Avapritinib

L’avapritinib est un inhibiteur de kinase de type 1 à forte activité contre les mutants PDGFRA D842V et KIT D816V, associés à une résistance à l’imatinib, au sunitinib et au régorafénib. La mutation PDGFRA D842V définit son indication dans la GIST. Il se prend par voie orale une fois par jour, et sa dose dépend de la maladie traitée.

Mécanisme d’action

• Inhibition des kinases : lors d’essais biochimiques, l’avapritinib a inhibé les mutants PDGFRA D842V et KIT D816V, associés à une résistance à l’imatinib, au sunitinib et au régorafénib, avec des valeurs de CI50 de 0,24 et 0,27 nM. Il s’est également montré plus puissant contre les mutants KIT cliniquement pertinents de l’exon 11, des exons 11/17 et de l’exon 17 que contre le KIT de type sauvage.
• Effets cellulaires : dans des tests cellulaires, il a bloqué l’autophosphorylation de KIT D816V et de PDGFRA D842V (CI50 de 4 et 30 nM) ainsi que la prolifération de lignées cellulaires porteuses de mutations de KIT, dont une lignée de mastocytome murin et une lignée de leucémie à mastocytes humaine. Il a également inhibé la croissance d’une xénogreffe de mastocytome murin porteuse d’une mutation de l’exon 17 de KIT.
• Électrophysiologie cardiaque : chez 27 patients atteints de GIST recevant 300 ou 400 mg par jour, la variation moyenne du QTcF par rapport à l’état initial était de 6,55 ms (IC à 90 % : 1,80 à 11,29) à la concentration maximale moyenne géométrique observée à l’état d’équilibre de 899 ng/ml. La fréquence cardiaque et les intervalles PR, QRS et RR n’ont pas été modifiés.

Pharmacocinétique

• Absorption : le délai médian d’atteinte de la concentration maximale est de 2–4 heures après des doses orales uniques de 25–400 mg ; la biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée. L’état d’équilibre est atteint en 15 jours environ, et l’exposition augmente proportionnellement à la dose. Les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASC à l’état d’équilibre étaient de 813 ng/ml et 15 400 h·ng/ml à 300 mg (GIST), de 377 ng/ml et 6 600 h·ng/ml à 200 mg (mastocytose systémique avancée) et de 70,2 ng/ml et 1 330 h·ng/ml à 25 mg (mastocytose systémique indolente). La biodisponibilité orale estimée est inférieure de 16 % dans la GIST et de 47 % dans la forme avancée par rapport à la mastocytose systémique indolente.
• Aliments : un repas riche en graisses a augmenté la Cmax de 59 % et l’ASC de 29 % chez des sujets sains par rapport au jeûne, c’est pourquoi les comprimés se prennent à jeun.
• Distribution : liaison de 98,8 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro, indépendante de la concentration ; rapport sang/plasma de 0,95 ; volume de distribution central apparent d’environ 971 l pour une masse maigre médiane de 54 kg.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4 et le CYP2C9 in vitro.
• Élimination : demi-vie d’environ 32–57 heures et clairance orale apparente d’environ 19,5 l/h. Après une dose radiomarquée, environ 70 % ont été retrouvés dans les fèces (11 % sous forme inchangée) et 18 % dans les urines (0,23 % sous forme inchangée).
• Populations particulières : l’insuffisance hépatique sévère impose une dose initiale plus faible, et l’insuffisance rénale sévère n’a pas été étudiée (voir Administration et posologie). Le RCP donne plus de détails.

• GIST non résécable ou métastatique : monothérapie chez l’adulte atteint de tumeurs stromales gastro-intestinales non résécables ou métastatiques porteuses de la mutation D842V du récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA).
• Mastocytose systémique avancée (MSAv) : monothérapie chez l’adulte atteint de mastocytose systémique agressive (MSA), de mastocytose systémique avec néoplasie hématologique associée (MS-NHA) ou de leucémie à mastocytes (LM), après au moins un traitement systémique.
• Mastocytose systémique indolente (MSI) : adultes atteints de mastocytose systémique indolente avec des symptômes modérés à sévères insuffisamment contrôlés par un traitement symptomatique.

