Avapritinib

Avapritinib è un inibitore delle chinasi di tipo 1 con forte attività contro i mutanti PDGFRA D842V e KIT D816V, associati a resistenza a imatinib, sunitinib e regorafenib. La mutazione PDGFRA D842V definisce la sua indicazione nel GIST. Si assume per via orale una volta al giorno e la dose dipende dalla malattia trattata.

Meccanismo d’azione

• Inibizione delle chinasi: in test biochimici avapritinib ha inibito i mutanti PDGFRA D842V e KIT D816V, associati a resistenza a imatinib, sunitinib e regorafenib, con valori di IC50 di 0,24 e 0,27 nM. Si è inoltre dimostrato più potente contro i mutanti di KIT clinicamente rilevanti dell’esone 11, degli esoni 11/17 e dell’esone 17 che contro il KIT wild-type.
• Effetti cellulari: in saggi cellulari ha bloccato l’autofosforilazione di KIT D816V e PDGFRA D842V (IC50 4 e 30 nM) e la proliferazione di linee cellulari con mutazioni di KIT, tra cui una linea di mastocitoma murino e una linea di leucemia a mastociti umana. Ha inoltre inibito la crescita di uno xenotrapianto di mastocitoma murino con una mutazione dell’esone 17 di KIT.
• Elettrofisiologia cardiaca: in 27 pazienti con GIST che assumevano 300 o 400 mg al giorno, la variazione media del QTcF rispetto al basale è stata di 6,55 ms (IC al 90%: da 1,80 a 11,29) alla concentrazione di picco media geometrica osservata allo steady state di 899 ng/ml. La frequenza cardiaca e gli intervalli PR, QRS e RR non sono risultati modificati.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano al picco di concentrazione è di 2–4 ore dopo dosi orali singole di 25–400 mg; la biodisponibilità assoluta non è stata determinata. Lo steady state viene raggiunto in circa 15 giorni e l’esposizione aumenta proporzionalmente alla dose. La Cmax e l’AUC medie geometriche allo steady state sono state 813 ng/ml e 15.400 h·ng/ml a 300 mg (GIST), 377 ng/ml e 6.600 h·ng/ml a 200 mg (mastocitosi sistemica avanzata) e 70,2 ng/ml e 1.330 h·ng/ml a 25 mg (mastocitosi sistemica indolente). La biodisponibilità orale stimata è inferiore del 16% nel GIST e del 47% nella malattia avanzata rispetto alla mastocitosi sistemica indolente.
• Cibo: un pasto ricco di grassi ha aumentato la Cmax del 59% e l’AUC del 29% nei soggetti sani rispetto al digiuno, motivo per cui le compresse si assumono a stomaco vuoto.
• Distribuzione: legame del 98,8% alle proteine plasmatiche umane in vitro, indipendente dalla concentrazione; rapporto sangue/plasma 0,95; volume di distribuzione centrale apparente di circa 971 l a un peso corporeo magro mediano di 54 kg.
• Metabolismo: principalmente da parte di CYP3A4 e CYP2C9 in vitro.
• Eliminazione: emivita di circa 32–57 ore e clearance orale apparente di circa 19,5 l/h. Dopo una dose radiomarcata, circa il 70% è stato recuperato nelle feci (11% immodificato) e il 18% nelle urine (0,23% immodificato).
• Popolazioni speciali: la compromissione epatica grave richiede una dose iniziale più bassa e la compromissione renale grave non è stata studiata (vedere Somministrazione e posologia). L’RCP fornisce ulteriori dettagli.

• GIST non resecabile o metastatico: monoterapia negli adulti con tumori stromali gastrointestinali non resecabili o metastatici con la mutazione D842V del recettore alfa del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFRA).
• Mastocitosi sistemica avanzata (AdvSM): monoterapia negli adulti con mastocitosi sistemica aggressiva (ASM), mastocitosi sistemica con neoplasia ematologica associata (SM-AHN) o leucemia a mastociti (MCL), dopo almeno una terapia sistemica.
• Mastocitosi sistemica indolente (ISM): adulti con mastocitosi sistemica indolente con sintomi da moderati a gravi non adeguatamente controllati con il trattamento sintomatico.

