Awaprytynib

Awaprytynib jest inhibitorem kinaz typu 1 o silnym działaniu wobec zmutowanych form PDGFRA D842V i KIT D816V, które wiążą się z opornością na imatynib, sunitynib i regorafenib. Mutacja PDGFRA D842V określa wskazanie do stosowania awaprytynibu w GIST. Jest przyjmowany doustnie raz na dobę, a jego dawka zależy od leczonej choroby.

Mechanizm działania

• Hamowanie kinaz: w testach biochemicznych awaprytynib hamował zmutowane formy PDGFRA D842V i KIT D816V, które wiążą się z opornością na imatynib, sunitynib i regorafenib, z wartościami IC50 wynoszącymi 0,24 i 0,27 nM. Był również silniejszy wobec klinicznie istotnych zmutowanych form KIT w eksonie 11, eksonach 11/17 i eksonie 17 niż wobec KIT typu dzikiego.
• Działanie na poziomie komórkowym: w testach komórkowych blokował autofosforylację KIT D816V i PDGFRA D842V (IC50 4 i 30 nM) oraz proliferację linii komórkowych ze zmutowanym KIT, w tym mysiej linii mastocytoma i ludzkiej linii białaczki mastocytowej. Hamował także wzrost ksenoprzeszczepu mysiego mastocytoma z mutacją KIT w eksonie 17.
• Elektrofizjologia serca: u 27 pacjentów z GIST przyjmujących 300 lub 400 mg na dobę średnia zmiana QTcF względem wartości wyjściowej wyniosła 6,55 ms (90% CI 1,80 do 11,29) przy obserwowanym średnim geometrycznym maksymalnym stężeniu w stanie stacjonarnym wynoszącym 899 ng/ml. Częstość akcji serca oraz odstępy PR, QRS i RR nie uległy zmianie.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 2–4 godziny po pojedynczych dawkach doustnych 25–400 mg; bezwzględna biodostępność nie została określona. Stan stacjonarny osiągany jest po około 15 dniach, a ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki. Średnie geometryczne wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym wynosiły 813 ng/ml i 15 400 h·ng/ml przy dawce 300 mg (GIST), 377 ng/ml i 6600 h·ng/ml przy dawce 200 mg (zaawansowana mastocytoza układowa) oraz 70,2 ng/ml i 1330 h·ng/ml przy dawce 25 mg (indolentna mastocytoza układowa). Szacowana biodostępność po podaniu doustnym jest o 16% niższa w GIST i o 47% niższa w chorobie zaawansowanej niż w indolentnej mastocytozie układowej.
• Pokarm: posiłek bogatotłuszczowy zwiększył Cmax o 59%, a AUC o 29% u zdrowych osób w porównaniu z podaniem na czczo, dlatego tabletki przyjmuje się na czczo.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi 98,8%, niezależnie od stężenia; stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,95; pozorna centralna objętość dystrybucji około 971 l przy medianie beztłuszczowej masy ciała 54 kg.
• Metabolizm: in vitro głównie przez CYP3A4 i CYP2C9.
• Eliminacja: okres półtrwania około 32–57 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym około 19,5 l/h. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około 70% odzyskano w kale (11% w postaci niezmienionej) i 18% w moczu (0,23% w postaci niezmienionej).
• Szczególne populacje: ciężkie zaburzenia czynności wątroby wymagają mniejszej dawki początkowej, a ciężkie zaburzenia czynności nerek nie były badane (patrz Podawanie i dawkowanie). Dodatkowe szczegóły podaje SmPC.

• Nieoperacyjny lub z przerzutami GIST: monoterapia u dorosłych z nieoperacyjnymi lub z przerzutami nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego z mutacją D842V receptora alfa płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFRA).
• Zaawansowana mastocytoza układowa (AdvSM): monoterapia u dorosłych z agresywną mastocytozą układową (ASM), mastocytozą układową z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (SM-AHN) lub białaczką mastocytową (MCL), po zastosowaniu co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej.
• Indolentna mastocytoza układowa (ISM): dorośli z indolentną mastocytozą układową z umiarkowanymi lub ciężkimi objawami, niedostatecznie kontrolowanymi leczeniem objawowym.