• Hypersensibilité à l’avapritinib ou à l’un des excipients.

La base de données de sécurité couvre 585 patients atteints de GIST, 193 de mastocytose systémique avancée et 246 de mastocytose systémique indolente. Les réactions les plus fréquentes diffèrent selon l’indication :

• GIST (dose initiale de 300 ou 400 mg) : nausées (45 %), fatigue (40 %), anémie (39 %), œdème périorbitaire (33 %), hyperbilirubinémie (28 %), œdème de la face (27 %), diarrhée (26 %), vomissements (24 %), œdème périphérique (23 %), larmoiement accru (22 %), diminution de l’appétit (21 %) et troubles de la mémoire (20 %). Des réactions graves sont survenues chez 23 % des patients, le plus souvent une anémie (6 %) et un épanchement pleural (1 %).
• Mastocytose systémique avancée (200 mg) : œdème périorbitaire (38 %), thrombocytopénie (37 %), œdème périphérique (33 %) et anémie (22 %). Des réactions graves sont survenues chez 12 %, le plus souvent un hématome sous-dural, une anémie et une hémorragie (2 % chacun).
• Mastocytose systémique indolente (25 mg) : œdème périphérique (12 %), le plus souvent de grade 1. Aucune réaction grave ou d’issue fatale n’est survenue chez les 141 patients traités à 25 mg dans la partie pivot de l’étude PIONEER.

Les tableaux du RCP énumèrent les réactions observées chez au moins 1 % (GIST), 3 % (mastocytose systémique avancée) ou 5 % (mastocytose systémique indolente) des patients, ainsi que celles citées dans ses mises en garde quelle que soit leur fréquence, et donnent les pourcentages et les grades de sévérité. Regroupées par fréquence :

Très fréquents (≥1/10) : anémie (GIST, avancée) ; diminution du nombre de leucocytes et de neutrophiles, diminution de l’appétit, troubles de la mémoire, sensations vertigineuses, larmoiement accru, vomissements, douleur abdominale, reflux gastro-œsophagien, hyperbilirubinémie, augmentation des transaminases et éruption cutanée (GIST) ; thrombocytopénie et neutropénie (avancée) ; trouble cognitif, altérations du goût, nausées, diarrhée, modifications de la couleur des cheveux, œdème et fatigue (GIST, avancée) ; œdème périphérique (indolente).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : thrombocytopénie, conjonctivite, diminution du nombre de lymphocytes, taux bas de phosphate, de potassium, de magnésium, de sodium, de calcium ou d’albumine, déshydratation, état confusionnel, dépression, anxiété, insomnie, altération des fonctions mentales, neuropathie périphérique, somnolence, céphalées, aphasie, trouble de la parole, tremblements, trouble de l’équilibre, hypokinésie, hémorragie intracrânienne, hémorragie oculaire et conjonctivale, vision trouble, photophobie, vertiges, hypertension, épanchement pleural, dyspnée, toux, congestion nasale, hémorragie gastro-intestinale, ascite, constipation, dysphagie, stomatite, flatulences, hypersécrétion salivaire, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, réaction de photosensibilité, prurit, alopécie, hypopigmentation cutanée, myalgie, arthralgie, dorsalgie, spasmes musculaires, atteinte rénale aiguë, augmentation de la créatinine, hématurie, asthénie, fièvre, malaise, sensation de froid, allongement de l’intervalle QT à l’ECG, augmentation de la créatine phosphokinase et de la lactate déshydrogénase et variation du poids (GIST) ; leucopénie, épistaxis, contusion, douleur et augmentation de la phosphatase alcaline (avancée) ; bouffées vasomotrices, œdème de la face, insomnie, réaction de photosensibilité et augmentation de la phosphatase alcaline (indolente). Dans la mastocytose systémique avancée, l’allongement de l’intervalle QT à l’ECG fait aussi partie de ce groupe, de même que plusieurs réactions très fréquentes dans la GIST (troubles de la mémoire, sensations vertigineuses, larmoiement accru, vomissements, douleur abdominale, reflux gastro-œsophagien, hyperbilirubinémie, augmentation des transaminases et éruption cutanée).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hémorragie tumorale, hémorragie hépatique, encéphalopathie et épanchement péricardique (GIST) ; épanchement péricardique, réaction de photosensibilité et atteinte rénale aiguë (avancée).