• Ipersensibilità ad avapritinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Il database di sicurezza comprende 585 pazienti con GIST, 193 con mastocitosi sistemica avanzata e 246 con mastocitosi sistemica indolente. Le reazioni più comuni differiscono a seconda dell’indicazione:

• GIST (dose iniziale di 300 o 400 mg): nausea (45%), affaticamento (40%), anemia (39%), edema periorbitale (33%), iperbilirubinemia (28%), edema del viso (27%), diarrea (26%), vomito (24%), edema periferico (23%), aumento della lacrimazione (22%), riduzione dell’appetito (21%) e compromissione della memoria (20%). Reazioni gravi si sono verificate nel 23% dei pazienti, più spesso anemia (6%) e versamento pleurico (1%).
• Mastocitosi sistemica avanzata (200 mg): edema periorbitale (38%), trombocitopenia (37%), edema periferico (33%) e anemia (22%). Reazioni gravi si sono verificate nel 12%, più spesso ematoma subdurale, anemia ed emorragia (2% ciascuno).
• Mastocitosi sistemica indolente (25 mg): edema periferico (12%), per lo più di grado 1. Non si sono verificate reazioni gravi o fatali nei 141 pazienti trattati con 25 mg nella parte pivotal dello studio PIONEER.

Le tabelle dell’RCP riportano le reazioni osservate in almeno l’1% (GIST), il 3% (mastocitosi sistemica avanzata) o il 5% (mastocitosi sistemica indolente) dei pazienti, oltre a quelle citate nelle avvertenze indipendentemente dalla frequenza, e forniscono le percentuali e i gradi di gravità. Combinate per gruppo di frequenza:

Molto comuni (≥1/10): anemia (GIST, avanzata); riduzione della conta dei globuli bianchi e dei neutrofili, riduzione dell’appetito, compromissione della memoria, capogiro, aumento della lacrimazione, vomito, dolore addominale, reflusso gastroesofageo, iperbilirubinemia, aumento delle transaminasi ed eruzione cutanea (GIST); trombocitopenia e neutropenia (avanzata); disturbo cognitivo, alterazioni del gusto, nausea, diarrea, variazioni del colore dei capelli, edema e affaticamento (GIST, avanzata); edema periferico (indolente).

Comuni (≥1/100, <1/10): trombocitopenia, congiuntivite, riduzione della conta dei linfociti, valori bassi di fosfato, potassio, magnesio, sodio, calcio o albumina, disidratazione, stato confusionale, depressione, ansia, insonnia, compromissione mentale, neuropatia periferica, sonnolenza, cefalea, afasia, disturbo del linguaggio, tremore, disturbo dell’equilibrio, ipocinesia, emorragia intracranica, emorragia oculare e congiuntivale, visione offuscata, fotofobia, vertigine, ipertensione, versamento pleurico, dispnea, tosse, congestione nasale, emorragia gastrointestinale, ascite, stipsi, disfagia, stomatite, flatulenza, ipersecrezione salivare, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, reazione di fotosensibilità, prurito, alopecia, ipopigmentazione cutanea, mialgia, artralgia, dolore dorsale, spasmi muscolari, danno renale acuto, aumento della creatinina, ematuria, astenia, piressia, malessere, sensazione di freddo, prolungamento del QT all’ECG, aumento della creatinfosfochinasi e della lattato deidrogenasi e variazione del peso (GIST); leucopenia, epistassi, contusione, dolore e aumento della fosfatasi alcalina (avanzata); rossore, edema del viso, insonnia, reazione di fotosensibilità e aumento della fosfatasi alcalina (indolente). Nella mastocitosi sistemica avanzata, anche il prolungamento del QT all’ECG rientra in questo gruppo, così come diverse reazioni molto comuni nel GIST (compromissione della memoria, capogiro, aumento della lacrimazione, vomito, dolore addominale, reflusso gastroesofageo, iperbilirubinemia, aumento delle transaminasi ed eruzione cutanea).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): emorragia tumorale, emorragia epatica, encefalopatia e versamento pericardico (GIST); versamento pericardico, reazione di fotosensibilità e danno renale acuto (avanzata).