• Nadwrażliwość na awaprytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Baza danych dotyczących bezpieczeństwa obejmuje 585 pacjentów z GIST, 193 z zaawansowaną mastocytozą układową i 246 z indolentną mastocytozą układową. Najczęstsze reakcje różnią się w zależności od wskazania:

• GIST (dawka początkowa 300 lub 400 mg): nudności (45%), zmęczenie (40%), niedokrwistość (39%), obrzęk okołooczodołowy (33%), hiperbilirubinemia (28%), obrzęk twarzy (27%), biegunka (26%), wymioty (24%), obrzęk obwodowy (23%), zwiększone łzawienie (22%), zmniejszony apetyt (21%) i zaburzenia pamięci (20%). Ciężkie reakcje wystąpiły u 23% pacjentów, najczęściej niedokrwistość (6%) i wysięk w opłucnej (1%).
• Zaawansowana mastocytoza układowa (200 mg): obrzęk okołooczodołowy (38%), małopłytkowość (37%), obrzęk obwodowy (33%) i niedokrwistość (22%). Ciężkie reakcje wystąpiły u 12%, najczęściej krwiak podtwardówkowy, niedokrwistość i krwotok (po 2%).
• Indolentna mastocytoza układowa (25 mg): obrzęk obwodowy (12%), głównie stopnia 1. U 141 pacjentów leczonych dawką 25 mg w części głównej badania PIONEER nie wystąpiły ciężkie ani zakończone zgonem reakcje.

W tabelach SmPC wymieniono reakcje obserwowane u co najmniej 1% (GIST), 3% (zaawansowana mastocytoza układowa) lub 5% (indolentna mastocytoza układowa) pacjentów, a także reakcje wymienione w ostrzeżeniach niezależnie od częstości, wraz z odsetkami i stopniami ciężkości. Połączone według grup częstości:

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość (GIST, zaawansowana); zmniejszona liczba krwinek białych i neutrofili, zmniejszony apetyt, zaburzenia pamięci, zawroty głowy, zwiększone łzawienie, wymioty, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, hiperbilirubinemia, zwiększona aktywność aminotransferaz i wysypka (GIST); małopłytkowość i neutropenia (zaawansowana); zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia smaku, nudności, biegunka, zmiany koloru włosów, obrzęki i zmęczenie (GIST, zaawansowana); obrzęk obwodowy (indolentna).

Częste (≥1/100 do <1/10): małopłytkowość, zapalenie spojówek, zmniejszona liczba limfocytów, małe stężenie fosforanów, potasu, magnezu, sodu, wapnia lub albumin, odwodnienie, stan splątania, depresja, lęk, bezsenność, upośledzenie czynności umysłowych, neuropatia obwodowa, senność, ból głowy, afazja, zaburzenia mowy, drżenie, zaburzenia równowagi, hipokinezja, krwotok śródczaszkowy, krwotok do oka i spojówki, niewyraźne widzenie, światłowstręt, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, nadciśnienie tętnicze, wysięk w opłucnej, duszność, kaszel, uczucie zatkanego nosa, krwotok z przewodu pokarmowego, wodobrzusze, zaparcia, dysfagia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcia, nadmierne wydzielanie śliny, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, reakcja nadwrażliwości na światło, świąd, łysienie, hipopigmentacja skóry, ból mięśni, ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ostre uszkodzenie nerek, zwiększone stężenie kreatyniny, krwiomocz, osłabienie, gorączka, złe samopoczucie, uczucie zimna, wydłużenie odstępu QT w EKG, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej i dehydrogenazy mleczanowej oraz zmiana masy ciała (GIST); leukopenia, krwawienie z nosa, stłuczenie, ból i zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (zaawansowana); nagłe zaczerwienienie twarzy, obrzęk twarzy, bezsenność, reakcja nadwrażliwości na światło i zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (indolentna). W zaawansowanej mastocytozie układowej wydłużenie odstępu QT w EKG również należy do tej grupy, podobnie jak kilka reakcji, które w GIST są bardzo częste (zaburzenia pamięci, zawroty głowy, zwiększone łzawienie, wymioty, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, hiperbilirubinemia, zwiększona aktywność aminotransferaz i wysypka).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): krwotok z guza, krwotok z wątroby, encefalopatia i wysięk w osierdziu (GIST); wysięk w osierdziu, reakcja nadwrażliwości na światło i ostre uszkodzenie nerek (zaawansowana).

