Авапритиниб

Авапритиниб — ингибитор киназ типа 1 с выраженной активностью в отношении мутантов PDGFRA D842V и KIT D816V, которые связаны с устойчивостью к иматинибу, сунитинибу и регорафенибу. Мутация PDGFRA D842V определяет показание к его применению при ГИСО. Препарат принимают внутрь один раз в сутки, и его доза зависит от заболевания, при котором он применяется.

Механизм действия

• Ингибирование киназ: в биохимических тестах авапритиниб ингибировал мутанты PDGFRA D842V и KIT D816V, которые связаны с устойчивостью к иматинибу, сунитинибу и регорафенибу, со значениями IC50 0,24 и 0,27 нМ. Он также был активнее в отношении клинически значимых мутантов KIT по экзону 11, экзонам 11/17 и экзону 17, чем в отношении KIT дикого типа.
• Клеточные эффекты: в клеточных тестах он блокировал аутофосфорилирование KIT D816V и PDGFRA D842V (IC50 4 и 30 нМ) и пролиферацию клеточных линий с мутациями KIT, включая мышиную линию мастоцитомы и человеческую линию тучноклеточного лейкоза. Он также ингибировал рост ксенотрансплантата мышиной мастоцитомы с мутацией KIT в экзоне 17.
• Электрофизиология сердца: у 27 пациентов с ГИСО, принимавших 300 или 400 мг в сутки, среднее изменение QTcF относительно исходного уровня составило 6,55 мс (90% ДИ от 1,80 до 11,29) при наблюдавшейся геометрической средней пиковой концентрации в равновесном состоянии 899 нг/мл. Частота сердечных сокращений и интервалы PR, QRS и RR не изменялись.

Фармакокинетика

• Всасывание: медиана времени до достижения пиковой концентрации составляет 2–4 часа после однократного приёма внутрь в дозах 25–400 мг; абсолютная биодоступность не определялась. Равновесное состояние достигается примерно через 15 дней, а экспозиция растёт пропорционально дозе. Геометрические средние значения Cmax и AUC в равновесном состоянии составили 813 нг/мл и 15 400 ч·нг/мл при дозе 300 мг (ГИСО), 377 нг/мл и 6 600 ч·нг/мл при дозе 200 мг (распространённый системный мастоцитоз) и 70,2 нг/мл и 1 330 ч·нг/мл при дозе 25 мг (индолентный системный мастоцитоз). Расчётная биодоступность при приёме внутрь на 16% ниже при ГИСО и на 47% ниже при распространённом заболевании, чем при индолентном системном мастоцитозе.
• Пища: приём пищи с высоким содержанием жиров повышал Cmax на 59% и AUC на 29% у здоровых добровольцев по сравнению с приёмом натощак, поэтому таблетки принимают натощак.
• Распределение: связывание с белками плазмы человека in vitro составляет 98,8% независимо от концентрации; соотношение концентраций в крови и плазме 0,95; кажущийся центральный объём распределения около 971 л при медиане безжировой массы тела 54 кг.
• Метаболизм: в основном с участием CYP3A4 и CYP2C9 in vitro.
• Выведение: период полувыведения около 32–57 часов, кажущийся пероральный клиренс около 19,5 л/ч. После приёма дозы с радиоактивной меткой около 70% было выделено с калом (11% в неизменённом виде) и 18% с мочой (0,23% в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: при тяжёлом нарушении функции печени требуется более низкая начальная доза, а тяжёлое нарушение функции почек не изучалось (см. «Применение и дозировка»). Дополнительные сведения содержатся в SmPC.

• Неоперабельные или метастатические ГИСО: монотерапия у взрослых с неоперабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями с мутацией D842V в рецепторе альфа тромбоцитарного фактора роста (PDGFRA).
• Распространённый системный мастоцитоз (AdvSM): монотерапия у взрослых с агрессивным системным мастоцитозом (АСМ), системным мастоцитозом с ассоциированным гематологическим новообразованием (СМ-АГН) или тучноклеточным лейкозом (ТКЛ) после как минимум одной системной терапии.
• Индолентный системный мастоцитоз (ИСМ): взрослые с индолентным системным мастоцитозом с умеренными или тяжёлыми симптомами, недостаточно контролируемыми симптоматической терапией.

• Гиперчувствительность к авапритинибу или к любому из вспомогательных веществ.

