Avapritinib

O avapritinib é um inibidor de cinases do tipo 1 com forte atividade contra os mutantes PDGFRA D842V e KIT D816V, que estão associados à resistência ao imatinib, ao sunitinib e ao regorafenib. A mutação PDGFRA D842V define a sua indicação no GIST. É tomado por via oral uma vez por dia e a sua dose depende da doença tratada.

Mecanismo de ação

• Inibição das cinases: em ensaios bioquímicos, o avapritinib inibiu os mutantes PDGFRA D842V e KIT D816V, que estão associados à resistência ao imatinib, ao sunitinib e ao regorafenib, com valores de CI50 de 0,24 e 0,27 nM. Foi também mais potente contra mutantes de KIT clinicamente relevantes do exão 11, dos exões 11/17 e do exão 17 do que contra o KIT de tipo selvagem.
• Efeitos celulares: em ensaios celulares, bloqueou a autofosforilação do KIT D816V e do PDGFRA D842V (CI50 de 4 e 30 nM) e a proliferação de linhas celulares com mutação de KIT, incluindo uma linha de mastocitoma murino e uma linha de leucemia de mastócitos humana. Inibiu também o crescimento de um xenoenxerto de mastocitoma murino com uma mutação do exão 17 do KIT.
• Eletrofisiologia cardíaca: em 27 doentes com GIST a tomar 300 ou 400 mg por dia, a alteração média do QTcF em relação ao valor inicial foi de 6,55 ms (IC de 90 %: 1,80 a 11,29) à concentração máxima média geométrica observada no estado estacionário de 899 ng/ml. A frequência cardíaca e os intervalos PR, QRS e RR não foram afetados.

Farmacocinética

• Absorção: a mediana do tempo até à concentração máxima é de 2–4 horas após doses orais únicas de 25–400 mg; a biodisponibilidade absoluta não foi determinada. O estado estacionário é atingido ao fim de cerca de 15 dias e a exposição aumenta proporcionalmente à dose. A Cmax e a AUC médias geométricas no estado estacionário foram de 813 ng/ml e 15 400 h·ng/ml com 300 mg (GIST), 377 ng/ml e 6600 h·ng/ml com 200 mg (mastocitose sistémica avançada) e 70,2 ng/ml e 1330 h·ng/ml com 25 mg (mastocitose sistémica indolente). A biodisponibilidade oral estimada é 16 % inferior no GIST e 47 % inferior na doença avançada do que na mastocitose sistémica indolente.
• Alimentos: uma refeição rica em gordura aumentou a Cmax em 59 % e a AUC em 29 % em indivíduos saudáveis em comparação com o jejum, razão pela qual os comprimidos são tomados em jejum.
• Distribuição: 98,8 % ligado às proteínas plasmáticas humanas in vitro, independentemente da concentração; razão sangue/plasma de 0,95; volume de distribuição central aparente de cerca de 971 l com um peso corporal magro mediano de 54 kg.
• Metabolismo: principalmente pelo CYP3A4 e pelo CYP2C9 in vitro.
• Eliminação: semivida de cerca de 32–57 horas e depuração oral aparente de cerca de 19,5 l/h. Após uma dose radiomarcada, cerca de 70 % foram recuperados nas fezes (11 % inalterado) e 18 % na urina (0,23 % inalterado).
• Populações especiais: o compromisso hepático grave exige uma dose inicial mais baixa e o compromisso renal grave não foi estudado (ver Administração e posologia). O RCM fornece mais pormenores.

• GIST não ressecável ou metastático: monoterapia em adultos com tumores do estroma gastrointestinal não ressecáveis ou metastáticos com a mutação D842V do recetor alfa do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFRA).
• Mastocitose sistémica avançada (MSAv): monoterapia em adultos com mastocitose sistémica agressiva (MSA), mastocitose sistémica com neoplasia hematológica associada (MS-NHA) ou leucemia de mastócitos (LM), após pelo menos uma terapêutica sistémica.
• Mastocitose sistémica indolente (MSI): adultos com mastocitose sistémica indolente com sintomas moderados a graves inadequadamente controlados com tratamento sintomático.