Krwotok śródczaszkowy jest najpoważniejszą reakcją. Wystąpił u 1,7% z 585 pacjentów z GIST i u 3,2% ze 126 pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową przyjmujących 200 mg; występował częściej przy liczbie płytek krwi poniżej 50 × 10⁹/l oraz przy dawkach początkowych 300 mg lub większych, a zdarzenia zakończone zgonem wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową. U żadnego ze 141 pacjentów z indolentną mastocytozą układową w części głównej badania PIONEER nie wystąpił. Zaburzenia funkcji poznawczych wystąpiły u 33% pacjentów z GIST, 18% pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową przyjmujących 200 mg i 2,8% pacjentów z indolentną mastocytozą układową, głównie stopnia 1 i zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki. W GIST pacjenci w wieku 65 lat lub starsi mieli więcej reakcji prowadzących do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

Awaprytynib jest eliminowany głównie przez CYP3A, dlatego silne i umiarkowane modulatory tego enzymu zmieniają jego ekspozycję.

• Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A (na przykład ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna; kobicystat, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir; koniwaptan; boceprewir): itrakonazol zwiększył Cmax awaprytynibu 1,4-krotnie, a AUC 4,2-krotnie. Należy ich unikać. Jeśli w GIST lub zaawansowanej mastocytozie układowej nie można uniknąć umiarkowanego inhibitora, dawkę początkową zmniejsza się (patrz Podawanie i dawkowanie); w indolentnej mastocytozie układowej należy ich unikać.
• Silne i umiarkowane induktory CYP3A: ryfampicyna zmniejszyła Cmax awaprytynibu o 74%, a AUC o 92% po pojedynczej dawce 400 mg, co może zmniejszać skuteczność. Należy ich unikać; należy do nich dziurawiec zwyczajny, który indukuje CYP3A.
• Grejpfrut i sok grejpfrutowy: hamują CYP3A i należy ich unikać.
• Leki przeciwzakrzepowe i inne leki zwiększające ryzyko krwawienia (na przykład warfaryna, fenprokumon): należy ściśle kontrolować morfologię krwi i parametry krzepnięcia oraz przed rozpoczęciem leczenia rozważyć ryzyko krwotoku śródczaszkowego.
• Leki wydłużające odstęp QT: należy rozważyć okresowe oceny odstępu QT w EKG, gdy awaprytynib jest przyjmowany z tymi lekami.
• Pokarm: posiłek bogatotłuszczowy zwiększa ekspozycję, dlatego tabletki przyjmuje się na czczo.

Punkt 4.5 SmPC zawiera pełne informacje o interakcjach.

Leczenie powinien rozpoczynać pracownik ochrony zdrowia doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których wskazany jest awaprytynib. W GIST dobór pacjentów pod kątem mutacji PDGFRA D842V powinien opierać się na zwalidowanej metodzie badania. Tabletki przyjmuje się raz na dobę na czczo, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub co najmniej 2 godziny po nim, i połyka w całości, popijając szklanką wody.

Zalecana dawka

• GIST: 300 mg raz na dobę, kontynuowane do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
• Zaawansowana mastocytoza układowa: 200 mg raz na dobę, kontynuowane do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Jest to także dawka maksymalna, której nie wolno przekraczać. Leczenia nie zaleca się przy liczbie płytek krwi poniżej 50 × 10⁹/l.
• Indolentna mastocytoza układowa: 25 mg raz na dobę, kontynuowane do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Jest to także dawka maksymalna.

Modyfikacja dawki z powodu działań niepożądanych

Przerwanie leczenia, ze zmniejszeniem dawki lub bez niego, można stosować w celu leczenia działań niepożądanych zależnie od ich nasilenia i obrazu klinicznego.