L’emorragia intracranica è la reazione più grave. Si è verificata nell’1,7% di 585 pazienti con GIST e nel 3,2% di 126 pazienti con mastocitosi sistemica avanzata a 200 mg; è stata più frequente con conte piastriniche inferiori a 50 × 10⁹/l e con dosi iniziali di 300 mg o superiori, ed eventi fatali si sono verificati in meno dell’1% dei pazienti con mastocitosi sistemica avanzata. Nessuna si è verificata nei 141 pazienti con mastocitosi sistemica indolente nella parte pivotal di PIONEER. Gli effetti cognitivi si sono verificati nel 33% dei pazienti con GIST, nel 18% dei pazienti con mastocitosi sistemica avanzata a 200 mg e nel 2,8% dei pazienti con mastocitosi sistemica indolente, per lo più di grado 1 e generalmente reversibili con l’interruzione o la riduzione della dose. Nel GIST, i pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno avuto più reazioni che hanno portato a una riduzione della dose o alla sospensione.

Avapritinib viene eliminato principalmente dal CYP3A, quindi i modulatori forti e moderati di questo enzima ne modificano l’esposizione.

• Inibitori forti e moderati del CYP3A (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; eritromicina, claritromicina, telitromicina; cobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir; conivaptan; boceprevir): itraconazolo ha aumentato la Cmax di avapritinib di 1,4 volte e l’AUC di 4,2 volte. Devono essere evitati. Se non è possibile evitare un inibitore moderato nel GIST o nella mastocitosi sistemica avanzata, la dose iniziale viene ridotta (vedere Somministrazione e posologia); nella mastocitosi sistemica indolente devono essere evitati.
• Induttori forti e moderati del CYP3A: rifampicina ha ridotto la Cmax di avapritinib del 74% e l’AUC del 92% dopo una singola dose di 400 mg, il che può ridurre l’efficacia. Devono essere evitati; tra questi rientra l’erba di San Giovanni, che induce il CYP3A.
• Pompelmo e succo di pompelmo: inibiscono il CYP3A e devono essere evitati.
• Anticoagulanti e altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento (ad esempio warfarin, fenprocumone): monitorare attentamente l’emocromo e i parametri della coagulazione e valutare il rischio di emorragia intracranica prima di iniziare.
• Medicinali che prolungano il QT: valutare l’esecuzione di ECG a intervalli per il QT quando avapritinib viene assunto con essi.
• Cibo: un pasto ricco di grassi aumenta l’esposizione, quindi le compresse si assumono a stomaco vuoto.

La sezione 4.5 dell’RCP fornisce le informazioni complete sulle interazioni.

Il trattamento deve essere iniziato da un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per le quali avapritinib è indicato. Nel GIST, la selezione dei pazienti per la mutazione PDGFRA D842V deve basarsi su un metodo di test validato. Le compresse si assumono una volta al giorno a stomaco vuoto, almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo un pasto, e si deglutiscono intere con un bicchiere d’acqua.

Dose raccomandata

• GIST: 300 mg una volta al giorno, proseguendo fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Mastocitosi sistemica avanzata: 200 mg una volta al giorno, proseguendo fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Questa è anche la dose massima e non deve essere superata. Il trattamento non è raccomandato con una conta piastrinica inferiore a 50 × 10⁹/l.
• Mastocitosi sistemica indolente: 25 mg una volta al giorno, proseguendo fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Questa è anche la dose massima.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

L’interruzione, con o senza riduzione della dose, può essere utilizzata per gestire le reazioni avverse in base alla gravità e alla presentazione.