• Hipersensibilidade ao avapritinib ou a qualquer um dos excipientes.

A base de dados de segurança abrange 585 doentes com GIST, 193 com mastocitose sistémica avançada e 246 com mastocitose sistémica indolente. As reações mais frequentes diferem consoante a indicação:

• GIST (dose inicial de 300 ou 400 mg): náuseas (45 %), fadiga (40 %), anemia (39 %), edema periorbitário (33 %), hiperbilirrubinemia (28 %), edema da face (27 %), diarreia (26 %), vómitos (24 %), edema periférico (23 %), aumento da lacrimação (22 %), diminuição do apetite (21 %) e compromisso da memória (20 %). Ocorreram reações graves em 23 % dos doentes, mais frequentemente anemia (6 %) e derrame pleural (1 %).
• Mastocitose sistémica avançada (200 mg): edema periorbitário (38 %), trombocitopenia (37 %), edema periférico (33 %) e anemia (22 %). Ocorreram reações graves em 12 %, mais frequentemente hematoma subdural, anemia e hemorragia (2 % cada).
• Mastocitose sistémica indolente (25 mg): edema periférico (12 %), na maioria de grau 1. Não ocorreram reações graves ou fatais nos 141 doentes tratados com 25 mg na parte pivotal do estudo PIONEER.

As tabelas do RCM enumeram as reações observadas em, pelo menos, 1 % (GIST), 3 % (mastocitose sistémica avançada) ou 5 % (mastocitose sistémica indolente) dos doentes, além das referidas nas suas advertências independentemente da frequência, e indicam as percentagens e os graus de gravidade. Combinadas por grupo de frequência:

Muito frequentes (≥1/10): anemia (GIST, avançada); diminuição da contagem de glóbulos brancos e de neutrófilos, diminuição do apetite, compromisso da memória, tonturas, aumento da lacrimação, vómitos, dor abdominal, refluxo gastroesofágico, hiperbilirrubinemia, aumento das transaminases e erupção cutânea (GIST); trombocitopenia e neutropenia (avançada); perturbação cognitiva, alterações do paladar, náuseas, diarreia, alterações da cor do cabelo, edema e fadiga (GIST, avançada); edema periférico (indolente).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, conjuntivite, diminuição da contagem de linfócitos, fosfato, potássio, magnésio, sódio, cálcio ou albumina baixos, desidratação, estado confusional, depressão, ansiedade, insónia, compromisso mental, neuropatia periférica, sonolência, cefaleia, afasia, perturbação da fala, tremor, perturbação do equilíbrio, hipocinesia, hemorragia intracraniana, hemorragia ocular e conjuntival, visão turva, fotofobia, vertigens, hipertensão, derrame pleural, dispneia, tosse, congestão nasal, hemorragia gastrointestinal, ascite, obstipação, disfagia, estomatite, flatulência, hipersecreção salivar, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, reação de fotossensibilidade, prurido, alopecia, hipopigmentação da pele, mialgia, artralgia, dor nas costas, espasmos musculares, lesão renal aguda, aumento da creatinina, hematúria, astenia, pirexia, mal-estar, sensação de frio, prolongamento do intervalo QT no ECG, aumento da creatina fosfoquinase e da lactato desidrogenase e alteração do peso (GIST); leucopenia, epistaxe, contusão, dor e aumento da fosfatase alcalina (avançada); rubor, edema da face, insónia, reação de fotossensibilidade e aumento da fosfatase alcalina (indolente). Na mastocitose sistémica avançada, o prolongamento do intervalo QT no ECG também se inclui neste grupo, tal como várias reações que são muito frequentes no GIST (compromisso da memória, tonturas, aumento da lacrimação, vómitos, dor abdominal, refluxo gastroesofágico, hiperbilirrubinemia, aumento das transaminases e erupção cutânea).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hemorragia tumoral, hemorragia hepática, encefalopatia e derrame pericárdico (GIST); derrame pericárdico, reação de fotossensibilidade e lesão renal aguda (avançada).

