Avapritinib

Avapritinib es un inhibidor de cinasas de tipo 1 con intensa actividad frente a los mutantes PDGFRA D842V y KIT D816V, que se asocian a resistencia a imatinib, sunitinib y regorafenib. La mutación PDGFRA D842V define su indicación en el GIST. Se administra por vía oral una vez al día, y su dosis depende de la enfermedad tratada.

Mecanismo de acción

• Inhibición de cinasas: en ensayos bioquímicos, avapritinib inhibió los mutantes PDGFRA D842V y KIT D816V, que se asocian a resistencia a imatinib, sunitinib y regorafenib, con valores de CI50 de 0,24 y 0,27 nM. También fue más potente frente a los mutantes de KIT clínicamente relevantes del exón 11, del exón 11/17 y del exón 17 que frente a KIT de tipo natural.
• Efectos celulares: en ensayos celulares bloqueó la autofosforilación de KIT D816V y PDGFRA D842V (CI50 de 4 y 30 nM) y la proliferación de líneas celulares con mutaciones de KIT, incluidas una línea de mastocitoma murino y una línea de leucemia de mastocitos humana. También inhibió el crecimiento de un xenoinjerto de mastocitoma murino con una mutación del exón 17 de KIT.
• Electrofisiología cardíaca: en 27 pacientes con GIST que tomaban 300 o 400 mg al día, el cambio medio del QTcF respecto al valor basal fue de 6,55 ms (IC del 90 %: 1,80 a 11,29) con la concentración máxima media geométrica observada en estado estacionario de 899 ng/ml. La frecuencia cardíaca y los intervalos PR, QRS y RR no se vieron afectados.

Farmacocinética

• Absorción: la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 2–4 horas tras dosis orales únicas de 25–400 mg; no se ha determinado la biodisponibilidad absoluta. El estado estacionario se alcanza hacia los 15 días aproximadamente, y la exposición aumenta de forma proporcional a la dosis. La Cmax y el AUC medios geométricos en estado estacionario fueron de 813 ng/ml y 15.400 h·ng/ml con 300 mg (GIST), 377 ng/ml y 6.600 h·ng/ml con 200 mg (mastocitosis sistémica avanzada) y 70,2 ng/ml y 1.330 h·ng/ml con 25 mg (mastocitosis sistémica indolente). La biodisponibilidad oral estimada es un 16 % menor en el GIST y un 47 % menor en la enfermedad avanzada que en la mastocitosis sistémica indolente.
• Alimentos: una comida rica en grasas aumentó la Cmax un 59 % y el AUC un 29 % en sujetos sanos en comparación con el ayuno, por lo que los comprimidos se toman en ayunas.
• Distribución: unión a proteínas plasmáticas humanas del 98,8 % in vitro, independiente de la concentración; cociente sangre/plasma de 0,95; volumen central aparente de distribución de unos 971 l con una mediana de peso corporal magro de 54 kg.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4 y CYP2C9 in vitro.
• Eliminación: semivida de unas 32–57 horas y aclaramiento oral aparente de unos 19,5 l/h. Tras una dosis radiomarcada, se recuperó aproximadamente un 70 % en las heces (11 % sin modificar) y un 18 % en la orina (0,23 % sin modificar).
• Poblaciones especiales: la insuficiencia hepática grave requiere una dosis inicial menor, y la insuficiencia renal grave no se ha estudiado (véase Administración y posología). La ficha técnica ofrece más detalles.

• GIST irresecable o metastásico: monoterapia en adultos con tumores del estroma gastrointestinal irresecables o metastásicos con la mutación D842V del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRA).
• Mastocitosis sistémica avanzada (MSAv): monoterapia en adultos con mastocitosis sistémica agresiva (MSA), mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (MS-NHA) o leucemia de mastocitos (LM), tras al menos un tratamiento sistémico.
• Mastocitosis sistémica indolente (MSI): adultos con mastocitosis sistémica indolente con síntomas de moderados a graves que no se controlan adecuadamente con tratamiento sintomático.