База данных по безопасности охватывает 585 пациентов с ГИСО, 193 с распространённым системным мастоцитозом и 246 с индолентным системным мастоцитозом. Наиболее частые реакции различаются в зависимости от показания:

• ГИСО (начальная доза 300 или 400 мг): тошнота (45%), утомляемость (40%), анемия (39%), периорбитальный отёк (33%), гипербилирубинемия (28%), отёк лица (27%), диарея (26%), рвота (24%), периферические отёки (23%), повышенное слезотечение (22%), снижение аппетита (21%) и нарушение памяти (20%). Серьёзные реакции развились у 23% пациентов, чаще всего анемия (6%) и плевральный выпот (1%).
• Распространённый системный мастоцитоз (200 мг): периорбитальный отёк (38%), тромбоцитопения (37%), периферические отёки (33%) и анемия (22%). Серьёзные реакции развились у 12%, чаще всего субдуральная гематома, анемия и кровотечение (по 2%).
• Индолентный системный мастоцитоз (25 мг): периферические отёки (12%), в основном 1-й степени. Серьёзных или смертельных реакций не было у 141 пациента, получавшего 25 мг в основной части исследования PIONEER.

В таблицах SmPC перечислены реакции, наблюдавшиеся не менее чем у 1% (ГИСО), 3% (распространённый системный мастоцитоз) или 5% (индолентный системный мастоцитоз) пациентов, а также реакции, указанные в его предупреждениях, независимо от частоты; приведены проценты и степени тяжести. Объединённо по группам частоты:

Очень частые (≥1/10): анемия (ГИСО, распространённый); снижение числа лейкоцитов и нейтрофилов, снижение аппетита, нарушение памяти, головокружение, повышенное слезотечение, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз и сыпь (ГИСО); тромбоцитопения и нейтропения (распространённый); когнитивное расстройство, нарушения вкуса, тошнота, диарея, изменение цвета волос, отёки и утомляемость (ГИСО, распространённый); периферические отёки (индолентный).

Частые (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения, конъюнктивит, снижение числа лимфоцитов, низкие уровни фосфата, калия, магния, натрия, кальция или альбумина, обезвоживание, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессонница, нарушение умственной деятельности, периферическая нейропатия, сонливость, головная боль, афазия, расстройство речи, тремор, нарушение равновесия, гипокинезия, внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в глаз и конъюнктиву, нечёткость зрения, светобоязнь, вертиго, артериальная гипертензия, плевральный выпот, одышка, кашель, заложенность носа, желудочно-кишечное кровотечение, асцит, запор, дисфагия, стоматит, метеоризм, гиперсекреция слюны, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, реакция фоточувствительности, зуд, алопеция, гипопигментация кожи, миалгия, артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, острое повреждение почек, повышение уровня креатинина, гематурия, астения, лихорадка, недомогание, ощущение холода, удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы и изменение массы тела (ГИСО); лейкопения, носовое кровотечение, ушиб, боль и повышение активности щелочной фосфатазы (распространённый); приливы, отёк лица, бессонница, реакция фоточувствительности и повышение активности щелочной фосфатазы (индолентный). При распространённом системном мастоцитозе удлинение интервала QT на ЭКГ также относится к этой группе, как и несколько реакций, которые при ГИСО являются очень частыми (нарушение памяти, головокружение, повышенное слезотечение, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз и сыпь).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): кровоизлияние в опухоль, кровоизлияние в печень, энцефалопатия и перикардиальный выпот (ГИСО); перикардиальный выпот, реакция фоточувствительности и острое повреждение почек (распространённый).

Внутричерепное кровоизлияние — наиболее серьёзная реакция. Оно развилось у 1,7% из 585 пациентов с ГИСО и у 3,2% из 126 пациентов с распространённым системным мастоцитозом при дозе 200 мг; оно встречалось чаще при числе тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л и при начальных дозах 300 мг и выше, а случаи с летальным исходом возникли менее чем у 1% пациентов с распространённым системным мастоцитозом. Ни одного случая не было у 141 пациента с индолентным системным мастоцитозом в основной части исследования PIONEER. Когнитивные эффекты развились у 33% пациентов с ГИСО, 18% пациентов с распространённым системным мастоцитозом при дозе 200 мг и 2,8% пациентов с индолентным системным мастоцитозом, в основном 1-й степени и, как правило, обратимые при прерывании приёма или снижении дозы. При ГИСО у пациентов в возрасте 65 лет и старше чаще возникали реакции, приводившие к снижению дозы или отмене препарата.

Авапритиниб выводится в основном с участием CYP3A, поэтому сильные и умеренные модуляторы этого фермента изменяют его экспозицию.

• Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; эритромицин, кларитромицин, телитромицин; кобицистат, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир; кониваптан; боцепревир): итраконазол повышал Cmax авапритиниба в 1,4 раза, а AUC — в 4,2 раза. Их следует избегать. Если умеренного ингибитора невозможно избежать при ГИСО или распространённом системном мастоцитозе, начальную дозу снижают (см. «Применение и дозировка»); при индолентном системном мастоцитозе их необходимо избегать.
• Сильные и умеренные индукторы CYP3A: рифампицин снижал Cmax авапритиниба на 74%, а AUC — на 92% после однократной дозы 400 мг, что может снижать эффективность. Их следует избегать; к ним относится зверобой, индуцирующий CYP3A.
• Грейпфрут и грейпфрутовый сок: они ингибируют CYP3A, и их следует избегать.
• Антикоагулянты и другие препараты, повышающие риск кровотечения (например, варфарин, фенпрокумон): тщательно контролировать показатели крови и параметры свёртывания и перед началом лечения оценить риск внутричерепного кровоизлияния.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: при совместном приёме с авапритинибом следует рассмотреть периодическую оценку интервала QT по ЭКГ.
• Пища: приём пищи с высоким содержанием жиров повышает экспозицию, поэтому таблетки принимают натощак.

Раздел 4.5 SmPC содержит полную информацию о взаимодействиях.

Лечение должен начинать медицинский работник, имеющий опыт диагностики и лечения заболеваний, при которых показан авапритиниб. При ГИСО отбор пациентов с мутацией PDGFRA D842V должен основываться на валидированном методе тестирования. Таблетки принимают один раз в сутки натощак, не менее чем за 1 час до или не менее чем через 2 часа после еды, и проглатывают целиком, запивая стаканом воды.

Рекомендуемая доза

• ГИСО: 300 мг один раз в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Распространённый системный мастоцитоз: 200 мг один раз в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Это также максимальная доза, которую нельзя превышать. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л.
• Индолентный системный мастоцитоз: 25 мг один раз в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Это также максимальная доза.

Коррекция дозы при побочных эффектах

Для устранения нежелательных реакций в зависимости от их тяжести и проявлений можно использовать прерывание лечения со снижением дозы или без него.

• Этапы снижения дозы: ГИСО 300 мг → 200 мг → 100 мг один раз в сутки. Распространённый системный мастоцитоз 200 мг → 100 мг → 50 мг → 25 мг один раз в сутки. Индолентный системный мастоцитоз 25 мг один раз в сутки → 25 мг через день; ниже этого уровня лечение прекращают.
• Внутричерепное кровоизлияние любой степени: окончательная отмена.
• Когнитивные эффекты: 1-я степень — продолжить в прежней дозе либо снизить дозу или прервать приём до улучшения; 2-я или 3-я степень — прервать приём до улучшения до исходного уровня, 1-й степени или разрешения, затем возобновить в прежней или сниженной дозе; 4-я степень — окончательная отмена.
• Другие реакции 3-й или 4-й степени: прервать приём до снижения до 2-й степени или ниже, затем возобновить в прежней дозе или, если это оправдано, в сниженной дозе.
• Тромбоцитопения при распространённом системном мастоцитозе: при числе тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л прервать приём до восстановления числа не менее чем до 50 × 10⁹/л, затем возобновить в сниженной дозе; при отсутствии восстановления рассмотреть поддержку тромбоцитами.

При применении ингибиторов CYP3A

Если умеренного ингибитора CYP3A невозможно избежать, начальную дозу снижают с 300 мг до 100 мг один раз в сутки при ГИСО и с 200 мг до 50 мг один раз в сутки при распространённом системном мастоцитозе. Сильных ингибиторов, а при индолентном системном мастоцитозе — любых сильных или умеренных ингибиторов, следует избегать.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы с 65 лет не требуется; клинические данные по пациентам с индолентным системным мастоцитозом в возрасте 75 лет и старше ограничены.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении. При тяжёлом нарушении (Child-Pugh C) начальную дозу снижают: ГИСО с 300 мг до 200 мг, распространённый системный мастоцитоз с 200 мг до 100 мг, индолентный системный мастоцитоз с 25 мг в сутки до 25 мг через день.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении (клиренс креатинина 30–89 мл/мин). Не изучалось при тяжёлом нарушении и терминальной стадии почечной недостаточности, поэтому применение в этих случаях рекомендовать нельзя.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота

Пропущенную дозу принимают, если только следующая плановая доза не должна быть принята в течение 8 часов; в этом случае пропущенную дозу пропускают. После рвоты дополнительную дозу не принимают; лечение продолжают со следующей плановой дозы.

Кровотечения и внутричерепные кровоизлияния

Авапритиниб связан с более частыми геморрагическими реакциями, включая серьёзные желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения, при ГИСО и распространённом системном мастоцитозе; при ГИСО также отмечались кровоизлияния в печень и опухоль. Наблюдение включает физикальное обследование, общий анализ крови с определением числа тромбоцитов и параметры свёртывания, особенно у пациентов с предрасположенностью к кровотечениям или принимающих антикоагулянты.

