overgevoeligheid, cytokinerelease-syndroom, bijnierinsufficiëntie, thyreoïditis (inclusief auto-immuunthyreoïditis), auto-immuunhypothyreoïdie, hyperglykemie, myasthenia gravis en myastheen syndroom, hypotensie, blozen, ileus, colitis, auto-immuunhepatitis, eczeem, dermatitis, psoriasis, erytheem en andere vormen van huiduitslag, myositis, reumatoïde artritis, nierfalen, nefritis, en verhoogd alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase en creatinefosfokinase.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): anafylactische reactie, type I-overgevoeligheid, sarcoïdose, acute bijnierschorsinsufficiëntie, hypopituïtarisme, diabetes mellitus (inclusief type 1), Guillain-Barré-syndroom, Miller Fisher-syndroom, uveïtis, myocarditis, interstitiële longziekte, pancreatitis, auto-immuuncolitis, enterocolitis, enteritis, proctitis, acuut leverfalen, leverfalen, hepatitis, hepatotoxiciteit, erythema multiforme, purpura, vitiligo, pemfigoïd, lichen planus, geneesmiddeleruptie, artritis, syndroom van Sjögren, tubulo-interstitiële nefritis, niet-infectieuze cystitis, systemisch inflammatoir responssyndroom, verhoogde transaminasen, verlaagd vrij thyroxine en verhoogd thyroïdstimulerend hormoon.

Niet bekend: neutropenie, gastritis, scleroserende cholangitis, polymyalgia rheumatica.

Veel van de minder vaak voorkomende reacties zijn immuungemedieerd (bijvoorbeeld thyreoïditis, colitis, hepatitis, nefritis, myocarditis, myositis). Belangrijke ernstige reacties:

• Infusiegerelateerde reacties: over alle gerelateerde termen heen kreeg 24,6% van de patiënten met monotherapie (513 van 2.082) er een, en bij 97,7% van hen trad de eerste reactie op tijdens de eerste vier infusies.
• Immuungemedieerde reacties bij monotherapie: pneumonitis 1,3%, hepatitis 1,0%, colitis 1,5%, schildklieraandoeningen 6,7%, bijnierinsufficiëntie 0,5%, diabetes mellitus type 1 0,2% en nefritis 0,3%. Fatale gevallen zijn gemeld voor pneumonitis (één) en hepatitis (twee) en, met axitinib, elk twee fatale gevallen van pancreatitis en myocarditis. Ze kunnen beginnen nadat de behandeling is gestopt.
• Met axitinib: bij 489 patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (avelumab 10 mg/kg om de 2 weken plus axitinib 5 mg tweemaal daags) waren de meest voorkomende reacties diarree (62,8%), hypertensie (49,3%), vermoeidheid (42,9%), misselijkheid (33,5%), dysfonie (32,7%), verminderde eetlust (26,0%), hypothyreoïdie (25,2%), hoesten (23,7%), hoofdpijn (21,3%), dyspneu (20,9%) en artralgie (20,9%). Hypothyreoïdie, hoofdpijn, duizeligheid, hypertensie, dysfonie, huiduitslag, pruritus, myalgie, koude rillingen, asthenie en verhoogd ALAT en ASAT kwamen zeer vaak voor met de combinatie. Stijgingen van ALAT en ASAT van graad 3 en 4 traden op bij 9% en 7% van de patiënten, immuungemedieerde hepatitis bij 6,3% en immuungemedieerde schildklieraandoeningen bij 24,7%.

• Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met avelumab. Als monoklonaal antilichaam wordt het vooral geklaard via katabole routes, dus farmacokinetische interacties met andere geneesmiddelen worden niet verwacht.
• Axitinib: wanneer avelumab 10 mg/kg samen met axitinib 5 mg werd gegeven, was de blootstelling aan elk geneesmiddel ongewijzigd vergeleken met toediening van elk afzonderlijk.

De behandeling moet worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van kanker. Avelumab wordt alleen toegediend als intraveneus infuus, na verdunning, en mag nooit worden toegediend als intraveneuze snelle injectie of bolusinjectie.

Aanbevolen dosis

• Monotherapie (Merkelcelcarcinoom, onderhoudsbehandeling van urotheelcelcarcinoom): 800 mg als intraveneus infuus gedurende 60 minuten om de 2 weken, voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Met axitinib (niercelcarcinoom): avelumab 800 mg om de 2 weken zoals hierboven, samen met axitinib 5 mg via de mond tweemaal daags (met 12 uur ertussen), met of zonder voedsel, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De axitinibdosis staat in de productinformatie van axitinib.