• Hipersensibilidad a avapritinib o a alguno de los excipientes.

La base de datos de seguridad abarca 585 pacientes con GIST, 193 con mastocitosis sistémica avanzada y 246 con mastocitosis sistémica indolente. Las reacciones más frecuentes difieren según la indicación:

• GIST (dosis inicial de 300 o 400 mg): náuseas (45 %), fatiga (40 %), anemia (39 %), edema periorbitario (33 %), hiperbilirrubinemia (28 %), edema facial (27 %), diarrea (26 %), vómitos (24 %), edema periférico (23 %), aumento del lagrimeo (22 %), disminución del apetito (21 %) y deterioro de la memoria (20 %). Se produjeron reacciones graves en el 23 % de los pacientes, con mayor frecuencia anemia (6 %) y derrame pleural (1 %).
• Mastocitosis sistémica avanzada (200 mg): edema periorbitario (38 %), trombocitopenia (37 %), edema periférico (33 %) y anemia (22 %). Se produjeron reacciones graves en el 12 %, con mayor frecuencia hematoma subdural, anemia y hemorragia (2 % cada una).
• Mastocitosis sistémica indolente (25 mg): edema periférico (12 %), en su mayoría de grado 1. No se produjeron reacciones graves ni mortales en los 141 pacientes tratados con 25 mg en la parte pivotal del estudio PIONEER.

Las tablas de la ficha técnica recogen las reacciones observadas en al menos el 1 % (GIST), el 3 % (mastocitosis sistémica avanzada) o el 5 % (mastocitosis sistémica indolente) de los pacientes, además de las mencionadas en sus advertencias sea cual sea su frecuencia, e indican los porcentajes y los grados de gravedad. Agrupadas por frecuencia:

Muy frecuentes (≥1/10): anemia (GIST, avanzada); disminución del recuento de leucocitos y de neutrófilos, disminución del apetito, deterioro de la memoria, mareo, aumento del lagrimeo, vómitos, dolor abdominal, reflujo gastroesofágico, hiperbilirrubinemia, aumento de las transaminasas y erupción cutánea (GIST); trombocitopenia y neutropenia (avanzada); trastorno cognitivo, alteraciones del gusto, náuseas, diarrea, cambios en el color del pelo, edema y fatiga (GIST, avanzada); edema periférico (indolente).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, conjuntivitis, disminución del recuento de linfocitos, fosfato, potasio, magnesio, sodio, calcio o albúmina bajos, deshidratación, estado confusional, depresión, ansiedad, insomnio, deterioro mental, neuropatía periférica, somnolencia, cefalea, afasia, trastorno del habla, temblor, trastorno del equilibrio, hipocinesia, hemorragia intracraneal, hemorragia ocular y conjuntival, visión borrosa, fotofobia, vértigo, hipertensión, derrame pleural, disnea, tos, congestión nasal, hemorragia gastrointestinal, ascitis, estreñimiento, disfagia, estomatitis, flatulencia, hipersecreción salival, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, reacción de fotosensibilidad, prurito, alopecia, hipopigmentación cutánea, mialgia, artralgia, dolor de espalda, espasmos musculares, lesión renal aguda, aumento de la creatinina, hematuria, astenia, pirexia, malestar general, sensación de frío, prolongación del intervalo QT en el ECG, aumento de la creatina fosfocinasa y de la lactato deshidrogenasa y cambio de peso (GIST); leucopenia, epistaxis, contusión, dolor y aumento de la fosfatasa alcalina (avanzada); rubefacción, edema facial, insomnio, reacción de fotosensibilidad y aumento de la fosfatasa alcalina (indolente). En la mastocitosis sistémica avanzada, la prolongación del intervalo QT en el ECG también se incluye en este grupo, al igual que varias reacciones que son muy frecuentes en el GIST (deterioro de la memoria, mareo, aumento del lagrimeo, vómitos, dolor abdominal, reflujo gastroesofágico, hiperbilirrubinemia, aumento de las transaminasas y erupción cutánea).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hemorragia tumoral, hemorragia hepática, encefalopatía y derrame pericárdico (GIST); derrame pericárdico, reacción de fotosensibilidad y lesión renal aguda (avanzada).