• Livelli di riduzione della dose: GIST 300 mg → 200 mg → 100 mg una volta al giorno. Mastocitosi sistemica avanzata 200 mg → 100 mg → 50 mg → 25 mg una volta al giorno. Mastocitosi sistemica indolente 25 mg una volta al giorno → 25 mg a giorni alterni; al di sotto di questo, il trattamento viene sospeso.
• Emorragia intracranica di qualsiasi grado: sospensione definitiva.
• Effetti cognitivi: grado 1, proseguire alla stessa dose oppure ridurre o interrompere fino al miglioramento; grado 2 o 3, interrompere fino al miglioramento al basale, al grado 1 o alla risoluzione, quindi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta; grado 4, sospensione definitiva.
• Altre reazioni di grado 3 o 4: interrompere fino al grado 2 o inferiore, quindi riprendere alla stessa dose o, se giustificato, a una dose ridotta.
• Trombocitopenia nella mastocitosi sistemica avanzata: con piastrine inferiori a 50 × 10⁹/l, interrompere fino a una conta di almeno 50 × 10⁹/l, quindi riprendere a una dose ridotta; considerare il supporto piastrinico se non si verifica il recupero.

Con inibitori del CYP3A

Se non è possibile evitare un inibitore moderato del CYP3A, la dose iniziale viene ridotta da 300 mg a 100 mg una volta al giorno nel GIST e da 200 mg a 50 mg una volta al giorno nella mastocitosi sistemica avanzata. Gli inibitori forti e, nella mastocitosi sistemica indolente, qualsiasi inibitore forte o moderato devono essere evitati.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose dai 65 anni; i dati clinici nei pazienti con mastocitosi sistemica indolente di età pari o superiore a 75 anni sono limitati.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. Nella compromissione grave (Child-Pugh C) la dose iniziale viene ridotta: GIST da 300 mg a 200 mg, mastocitosi sistemica avanzata da 200 mg a 100 mg, mastocitosi sistemica indolente da 25 mg al giorno a 25 mg a giorni alterni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata (clearance della creatinina 30–89 ml/min). Non studiato nella compromissione grave o nella malattia renale allo stadio terminale, quindi l’uso in questi casi non può essere raccomandato.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

Una dose dimenticata viene recuperata, a meno che la dose successiva programmata sia prevista entro 8 ore, nel qual caso viene saltata. Dopo un episodio di vomito non si assume alcuna dose aggiuntiva; il trattamento prosegue con la dose successiva programmata.

Emorragia ed emorragia intracranica

Avapritinib è associato a un maggior numero di reazioni emorragiche, inclusi gravi sanguinamenti gastrointestinali e intracranici, nel GIST e nella mastocitosi sistemica avanzata; nel GIST si sono verificate anche emorragie epatiche e tumorali. La sorveglianza comprende l’esame obiettivo, l’emocromo completo con piastrine e i parametri della coagulazione, in particolare nei pazienti predisposti al sanguinamento o che assumono anticoagulanti.

• Prima di iniziare a qualsiasi dose, valutare il rischio di emorragia intracranica nei pazienti con anamnesi di aneurisma vascolare, emorragia intracranica o accidente cerebrovascolare nell’anno precedente, anticoagulanti concomitanti o trombocitopenia.
• I pazienti con segni neurologici rilevanti (cefalea intensa, problemi della vista, sonnolenza, debolezza focale) devono interrompere l’assunzione e informare immediatamente l’operatore sanitario. RM o TC possono essere eseguite a discrezione del medico.
• Qualsiasi emorragia intracranica, di qualsiasi grado, comporta la sospensione definitiva.
• Non vi è esperienza negli studi clinici in pazienti con metastasi cerebrali.
• Nella mastocitosi sistemica avanzata, la conta piastrinica viene effettuata prima di iniziare e avapritinib non è raccomandato al di sotto di 50 × 10⁹/l. Le piastrine vengono poi contate ogni 2 settimane per le prime 8 settimane indipendentemente dal valore basale; successivamente ogni 2 settimane se inferiori a 75 × 10⁹/l, ogni 4 settimane se pari a 75–100 × 10⁹/l e secondo indicazione clinica al di sopra di 100 × 10⁹/l.