• Kolejne stopnie zmniejszania dawki: GIST 300 mg → 200 mg → 100 mg raz na dobę. Zaawansowana mastocytoza układowa 200 mg → 100 mg → 50 mg → 25 mg raz na dobę. Indolentna mastocytoza układowa 25 mg raz na dobę → 25 mg co drugi dzień; poniżej tej dawki leczenie przerywa się.
• Krwotok śródczaszkowy dowolnego stopnia: trwałe odstawienie.
• Zaburzenia funkcji poznawczych: stopień 1, kontynuować w tej samej dawce albo zmniejszyć dawkę lub przerwać do poprawy; stopień 2 lub 3, przerwać do poprawy do wartości wyjściowej, stopnia 1 lub ustąpienia, a następnie wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce; stopień 4, trwałe odstawienie.
• Inne reakcje stopnia 3 lub 4: przerwać do stopnia 2 lub niższego, a następnie wznowić w tej samej dawce lub, jeśli jest to uzasadnione, w zmniejszonej dawce.
• Małopłytkowość w zaawansowanej mastocytozie układowej: przy liczbie płytek poniżej 50 × 10⁹/l przerwać do czasu, gdy liczba wyniesie co najmniej 50 × 10⁹/l, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce; rozważyć wsparcie płytkowe, jeśli liczba płytek się nie odbuduje.

Z inhibitorami CYP3A

Jeśli nie można uniknąć umiarkowanego inhibitora CYP3A, dawkę początkową zmniejsza się z 300 mg do 100 mg raz na dobę w GIST i z 200 mg do 50 mg raz na dobę w zaawansowanej mastocytozie układowej. Należy unikać silnych inhibitorów, a w indolentnej mastocytozie układowej — każdego silnego lub umiarkowanego inhibitora.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez modyfikacji dawki od 65. roku życia; dane kliniczne dotyczące pacjentów z indolentną mastocytozą układową w wieku 75 lat lub starszych są ograniczone.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. W ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) dawkę początkową zmniejsza się: GIST z 300 mg do 200 mg, zaawansowana mastocytoza układowa z 200 mg do 100 mg, indolentna mastocytoza układowa z 25 mg na dobę do 25 mg co drugi dzień.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30–89 ml/min). Nie badano w ciężkich zaburzeniach ani w schyłkowej niewydolności nerek, dlatego nie można zalecić stosowania w tych przypadkach.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Pominiętą dawkę uzupełnia się, chyba że kolejna zaplanowana dawka przypada w ciągu 8 godzin — wówczas pomija się ją. Po wymiotach nie przyjmuje się dodatkowej dawki; leczenie kontynuuje się od następnej zaplanowanej dawki.

Krwotok i krwotok śródczaszkowy

Awaprytynib wiąże się z większą liczbą reakcji krwotocznych, w tym ciężkimi krwawieniami z przewodu pokarmowego i śródczaszkowymi, w GIST i zaawansowanej mastocytozie układowej; w GIST wystąpiły także krwotoki z wątroby i z guza. Nadzór obejmuje badanie przedmiotowe, pełną morfologię krwi z liczbą płytek oraz parametry krzepnięcia, szczególnie u pacjentów z predyspozycją do krwawień lub przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

• Przed rozpoczęciem leczenia w jakiejkolwiek dawce należy rozważyć ryzyko krwotoku śródczaszkowego u pacjentów z tętniakiem naczyniowym, krwotokiem śródczaszkowym lub incydentem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie w ciągu poprzedniego roku, jednoczesnym stosowaniem leków przeciwzakrzepowych lub małopłytkowością.
• Pacjenci z istotnymi objawami neurologicznymi (silny ból głowy, zaburzenia widzenia, senność, ogniskowe osłabienie) muszą przerwać przyjmowanie leku i niezwłocznie poinformować pracownika ochrony zdrowia. MRI lub TK mogą być wykonane według uznania lekarza.
• Każdy krwotok śródczaszkowy, dowolnego stopnia, oznacza trwałe odstawienie.
• Brak doświadczenia z badań klinicznych u pacjentów z przerzutami do mózgu.
• W zaawansowanej mastocytozie układowej przed rozpoczęciem leczenia oznacza się liczbę płytek krwi, a awaprytynibu nie zaleca się przy wartości poniżej 50 × 10⁹/l. Następnie płytki krwi liczy się co 2 tygodnie przez pierwsze 8 tygodni niezależnie od wartości wyjściowej; potem co 2 tygodnie, jeśli liczba wynosi poniżej 75 × 10⁹/l, co 4 tygodnie, jeśli wynosi 75–100 × 10⁹/l, i według wskazań klinicznych powyżej 100 × 10⁹/l.