Premedicatie

Voor elk van de eerste vier infusies moeten een antihistaminicum en paracetamol worden gegeven. Als de vierde infusie zonder infusiegerelateerde reactie wordt voltooid, is premedicatie voor latere infusies naar het oordeel van de arts.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

Dosisverhoging of -verlaging wordt niet aanbevolen. In plaats daarvan kan een dosis worden uitgesteld of de behandeling worden gestaakt, afhankelijk van de reactie:

• Infusiegerelateerde reacties: graad 1, de infusiesnelheid met 50% verlagen; graad 2, onderbreken tot graad 0–1 en hervatten met een 50% lagere snelheid; graad 3 of 4, definitief staken.
• Pneumonitis: graad 2, onderbreken tot graad 0–1; graad 3 of 4, of terugkerende graad 2, definitief staken.
• Hepatitis: ASAT of ALAT boven 3 en tot 5 maal de bovengrens van normaal (ULN), of totaal bilirubine boven 1,5 en tot 3 maal ULN, onderbreken tot graad 0–1; ASAT of ALAT boven 5 maal ULN, of bilirubine boven 3 maal ULN, definitief staken. Met axitinib wordt hepatotoxiciteit van graad 2 onderbroken totdat deze is verdwenen en betekent graad 3 of 4 definitief staken.
• Colitis of diarree: graad 2 of 3, onderbreken tot graad 0–1; graad 4, of terugkerende colitis van graad 3, definitief staken.
• Pancreatitis en myocarditis: onderbreken bij vermoeden, definitief staken indien bevestigd.
• Endocrinopathieën en nefritis: onderbreken bij endocrinopathieën van graad 3 of 4 tot herstel; onderbreken bij nefritis van graad 2 of 3 tot verbetering naar graad 1 of lager, en staken bij graad 4.
• Andere immuungemedieerde reacties: onderbreken en corticosteroïden geven; hervatten zodra de reactie na afbouw van de steroïden graad 1 of lager is; definitief staken bij een terugkerende reactie van graad 3 en bij elke reactie van graad 4.

De SmPC bevat de volledige tabel met criteria.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; te weinig gegevens bij ernstige stoornis voor een doseringsadvies.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis; te weinig gegevens bij matige of ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Bereiding

Het concentraat wordt verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor infusie en gedurende 60 minuten toegediend via een steriel, niet-pyrogeen in-line- of toevoegfilter van 0,2 micrometer met lage eiwitbinding.

Traceerbaarheid

Avelumab is een biologisch geneesmiddel, dus de naam en het batchnummer van elk toegediend product moeten duidelijk worden vastgelegd.

Infusiegerelateerde reacties

Reacties kunnen ernstig zijn. Patiënten worden tijdens de infusie gecontroleerd op koorts, koude rillingen, blozen, lage bloeddruk, kortademigheid, piepende ademhaling, rugpijn, buikpijn en urticaria. Na een terugkerende reactie van graad 1 of 2 kan de behandeling onder nauwkeurige controle worden voortgezet met een lagere infusiesnelheid en premedicatie met paracetamol en een antihistaminicum.

Immuungemedieerde bijwerkingen

Immuungemedieerde reacties kunnen ernstig of fataal zijn en kunnen één of meerdere organen tegelijk treffen. Ze treden meestal op tijdens de behandeling, maar kunnen ook verschijnen nadat deze is gestopt; daarom worden patiënten gecontroleerd op tekenen en symptomen en is snelle medische behandeling nodig, zo nodig met raadpleging van een specialist. Andere oorzaken worden eerst uitgesloten. De meeste reacties waren omkeerbaar met onderbreking of stopzetting van avelumab, corticosteroïden en ondersteunende zorg. Als corticosteroïden worden gebruikt, duurt de afbouw ten minste 1 maand, en andere systemische immunosuppressiva kunnen worden overwogen als steroïden de reactie niet onder controle brengen. Bij patiënten met een bestaande auto-immuunziekte wijzen observationele gegevens op een hoger risico op immuungemedieerde reacties; opflakkeringen van de onderliggende ziekte kwamen vaak voor maar waren meestal mild en beheersbaar.