• Перед началом лечения в любой дозе следует оценить риск внутричерепного кровоизлияния у пациентов с аневризмой сосудов, внутричерепным кровоизлиянием или нарушением мозгового кровообращения в анамнезе в течение предшествующего года, при сопутствующем приёме антикоагулянтов или тромбоцитопении.
• Пациенты с соответствующими неврологическими признаками (сильная головная боль, нарушения зрения, сонливость, очаговая слабость) должны прервать приём и немедленно сообщить об этом медицинскому работнику. МРТ или КТ могут быть выполнены по усмотрению врача.
• Любое внутричерепное кровоизлияние любой степени означает окончательную отмену.
• Опыта клинических исследований у пациентов с метастазами в головной мозг нет.
• При распространённом системном мастоцитозе перед началом лечения определяют число тромбоцитов, а при значении ниже 50 × 10⁹/л авапритиниб не рекомендуется. Затем тромбоциты подсчитывают каждые 2 недели в течение первых 8 недель независимо от исходного уровня; после этого каждые 2 недели при значении ниже 75 × 10⁹/л, каждые 4 недели при 75–100 × 10⁹/л и по клиническим показаниям при значении выше 100 × 10⁹/л.

Когнитивные эффекты

Могут возникать нарушение памяти, когнитивное расстройство, спутанность сознания и энцефалопатия; механизм неизвестен. За пациентами с ГИСО или распространённым системным мастоцитозом наблюдают в отношении новой или усилившейся забывчивости, спутанности сознания или затруднений в когнитивной деятельности, и они должны немедленно сообщать о новых или усиливающихся симптомах. При индолентном системном мастоцитозе когнитивные симптомы могут быть частью заболевания, и пациенты всё равно должны сообщать о новых или усиливающихся.

Задержка жидкости

Локализованный отёк (лица, периорбитальный, периферический) или плевральный выпот, а также генерализованный отёк возникали при ГИСО как минимум часто. При распространённом системном мастоцитозе наблюдались также отёк лёгких, перикардиальный выпот и асцит. Отёк гортани и перикардиальный выпот встречаются нечасто. Массу тела и респираторные симптомы оценивают регулярно; быстрая непредвиденная прибавка массы тела или симптомы нарушения дыхания требуют обследования и поддерживающей терапии, например диуретиками. Причину асцита следует выяснить.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT отмечалось при ГИСО и распространённом системном мастоцитозе и может повышать риск желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Следует соблюдать осторожность у пациентов с известным или возможным удлинением интервала QT (сопутствующие препараты, заболевания сердца, нарушения электролитного баланса) и избегать сильных или умеренных ингибиторов CYP3A. Оценку ЭКГ следует рассмотреть при применении препаратов, удлиняющих интервал QT, а при индолентном системном мастоцитозе — у пациентов с другими факторами риска удлинения QT, такими как возраст или нарушения ритма.

Желудочно-кишечные эффекты, показатели крови и функция печени

Диарея, тошнота и рвота — наиболее частые желудочно-кишечные реакции; следует исключить причины, связанные с заболеванием, контролировать гидратацию и при необходимости применять противорвотные, противодиарейные или антацидные средства. При ГИСО и распространённом системном мастоцитозе регулярно выполняют общий анализ крови из-за анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также регулярно контролируют трансаминазы и билирубин.

Фоточувствительность

Прямых солнечных лучей следует избегать или сводить их воздействие к минимуму из-за риска фототоксичности. Пациентам следует использовать защитную одежду и солнцезащитное средство с высоким SPF.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: перед началом лечения проверяют наличие беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 недель после последней дозы; мужчины, партнёрши которых способны к деторождению, — во время лечения и в течение 2 недель после него. Пациенты должны немедленно связаться с медицинским работником, если наступила или предполагается беременность.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет; исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Авапритиниб не рекомендуется при беременности и женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли авапритиниб или его метаболиты в молоко, поэтому риск для ребёнка исключить нельзя. Грудное вскармливание необходимо прекратить на время лечения и на 2 недели после последней дозы.
• Фертильность: данных у человека нет; результаты исследований на животных позволяют предположить, что мужская и женская фертильность может быть нарушена.

Натрий

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на вождение

Авапритиниб может вызывать такие реакции, как когнитивные эффекты, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, которые замечают затруднения с концентрацией внимания или реакцией, следует соблюдать особую осторожность.

Таблетки Ayvakyt не требуют особых условий хранения. Они поставляются во флаконе по 30 таблеток с крышкой, защищённой от открывания детьми, подложкой с индукционной запайкой и осушителем.

4 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным отпуском по рецепту врача (Приложение II B к регистрационному удостоверению), при этом лечение начинает медицинский работник, имеющий опыт диагностики и лечения ГИСО или системного мастоцитоза. Авапритиниб принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.