Effetti cognitivi

Possono verificarsi compromissione della memoria, disturbo cognitivo, stato confusionale ed encefalopatia; il meccanismo è sconosciuto. I pazienti con GIST o mastocitosi sistemica avanzata vengono monitorati per la comparsa o l’aumento di dimenticanze, confusione o difficoltà nel funzionamento cognitivo e devono segnalare immediatamente i sintomi nuovi o in peggioramento. Nella mastocitosi sistemica indolente i sintomi cognitivi possono far parte della malattia e i pazienti devono comunque segnalare quelli nuovi o in peggioramento.

Ritenzione di liquidi

Edema localizzato (del viso, periorbitale, periferico) o versamento pleurico, ed edema generalizzato, si sono verificati almeno comunemente nel GIST. Nella mastocitosi sistemica avanzata sono stati osservati anche edema polmonare, versamento pericardico e ascite. L’edema laringeo e il versamento pericardico sono non comuni. Il peso e i sintomi respiratori vengono valutati regolarmente; un aumento di peso rapido e inatteso o sintomi respiratori richiedono accertamenti e cure di supporto come i diuretici. L’ascite deve essere indagata per individuarne la causa.

Prolungamento del QT

Il prolungamento del QT è stato osservato nel GIST e nella mastocitosi sistemica avanzata e può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la torsione di punta. Usare cautela nei pazienti con prolungamento del QT noto o possibile (medicinali concomitanti, cardiopatia, alterazioni elettrolitiche) ed evitare gli inibitori forti o moderati del CYP3A. La valutazione con ECG deve essere considerata con i medicinali che prolungano il QT e, nella mastocitosi sistemica indolente, nei pazienti con altri fattori di rischio per il QT come l’età o i disturbi del ritmo.

Effetti gastrointestinali, emocromo e funzionalità epatica

Diarrea, nausea e vomito sono le reazioni gastrointestinali più comuni; si devono escludere le cause correlate alla malattia, monitorare l’idratazione e utilizzare, se necessario, un trattamento antiemetico, antidiarroico o antiacido. Nel GIST e nella mastocitosi sistemica avanzata si eseguono regolarmente emocromi completi a causa di anemia, neutropenia e trombocitopenia, e si monitorano regolarmente transaminasi e bilirubina.

Fotosensibilità

La luce solare diretta deve essere evitata o ridotta al minimo a causa del rischio di fototossicità. I pazienti devono usare indumenti protettivi e una protezione solare ad alto fattore di protezione.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: lo stato di gravidanza viene verificato prima di iniziare. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 settimane dopo l’ultima dose; gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile, durante il trattamento e per 2 settimane dopo. I pazienti devono contattare immediatamente l’operatore sanitario se si verifica o si sospetta una gravidanza.
• Gravidanza: nessun dato nelle donne in gravidanza; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Avapritinib non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: non è noto se avapritinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno, pertanto non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose.
• Fertilità: nessun dato nell’uomo; i risultati negli animali suggeriscono che la fertilità maschile e femminile potrebbe essere compromessa.

Sodio

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente priva di sodio.

Effetto sulla guida

Avapritinib può causare reazioni, come effetti cognitivi, che possono influire sulla capacità di guidare e di usare macchinari. I pazienti che notano difficoltà di concentrazione o di reazione devono prestare particolare attenzione.

Le compresse di Ayvakyt non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in un flacone da 30 compresse con tappo a prova di bambino, una guarnizione sigillata a induzione e un essiccante.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio), con trattamento iniziato da un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento del GIST o della mastocitosi sistemica. Avapritinib viene assunto a casa, quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.