L’hémorragie intracrânienne est la réaction la plus grave. Elle est survenue chez 1,7 % de 585 patients atteints de GIST et chez 3,2 % de 126 patients atteints de mastocytose systémique avancée à 200 mg ; elle était plus fréquente avec une numération plaquettaire inférieure à 50 × 10⁹/l et avec des doses initiales de 300 mg ou plus, et des événements d’issue fatale sont survenus chez moins de 1 % des patients atteints de mastocytose systémique avancée. Aucune n’est survenue chez les 141 patients atteints de mastocytose systémique indolente dans la partie pivot de PIONEER. Les effets cognitifs sont survenus chez 33 % des patients atteints de GIST, 18 % des patients atteints de mastocytose systémique avancée à 200 mg et 2,8 % des patients atteints de mastocytose systémique indolente, le plus souvent de grade 1 et généralement réversibles après interruption ou réduction de la dose. Dans la GIST, les patients âgés de 65 ans ou plus ont présenté davantage de réactions conduisant à une réduction de la dose ou à un arrêt du traitement.

L’avapritinib est éliminé principalement par le CYP3A ; les modulateurs forts et modérés de cette enzyme modifient donc son exposition.

• Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A (par exemple kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole ; érythromycine, clarithromycine, télithromycine ; cobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir ; conivaptan ; bocéprévir) : l’itraconazole a multiplié la Cmax de l’avapritinib par 1,4 et l’ASC par 4,2. Il faut les éviter. Si un inhibiteur modéré ne peut pas être évité dans la GIST ou la mastocytose systémique avancée, la dose initiale est réduite (voir Administration et posologie) ; dans la mastocytose systémique indolente, ils doivent être évités.
• Inducteurs forts et modérés du CYP3A : la rifampicine a diminué la Cmax de l’avapritinib de 74 % et l’ASC de 92 % après une dose unique de 400 mg, ce qui peut réduire l’efficacité. Il faut les éviter ; le millepertuis, qui induit le CYP3A, en fait partie.
• Pamplemousse et jus de pamplemousse : ils inhibent le CYP3A et doivent être évités.
• Anticoagulants et autres médicaments augmentant le risque hémorragique (par exemple warfarine, phenprocoumone) : surveiller étroitement la numération sanguine et les paramètres de coagulation, et évaluer le risque d’hémorragie intracrânienne avant de commencer le traitement.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : envisager des ECG à intervalles réguliers pour évaluer le QT lorsque l’avapritinib est pris avec eux.
• Aliments : un repas riche en graisses augmente l’exposition, c’est pourquoi les comprimés se prennent à jeun.

La rubrique 4.5 du RCP donne l’ensemble des informations sur les interactions.

Le traitement doit être initié par un professionnel de santé expérimenté dans le diagnostic et le traitement des affections pour lesquelles l’avapritinib est indiqué. Dans la GIST, la sélection des patients porteurs de la mutation PDGFRA D842V doit reposer sur une méthode de test validée. Les comprimés se prennent une fois par jour à jeun, au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas, et s’avalent entiers avec un verre d’eau.

Dose recommandée

• GIST : 300 mg une fois par jour, jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• Mastocytose systémique avancée : 200 mg une fois par jour, jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. C’est aussi la dose maximale, qui ne doit pas être dépassée. Le traitement n’est pas recommandé si la numération plaquettaire est inférieure à 50 × 10⁹/l.
• Mastocytose systémique indolente : 25 mg une fois par jour, jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. C’est aussi la dose maximale.

Adaptations de dose en cas d’effets indésirables

Une interruption, avec ou sans réduction de la dose, peut être utilisée pour prendre en charge les effets indésirables selon leur sévérité et leur présentation.