Wpływ na funkcje poznawcze

Mogą wystąpić zaburzenia pamięci, zaburzenia funkcji poznawczych, stan splątania i encefalopatia; mechanizm jest nieznany. Pacjentów z GIST lub zaawansowaną mastocytozą układową obserwuje się pod kątem nowej lub nasilonej zapominalności, splątania lub trudności w funkcjonowaniu poznawczym i muszą oni niezwłocznie zgłaszać nowe lub nasilające się objawy. W indolentnej mastocytozie układowej objawy poznawcze mogą być częścią choroby, a pacjenci powinni mimo to zgłaszać nowe lub nasilające się objawy.

Zatrzymanie płynów

Obrzęk miejscowy (twarzy, okołooczodołowy, obwodowy) lub wysięk w opłucnej oraz obrzęk uogólniony występowały w GIST co najmniej często. W zaawansowanej mastocytozie układowej obserwowano także obrzęk płuc, wysięk w osierdziu i wodobrzusze. Obrzęk krtani i wysięk w osierdziu występują niezbyt często. Masę ciała i objawy ze strony układu oddechowego ocenia się regularnie; szybki, nieoczekiwany przyrost masy ciała lub objawy oddechowe wymagają diagnostyki i leczenia wspomagającego, takiego jak leki moczopędne. Przyczynę wodobrzusza należy wyjaśnić.

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT obserwowano w GIST i zaawansowanej mastocytozie układowej; może ono zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znanym lub możliwym wydłużeniem odstępu QT (leki przyjmowane jednocześnie, choroby serca, zaburzenia elektrolitowe) i unikać silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Należy rozważyć ocenę EKG przy lekach wydłużających odstęp QT oraz, w indolentnej mastocytozie układowej, u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia QT, takimi jak wiek lub zaburzenia rytmu.

Działania żołądkowo-jelitowe, morfologia krwi i czynność wątroby

Biegunka, nudności i wymioty są najczęstszymi reakcjami żołądkowo-jelitowymi; należy wykluczyć przyczyny związane z chorobą, monitorować nawodnienie oraz w razie potrzeby stosować leczenie przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe lub zobojętniające. W GIST i zaawansowanej mastocytozie układowej regularnie wykonuje się pełną morfologię krwi z powodu niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości, a aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny są regularnie monitorowane.

Nadwrażliwość na światło

Należy unikać bezpośredniego światła słonecznego lub je ograniczać z powodu ryzyka fototoksyczności. Pacjenci powinni nosić odzież ochronną i stosować preparat chroniący przed słońcem o wysokim SPF.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: przed rozpoczęciem leczenia sprawdza się, czy pacjentka nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki; mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym — w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po nim. Pacjenci muszą niezwłocznie skontaktować się z pracownikiem ochrony zdrowia, jeśli dojdzie do ciąży lub zostanie ona podejrzewana.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Awaprytynibu nie zaleca się w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy awaprytynib lub jego metabolity przenikają do mleka, dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Karmienie piersią musi zostać przerwane w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych u ludzi; wyniki badań na zwierzętach sugerują, że płodność mężczyzn i kobiet może być zaburzona.

Sód

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, więc jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Awaprytynib może wywoływać reakcje, takie jak zaburzenia funkcji poznawczych, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, którzy zauważą trudności z koncentracją lub reagowaniem, powinni zachować szczególną ostrożność.

Tabletki Ayvakyt nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w butelce zawierającej 30 tabletek, z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi, wkładką uszczelniającą indukcyjnie i środkiem pochłaniającym wilgoć.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem przez lekarza (Aneks II B pozwolenia na dopuszczenie do obrotu), przy czym leczenie rozpoczyna pracownik ochrony zdrowia doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu GIST lub mastocytozy układowej. Awaprytynib jest przyjmowany w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.