La hemorragia intracraneal es la reacción más grave. Se produjo en el 1,7 % de 585 pacientes con GIST y en el 3,2 % de 126 pacientes con mastocitosis sistémica avanzada que recibían 200 mg; fue más frecuente con recuentos de plaquetas inferiores a 50 × 10⁹/l y con dosis iniciales de 300 mg o más, y se produjeron acontecimientos mortales en menos del 1 % de los pacientes con mastocitosis sistémica avanzada. No se produjo ninguna en los 141 pacientes con mastocitosis sistémica indolente de la parte pivotal de PIONEER. Los efectos cognitivos se produjeron en el 33 % de los pacientes con GIST, el 18 % de los pacientes con mastocitosis sistémica avanzada que recibían 200 mg y el 2,8 % de los pacientes con mastocitosis sistémica indolente, en su mayoría de grado 1 y por lo general reversibles con la interrupción o la reducción de la dosis. En el GIST, los pacientes de 65 años o más presentaron más reacciones que llevaron a la reducción de la dosis o a la suspensión del tratamiento.

Avapritinib se elimina principalmente por la CYP3A, por lo que los moduladores potentes y moderados de esta enzima modifican su exposición.

• Inhibidores potentes y moderados de la CYP3A (por ejemplo ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; eritromicina, claritromicina, telitromicina; cobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir; conivaptán; boceprevir): itraconazol aumentó la Cmax de avapritinib 1,4 veces y el AUC 4,2 veces. Deben evitarse. Si no se puede evitar un inhibidor moderado en el GIST o en la mastocitosis sistémica avanzada, se reduce la dosis inicial (véase Administración y posología); en la mastocitosis sistémica indolente deben evitarse.
• Inductores potentes y moderados de la CYP3A: rifampicina redujo la Cmax de avapritinib un 74 % y el AUC un 92 % tras una dosis única de 400 mg, lo que puede reducir la eficacia. Deben evitarse; la hierba de San Juan, que induce la CYP3A, es uno de ellos.
• Pomelo y zumo de pomelo: inhiben la CYP3A y deben evitarse.
• Anticoagulantes y otros medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia (por ejemplo warfarina, fenprocumón): vigilar estrechamente el hemograma y los parámetros de coagulación, y sopesar el riesgo de hemorragia intracraneal antes de iniciar el tratamiento.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: valorar la realización de ECG a intervalos para evaluar el QT cuando se toma avapritinib con ellos.
• Alimentos: una comida rica en grasas aumenta la exposición, por lo que los comprimidos se toman en ayunas.

La sección 4.5 de la ficha técnica contiene la información completa sobre interacciones.

El tratamiento debe iniciarlo un profesional sanitario con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades para las que está indicado avapritinib. En el GIST, la selección de los pacientes con la mutación PDGFRA D842V debe basarse en un método de análisis validado. Los comprimidos se toman una vez al día en ayunas, al menos 1 hora antes o al menos 2 horas después de una comida, y se tragan enteros con un vaso de agua.

Dosis recomendada

• GIST: 300 mg una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Mastocitosis sistémica avanzada: 200 mg una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Es también la dosis máxima y no debe superarse. No se recomienda el tratamiento con un recuento de plaquetas inferior a 50 × 10⁹/l.
• Mastocitosis sistémica indolente: 25 mg una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Es también la dosis máxima.

Ajustes de dosis por efectos adversos

La interrupción, con o sin reducción de la dosis, puede utilizarse para controlar las reacciones adversas según su gravedad y presentación.