• Paliers de réduction de dose : GIST 300 mg → 200 mg → 100 mg une fois par jour. Mastocytose systémique avancée 200 mg → 100 mg → 50 mg → 25 mg une fois par jour. Mastocytose systémique indolente 25 mg une fois par jour → 25 mg un jour sur deux ; en dessous, le traitement est arrêté.
• Hémorragie intracrânienne de tout grade : arrêt définitif.
• Effets cognitifs : grade 1, poursuivre à la même dose, ou réduire la dose ou interrompre jusqu’à amélioration ; grade 2 ou 3, interrompre jusqu’à amélioration au niveau initial, au grade 1 ou jusqu’à résolution, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ; grade 4, arrêt définitif.
• Autres réactions de grade 3 ou 4 : interrompre jusqu’au grade 2 ou inférieur, puis reprendre à la même dose ou, si cela se justifie, à une dose réduite.
• Thrombocytopénie dans la mastocytose systémique avancée : si les plaquettes sont inférieures à 50 × 10⁹/l, interrompre jusqu’à ce que la numération atteigne au moins 50 × 10⁹/l, puis reprendre à une dose réduite ; envisager un soutien plaquettaire en l’absence de récupération.

Avec les inhibiteurs du CYP3A

Si un inhibiteur modéré du CYP3A ne peut pas être évité, la dose initiale est réduite de 300 mg à 100 mg une fois par jour dans la GIST et de 200 mg à 50 mg une fois par jour dans la mastocytose systémique avancée. Les inhibiteurs forts, et dans la mastocytose systémique indolente tout inhibiteur fort ou modéré, doivent être évités.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’adaptation de la dose à partir de 65 ans ; les données cliniques chez les patients atteints de mastocytose systémique indolente âgés de 75 ans ou plus sont limitées.
• Insuffisance hépatique : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère ou modérée. En cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C), la dose initiale est réduite : GIST de 300 mg à 200 mg, mastocytose systémique avancée de 200 mg à 100 mg, mastocytose systémique indolente de 25 mg par jour à 25 mg un jour sur deux.
• Insuffisance rénale : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère ou modérée (clairance de la créatinine 30–89 ml/min). Non étudié en cas d’insuffisance sévère ou de maladie rénale terminale ; l’utilisation dans ces situations ne peut donc pas être recommandée.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

Une dose oubliée est rattrapée, sauf si la dose suivante est prévue dans les 8 heures, auquel cas elle est sautée. Après un vomissement, aucune dose supplémentaire n’est prise ; le traitement se poursuit avec la dose prévue suivante.

Hémorragie et hémorragie intracrânienne

L’avapritinib est associé à davantage de réactions hémorragiques, y compris des saignements gastro-intestinaux et intracrâniens graves, dans la GIST et la mastocytose systémique avancée ; des hémorragies hépatiques et tumorales sont également survenues dans la GIST. La surveillance comprend l’examen clinique, la numération formule sanguine complète avec plaquettes et les paramètres de coagulation, en particulier chez les patients prédisposés aux saignements ou prenant des anticoagulants.

• Avant de commencer le traitement, quelle que soit la dose, il faut évaluer le risque d’hémorragie intracrânienne chez les patients ayant des antécédents d’anévrisme vasculaire, d’hémorragie intracrânienne ou d’accident vasculaire cérébral au cours de l’année précédente, recevant des anticoagulants ou atteints de thrombocytopénie.
• Les patients présentant des signes neurologiques pertinents (céphalées sévères, troubles visuels, somnolence, faiblesse focale) doivent interrompre la prise et en informer immédiatement leur professionnel de santé. Une IRM ou une TDM peut être réalisée à la discrétion du médecin.
• Toute hémorragie intracrânienne, quel que soit son grade, impose l’arrêt définitif.
• Il n’existe pas d’expérience d’études cliniques chez les patients présentant des métastases cérébrales.
• Dans la mastocytose systémique avancée, une numération plaquettaire est effectuée avant le début du traitement et l’avapritinib n’est pas recommandé en dessous de 50 × 10⁹/l. Les plaquettes sont ensuite comptées toutes les 2 semaines pendant les 8 premières semaines, quelle que soit la valeur initiale ; ensuite, toutes les 2 semaines si elles sont inférieures à 75 × 10⁹/l, toutes les 4 semaines si elles sont de 75–100 × 10⁹/l et selon l’indication clinique au-dessus de 100 × 10⁹/l.