A hemorragia intracraniana é a reação mais grave. Ocorreu em 1,7 % de 585 doentes com GIST e em 3,2 % de 126 doentes com mastocitose sistémica avançada com 200 mg; foi mais frequente com contagens de plaquetas inferiores a 50 × 10⁹/l e com doses iniciais de 300 mg ou mais, e ocorreram acontecimentos fatais em menos de 1 % dos doentes com mastocitose sistémica avançada. Não ocorreu nenhuma nos 141 doentes com mastocitose sistémica indolente na parte pivotal do PIONEER. Os efeitos cognitivos ocorreram em 33 % dos doentes com GIST, 18 % dos doentes com mastocitose sistémica avançada com 200 mg e 2,8 % dos doentes com mastocitose sistémica indolente, na maioria de grau 1 e geralmente reversíveis com a interrupção ou redução da dose. No GIST, os doentes com 65 anos ou mais tiveram mais reações que levaram à redução da dose ou à descontinuação.

O avapritinib é depurado principalmente pelo CYP3A, pelo que os moduladores fortes e moderados desta enzima alteram a sua exposição.

• Inibidores fortes e moderados do CYP3A (por exemplo cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; eritromicina, claritromicina, telitromicina; cobicistato, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir; conivaptano; boceprevir): o itraconazol aumentou a Cmax do avapritinib 1,4 vezes e a AUC 4,2 vezes. Devem ser evitados. Se não for possível evitar um inibidor moderado no GIST ou na mastocitose sistémica avançada, a dose inicial é reduzida (ver Administração e posologia); na mastocitose sistémica indolente, devem ser evitados.
• Indutores fortes e moderados do CYP3A: a rifampicina reduziu a Cmax do avapritinib em 74 % e a AUC em 92 % após uma dose única de 400 mg, o que pode reduzir a eficácia. Devem ser evitados; o hipericão, que induz o CYP3A, é um deles.
• Toranja e sumo de toranja: inibem o CYP3A e devem ser evitados.
• Anticoagulantes e outros medicamentos que aumentam o risco de hemorragia (por exemplo varfarina, fenprocumom): monitorizar de perto o hemograma e os parâmetros de coagulação e ponderar o risco de hemorragia intracraniana antes de iniciar.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: ponderar a realização de ECG a intervalos para avaliação do QT quando o avapritinib é tomado com eles.
• Alimentos: uma refeição rica em gordura aumenta a exposição, pelo que os comprimidos são tomados em jejum.

A secção 4.5 do RCM fornece as informações completas sobre interações.

O tratamento deve ser iniciado por um profissional de saúde com experiência no diagnóstico e tratamento das doenças para as quais o avapritinib está indicado. No GIST, a seleção dos doentes para a mutação PDGFRA D842V deve basear-se num método de teste validado. Os comprimidos são tomados uma vez por dia em jejum, pelo menos 1 hora antes ou pelo menos 2 horas depois de uma refeição, e engolidos inteiros com um copo de água.

Dose recomendada

• GIST: 300 mg uma vez por dia, continuando até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Mastocitose sistémica avançada: 200 mg uma vez por dia, continuando até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Esta é também a dose máxima e não deve ser excedida. O tratamento não é recomendado com uma contagem de plaquetas inferior a 50 × 10⁹/l.
• Mastocitose sistémica indolente: 25 mg uma vez por dia, continuando até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Esta é também a dose máxima.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

A interrupção, com ou sem redução da dose, pode ser utilizada para gerir as reações adversas de acordo com a gravidade e a apresentação.