• Pasos de reducción de la dosis: GIST 300 mg → 200 mg → 100 mg una vez al día. Mastocitosis sistémica avanzada 200 mg → 100 mg → 50 mg → 25 mg una vez al día. Mastocitosis sistémica indolente 25 mg una vez al día → 25 mg en días alternos; por debajo de esa dosis, se suspende el tratamiento.
• Hemorragia intracraneal de cualquier grado: suspensión definitiva.
• Efectos cognitivos: grado 1, continuar con la misma dosis o reducirla o interrumpir hasta la mejoría; grado 2 o 3, interrumpir hasta la mejoría hasta el valor basal, grado 1 o resolución, y reanudar después con la misma dosis o con una dosis reducida; grado 4, suspensión definitiva.
• Otras reacciones de grado 3 o 4: interrumpir hasta grado 2 o inferior y reanudar después con la misma dosis o con una dosis reducida si está justificado.
• Trombocitopenia en la mastocitosis sistémica avanzada: con plaquetas inferiores a 50 × 10⁹/l, interrumpir hasta que el recuento sea de al menos 50 × 10⁹/l y reanudar después con una dosis reducida; valorar el soporte plaquetario si no se recupera.

Con inhibidores de la CYP3A

Si no se puede evitar un inhibidor moderado de la CYP3A, la dosis inicial se reduce de 300 mg a 100 mg una vez al día en el GIST y de 200 mg a 50 mg una vez al día en la mastocitosis sistémica avanzada. Deben evitarse los inhibidores potentes y, en la mastocitosis sistémica indolente, cualquier inhibidor potente o moderado.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis a partir de los 65 años; los datos clínicos en pacientes con mastocitosis sistémica indolente de 75 años o más son limitados.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada. En la insuficiencia grave (Child-Pugh C) se reduce la dosis inicial: GIST de 300 mg a 200 mg, mastocitosis sistémica avanzada de 200 mg a 100 mg, mastocitosis sistémica indolente de 25 mg diarios a 25 mg en días alternos.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada (aclaramiento de creatinina 30–89 ml/min). No se ha estudiado en la insuficiencia grave ni en la enfermedad renal terminal, por lo que no se puede recomendar su uso en estos casos.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no se dispone de datos.

Dosis olvidada o vomitada

Una dosis olvidada se recupera, salvo que la siguiente dosis programada deba tomarse en las 8 horas siguientes, en cuyo caso se omite. Tras un vómito no se toma ninguna dosis adicional; el tratamiento continúa con la siguiente dosis programada.

Hemorragia y hemorragia intracraneal

Avapritinib se asocia a más reacciones hemorrágicas, incluidas hemorragias gastrointestinales e intracraneales graves, en el GIST y en la mastocitosis sistémica avanzada; en el GIST también se produjeron hemorragias hepáticas y tumorales. La vigilancia incluye la exploración física, el hemograma completo con plaquetas y los parámetros de coagulación, en particular en pacientes predispuestos a sangrar o que toman anticoagulantes.

• Antes de iniciar el tratamiento con cualquier dosis, se debe sopesar el riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes con antecedentes de aneurisma vascular, hemorragia intracraneal o accidente cerebrovascular en el año anterior, anticoagulantes concomitantes o trombocitopenia.
• Los pacientes con signos neurológicos relevantes (cefalea intensa, problemas de visión, somnolencia, debilidad focal) deben interrumpir la administración e informar de inmediato a su profesional sanitario. Puede realizarse una RM o una TC a criterio del médico.
• Cualquier hemorragia intracraneal, de cualquier grado, implica la suspensión definitiva.
• No hay experiencia en estudios clínicos en pacientes con metástasis cerebrales.
• En la mastocitosis sistémica avanzada, se realiza un recuento de plaquetas antes de empezar y no se recomienda avapritinib por debajo de 50 × 10⁹/l. Después se cuentan las plaquetas cada 2 semanas durante las primeras 8 semanas, independientemente del valor basal; a partir de entonces, cada 2 semanas si es inferior a 75 × 10⁹/l, cada 4 semanas si es de 75–100 × 10⁹/l y según esté clínicamente indicado por encima de 100 × 10⁹/l.