Effets cognitifs

Des troubles de la mémoire, un trouble cognitif, un état confusionnel et une encéphalopathie peuvent survenir ; le mécanisme est inconnu. Les patients atteints de GIST ou de mastocytose systémique avancée sont surveillés pour détecter des oublis, une confusion ou des difficultés de fonctionnement cognitif nouveaux ou accrus et doivent signaler immédiatement les symptômes nouveaux ou qui s’aggravent. Dans la mastocytose systémique indolente, les symptômes cognitifs peuvent faire partie de la maladie, et les patients doivent néanmoins signaler les symptômes nouveaux ou qui s’aggravent.

Rétention hydrique

Un œdème localisé (facial, périorbitaire, périphérique) ou un épanchement pleural, ainsi qu’un œdème généralisé, sont survenus au moins fréquemment dans la GIST. Dans la mastocytose systémique avancée, un œdème pulmonaire, un épanchement péricardique et une ascite ont également été observés. L’œdème laryngé et l’épanchement péricardique sont peu fréquents. Le poids et les symptômes respiratoires sont évalués régulièrement ; une prise de poids rapide et inattendue ou des symptômes respiratoires nécessitent une exploration et un traitement de soutien tel que des diurétiques. La cause d’une ascite doit être recherchée.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT a été observé dans la GIST et la mastocytose systémique avancée et peut augmenter le risque d’arythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes. La prudence s’impose chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QT connu ou possible (médicaments concomitants, cardiopathie, troubles électrolytiques), et les inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A doivent être évités. Une évaluation par ECG doit être envisagée avec les médicaments allongeant l’intervalle QT, et dans la mastocytose systémique indolente chez les patients présentant d’autres facteurs de risque d’allongement du QT, tels que l’âge ou des troubles du rythme.

Effets gastro-intestinaux, numération sanguine et fonction hépatique

La diarrhée, les nausées et les vomissements sont les réactions gastro-intestinales les plus fréquentes ; il convient d’exclure les causes liées à la maladie, de surveiller l’hydratation et d’utiliser au besoin un traitement antiémétique, antidiarrhéique ou antiacide. Dans la GIST et la mastocytose systémique avancée, des numérations sanguines complètes sont réalisées régulièrement en raison de l’anémie, de la neutropénie et de la thrombocytopénie, et les transaminases et la bilirubine sont surveillées régulièrement.

Photosensibilité

La lumière directe du soleil doit être évitée ou réduite au minimum en raison du risque de phototoxicité. Les patients doivent porter des vêtements protecteurs et utiliser une crème solaire à indice de protection élevé.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : l’absence de grossesse est vérifiée avant de commencer. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 semaines après la dernière dose ; les hommes dont la partenaire est en âge de procréer, pendant le traitement et pendant 2 semaines après. Les patients doivent contacter immédiatement leur professionnel de santé en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse.
• Grossesse : aucune donnée chez la femme enceinte ; des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. L’avapritinib n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ignore si l’avapritinib ou ses métabolites passent dans le lait, de sorte qu’un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant 2 semaines après la dernière dose.
• Fertilité : aucune donnée chez l’homme ; les résultats chez l’animal suggèrent que la fertilité masculine et féminine pourrait être altérée.

Sodium

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

L’avapritinib peut provoquer des réactions telles que des effets cognitifs susceptibles d’affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui remarquent des difficultés de concentration ou de réaction doivent redoubler de prudence.

Les comprimés d’Ayvakyt ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en flacon de 30 comprimés avec un bouchon de sécurité enfant, un opercule scellé par induction et un dessiccant.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché), le traitement étant initié par un professionnel de santé expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la GIST ou de la mastocytose systémique. L’avapritinib est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur prescription.