• Pneumonitis: bevestigen met beeldvorming; corticosteroïden bij graad 2 of hoger (aanvankelijk 1 tot 2 mg/kg per dag prednison of equivalent, daarna afbouw). Eén fataal geval is gemeld.
• Hepatitis: de leverfunctie wordt gecontroleerd; corticosteroïden bij graad 2 of hoger. Twee fatale gevallen zijn gemeld.
• Colitis: corticosteroïden bij graad 2 of hoger.
• Pancreatitis en myocarditis: inbreng van een specialist (gastro-enterologie of cardiologie) en corticosteroïden bij symptomatische patiënten; bij myocarditis aanvullende immuunsuppressie (bijvoorbeeld mycofenolaat, infliximab of antithymocytenglobuline) als er binnen 24 uur geen verbetering is. Met axitinib zijn van elk twee fatale gevallen gemeld.
• Endocrinopathieën: de schildklierfunctie wordt bij aanvang, periodiek en zo nodig gecontroleerd, met vervangende therapie bij hypothyreoïdie en een schildklierremmer bij hyperthyreoïdie indien nodig. Patiënten worden gecontroleerd op bijnierinsufficiëntie en op hyperglykemie, omdat avelumab diabetes mellitus type 1, inclusief diabetische ketoacidose, kan veroorzaken, die met insuline wordt behandeld.
• Nefritis en nierdisfunctie: serumcreatinine wordt vóór en periodiek tijdens de behandeling gecontroleerd; corticosteroïden bij graad 2 of hoger.
• Andere immuungemedieerde reacties die zijn gemeld: myositis, hypopituïtarisme, uveïtis, myasthenia gravis, myastheen syndroom, overlapsyndroom van myocarditis, myositis en myasthenia gravis (sommige fataal), niet-infectieuze cystitis, sarcoïdose, Guillain-Barré-syndroom, scleroserende cholangitis, artritis, polymyalgia rheumatica, syndroom van Sjögren en gastritis.

Hepatotoxiciteit met axitinib

Wanneer avelumab wordt gecombineerd met axitinib, kwamen stijgingen van ALAT en ASAT van graad 3 en 4 vaker voor dan met avelumab alleen; daarom worden de leverfunctie en symptomen vaker gecontroleerd dan bij monotherapie.

Patiënten die waren uitgesloten van klinische studies

In de studies waren patiënten uitgesloten met actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel, actieve of eerdere auto-immuunziekte, een andere kanker in de afgelopen 5 jaar, een orgaantransplantatie, aandoeningen waarvoor immuunsuppressie nodig is, of een actieve hiv-, hepatitis B- of hepatitis C-infectie. Avelumab wordt bij deze groepen met voorzichtigheid gebruikt, na individuele afweging van voordeel en risico.

Patiëntenkaart

De voorschrijver moet de risico’s van de behandeling met de patiënt bespreken, die een patiëntenkaart krijgt die hij of zij altijd bij zich moet dragen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zwangerschap vermijden en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen of beperkte gegevens. In zwangerschapsmodellen bij muizen verstoorde blokkade van PD-L1 de tolerantie voor de foetus en nam het verlies van foetussen toe, dus schade aan de foetus, waaronder abortus of doodgeboorte, is mogelijk; humaan IgG1 passeert de placenta. Avelumab wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij de toestand van de vrouw dit vereist.
• Borstvoeding: het is niet bekend of avelumab in de moedermelk terechtkomt, maar antilichamen kunnen dat; borstvoeding wordt niet aangeraden tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: het effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is onbekend.

Polysorbaat en natrium

Elke injectieflacon bevat 5 mg polysorbaat 20, dat allergische reacties kan veroorzaken. Een dosis van 200 mg bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium en is dus in wezen natriumvrij; het natriumchloride dat voor de verdunning wordt gebruikt, moet in aanmerking worden genomen bij patiënten op een natriumbeperkt dieet.

Effect op het rijvermogen

Avelumab heeft een verwaarloosbare invloed op het vermogen om voertuigen te besturen en machines te bedienen. Vermoeidheid is gemeld, dus patiënten moeten voorzichtig zijn totdat ze zeker weten dat het hen niet beïnvloedt.

Injectieflacons bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet bevriezen. Avelumab blijft in de koudeketen vanaf de levering tot de bereiding in het ziekenhuis of de kliniek. De bewaring na verdunning wordt behandeld onder Houdbaarheid.

3 jaar voor de ongeopende injectieflacon. Zodra een injectieflacon is geopend, moet het geneesmiddel onmiddellijk worden verdund en geïnfundeerd. De stabiliteit tijdens gebruik van de verdunde oplossing is als volgt aangetoond:

• Natriumchloride 0,9%: 96 uur bij 2–8 °C beschermd tegen licht, of 72 uur bij 20–25 °C bij kamerlicht.
• Natriumchloride 0,45%: 24 uur bij 2–8 °C beschermd tegen licht, of 24 uur bij 20–25 °C bij kamerlicht.

Uit microbiologisch oogpunt moet de verdunde oplossing onmiddellijk worden geïnfundeerd, tenzij de verdunningsmethode het risico van microbiële verontreiniging uitsluit.

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel op beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B), gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van kanker. Avelumab wordt toegediend als intraveneus infuus en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met levering in de koudeketen bij 2–8 °C.