• Etapas de redução da dose: GIST 300 mg → 200 mg → 100 mg uma vez por dia. Mastocitose sistémica avançada 200 mg → 100 mg → 50 mg → 25 mg uma vez por dia. Mastocitose sistémica indolente 25 mg uma vez por dia → 25 mg em dias alternados; abaixo disso, o tratamento é descontinuado.
• Hemorragia intracraniana de qualquer grau: descontinuação permanente.
• Efeitos cognitivos: grau 1, continuar com a mesma dose ou reduzir ou interromper até à melhoria; grau 2 ou 3, interromper até melhorar para o valor inicial, grau 1 ou resolução, e depois retomar com a mesma dose ou com uma dose reduzida; grau 4, descontinuação permanente.
• Outras reações de grau 3 ou 4: interromper até grau 2 ou inferior e depois retomar com a mesma dose ou, se justificado, com uma dose reduzida.
• Trombocitopenia na mastocitose sistémica avançada: com plaquetas inferiores a 50 × 10⁹/l, interromper até a contagem ser de, pelo menos, 50 × 10⁹/l e depois retomar com uma dose reduzida; considerar suporte plaquetário se não houver recuperação.

Com inibidores do CYP3A

Se não for possível evitar um inibidor moderado do CYP3A, a dose inicial é reduzida de 300 mg para 100 mg uma vez por dia no GIST e de 200 mg para 50 mg uma vez por dia na mastocitose sistémica avançada. Os inibidores fortes e, na mastocitose sistémica indolente, qualquer inibidor forte ou moderado devem ser evitados.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose a partir dos 65 anos; os dados clínicos em doentes com mastocitose sistémica indolente com 75 anos ou mais são limitados.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. No compromisso grave (Child-Pugh C), a dose inicial é reduzida: GIST de 300 mg para 200 mg, mastocitose sistémica avançada de 200 mg para 100 mg, mastocitose sistémica indolente de 25 mg por dia para 25 mg em dias alternados.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado (depuração da creatinina 30–89 ml/min). Não estudado no compromisso grave ou na doença renal terminal, pelo que a utilização nestes casos não pode ser recomendada.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia com menos de 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

Uma dose esquecida é compensada, a menos que a próxima dose programada seja devida nas 8 horas seguintes, caso em que é omitida. Após vómitos, não se toma nenhuma dose adicional; o tratamento continua com a próxima dose programada.

Hemorragia e hemorragia intracraniana

O avapritinib está associado a mais reações hemorrágicas, incluindo hemorragias gastrointestinais e intracranianas graves, no GIST e na mastocitose sistémica avançada; no GIST também ocorreram hemorragias hepáticas e tumorais. A vigilância inclui exame físico, hemograma completo com plaquetas e parâmetros de coagulação, particularmente em doentes predispostos a hemorragias ou a tomar anticoagulantes.

• Antes de iniciar com qualquer dose, ponderar o risco de hemorragia intracraniana em doentes com antecedentes de aneurisma vascular, hemorragia intracraniana ou acidente vascular cerebral no ano anterior, anticoagulantes concomitantes ou trombocitopenia.
• Os doentes com sinais neurológicos relevantes (cefaleia intensa, problemas de visão, sonolência, fraqueza focal) devem interromper a toma e informar de imediato o seu profissional de saúde. A RM ou a TC podem ser realizadas a critério do médico.
• Qualquer hemorragia intracraniana, de qualquer grau, implica a descontinuação permanente.
• Não existe experiência em estudos clínicos em doentes com metástases cerebrais.
• Na mastocitose sistémica avançada, é efetuada uma contagem de plaquetas antes de iniciar e o avapritinib não é recomendado abaixo de 50 × 10⁹/l. Depois, as plaquetas são contadas a cada 2 semanas durante as primeiras 8 semanas, independentemente do valor inicial; a partir daí, a cada 2 semanas se inferiores a 75 × 10⁹/l, a cada 4 semanas se entre 75–100 × 10⁹/l e conforme clinicamente indicado acima de 100 × 10⁹/l.