Efectos cognitivos

Pueden producirse deterioro de la memoria, trastorno cognitivo, estado confusional y encefalopatía; se desconoce el mecanismo. En los pacientes con GIST o mastocitosis sistémica avanzada se vigila la aparición o el aumento de olvidos, confusión o dificultad en el funcionamiento cognitivo, y deben comunicar de inmediato los síntomas nuevos o que empeoren. En la mastocitosis sistémica indolente, los síntomas cognitivos pueden formar parte de la enfermedad, y los pacientes deben comunicar igualmente los nuevos o los que empeoren.

Retención de líquidos

El edema localizado (facial, periorbitario, periférico) o el derrame pleural, y el edema generalizado, se produjeron al menos con frecuencia en el GIST. En la mastocitosis sistémica avanzada también se observaron edema pulmonar, derrame pericárdico y ascitis. El edema laríngeo y el derrame pericárdico son poco frecuentes. El peso y los síntomas respiratorios se evalúan con regularidad; un aumento rápido e inesperado de peso o los síntomas respiratorios requieren investigación y tratamiento de soporte, como diuréticos. Debe investigarse la causa de la ascitis.

Prolongación del intervalo QT

Se ha observado prolongación del intervalo QT en el GIST y en la mastocitosis sistémica avanzada, que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluida la torsade de pointes. Debe tenerse precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT conocida o posible (medicamentos concomitantes, cardiopatía, alteraciones electrolíticas) y evitar los inhibidores potentes o moderados de la CYP3A. Debe valorarse la evaluación con ECG con los medicamentos que prolongan el intervalo QT y, en la mastocitosis sistémica indolente, en pacientes con otros factores de riesgo de QT, como la edad o los trastornos del ritmo.

Efectos gastrointestinales, hemograma y función hepática

La diarrea, las náuseas y los vómitos son las reacciones gastrointestinales más frecuentes; deben descartarse causas relacionadas con la enfermedad, vigilar la hidratación y utilizar tratamiento antiemético, antidiarreico o antiácido según sea necesario. En el GIST y en la mastocitosis sistémica avanzada se realizan hemogramas completos con regularidad por la anemia, la neutropenia y la trombocitopenia, y se vigilan con regularidad las transaminasas y la bilirrubina.

Fotosensibilidad

Debe evitarse o reducirse al mínimo la luz solar directa por el riesgo de fototoxicidad. Los pacientes deben usar ropa protectora y un protector solar de factor de protección alto.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: se verifica el estado de embarazo antes de empezar. Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 6 semanas después de la última dosis; los hombres con parejas femeninas en edad fértil, durante el tratamiento y durante 2 semanas después. Los pacientes deben ponerse en contacto de inmediato con su profesional sanitario si se produce o se sospecha un embarazo.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas; los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No se recomienda avapritinib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: se desconoce si avapritinib o sus metabolitos pasan a la leche materna, por lo que no se puede excluir un riesgo para el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento y durante 2 semanas después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en seres humanos; los hallazgos en animales indican que la fertilidad masculina y femenina podría verse comprometida.

Sodio

Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que esencialmente está exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Avapritinib puede provocar reacciones como efectos cognitivos que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que noten dificultad para concentrarse o reaccionar deben extremar las precauciones.

Los comprimidos de Ayvakyt no requieren condiciones especiales de conservación. Se suministran en un frasco de 30 comprimidos con tapón a prueba de niños, una lámina de sellado por inducción y un desecante.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B de la autorización de comercialización), con inicio del tratamiento por un profesional sanitario con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del GIST o de la mastocitosis sistémica. Avapritinib se toma en el domicilio, por lo que se suministra con receta al paciente o a la clínica que lo trata.