Efeitos cognitivos

Podem ocorrer compromisso da memória, perturbação cognitiva, estado confusional e encefalopatia; o mecanismo é desconhecido. Os doentes com GIST ou mastocitose sistémica avançada são monitorizados quanto a esquecimento, confusão ou dificuldade no funcionamento cognitivo novos ou agravados e devem comunicar de imediato os sintomas novos ou que se agravem. Na mastocitose sistémica indolente, os sintomas cognitivos podem fazer parte da doença, e os doentes devem, ainda assim, comunicar os novos ou os que se agravem.

Retenção de líquidos

O edema localizado (facial, periorbitário, periférico) ou o derrame pleural, e o edema generalizado, ocorreram pelo menos frequentemente no GIST. Na mastocitose sistémica avançada, foram também observados edema pulmonar, derrame pericárdico e ascite. O edema da laringe e o derrame pericárdico são pouco frequentes. O peso e os sintomas respiratórios são avaliados regularmente; um aumento de peso rápido e inesperado ou sintomas respiratórios requerem investigação e cuidados de suporte, como diuréticos. A causa da ascite deve ser investigada.

Prolongamento do intervalo QT

O prolongamento do intervalo QT foi observado no GIST e na mastocitose sistémica avançada e pode aumentar o risco de arritmias ventriculares, incluindo torsades de pointes. Deve ter-se precaução em doentes com prolongamento do intervalo QT conhecido ou possível (medicamentos concomitantes, doença cardíaca, alterações eletrolíticas) e evitar os inibidores fortes ou moderados do CYP3A. Deve ser considerada a avaliação por ECG com medicamentos que prolongam o intervalo QT e, na mastocitose sistémica indolente, em doentes com outros fatores de risco de QT, como a idade ou as perturbações do ritmo.

Efeitos gastrointestinais, hemograma e função hepática

A diarreia, as náuseas e os vómitos são as reações gastrointestinais mais frequentes; devem excluir-se causas relacionadas com a doença, monitorizar a hidratação e utilizar tratamento antiemético, antidiarreico ou antiácido conforme necessário. No GIST e na mastocitose sistémica avançada, são realizados regularmente hemogramas completos devido a anemia, neutropenia e trombocitopenia, e as transaminases e a bilirrubina são monitorizadas regularmente.

Fotossensibilidade

A luz solar direta deve ser evitada ou reduzida ao mínimo devido ao risco de fototoxicidade. Os doentes devem utilizar vestuário de proteção e protetor solar de fator de proteção elevado.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: o estado de gravidez é verificado antes de iniciar. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 6 semanas após a última dose; os homens com parceiras com potencial para engravidar, durante o tratamento e durante 2 semanas depois. Os doentes devem contactar de imediato o seu profissional de saúde se ocorrer ou se suspeitar de gravidez.
• Gravidez: sem dados em mulheres grávidas; os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O avapritinib não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: desconhece-se se o avapritinib ou os seus metabolitos passam para o leite, pelo que não pode ser excluído um risco para o lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante 2 semanas após a última dose.
• Fertilidade: sem dados em seres humanos; os resultados em animais sugerem que a fertilidade masculina e feminina pode estar comprometida.

Sódio

Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito na condução

O avapritinib pode causar reações, como efeitos cognitivos, que podem afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes que notem dificuldade em concentrar-se ou reagir devem ter especial cuidado.

Os comprimidos de Ayvakyt não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos num frasco de 30 comprimidos com tampa de segurança para crianças, uma membrana selada por indução e um exsicante.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), com receita médica restrita (Anexo II B da autorização de introdução no mercado), sendo o tratamento iniciado por um profissional de saúde com experiência no diagnóstico e tratamento do GIST ou da mastocitose sistémica. O avapritinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.