Avapritinib

Avapritinib ist ein Typ-1-Kinase-Inhibitor mit starker Aktivität gegen die Mutanten PDGFRA D842V und KIT D816V, die mit einer Resistenz gegen Imatinib, Sunitinib und Regorafenib assoziiert sind. Die PDGFRA-D842V-Mutation bestimmt die GIST-Indikation von Avapritinib. Die Einnahme erfolgt einmal täglich oral, und die Dosis richtet sich nach der behandelten Erkrankung.

Wirkmechanismus

• Kinasehemmung: In biochemischen Tests hemmte Avapritinib die Mutanten PDGFRA D842V und KIT D816V, die mit einer Resistenz gegen Imatinib, Sunitinib und Regorafenib assoziiert sind, mit IC50-Werten von 0,24 und 0,27 nM. Avapritinib war außerdem gegen klinisch relevante KIT-Mutanten in Exon 11, Exon 11/17 und Exon 17 stärker wirksam als gegen Wildtyp-KIT.
• Zelluläre Wirkungen: In Zellassays blockierte Avapritinib die Autophosphorylierung von KIT D816V und PDGFRA D842V (IC50 4 und 30 nM) sowie die Proliferation von Zelllinien mit KIT-Mutation, darunter eine murine Mastozytom-Zelllinie und eine humane Mastzellleukämie-Zelllinie. Außerdem hemmte Avapritinib das Wachstum eines murinen Mastozytom-Xenografts mit einer Mutation in KIT-Exon 17.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei 27 GIST-Patienten, die täglich 300 oder 400 mg einnahmen, betrug die mittlere Änderung der QTcF gegenüber dem Ausgangswert 6,55 ms (90-%-KI 1,80 bis 11,29) bei der beobachteten geometrisch gemittelten Spitzenkonzentration im Steady State von 899 ng/ml. Herzfrequenz sowie PR-, QRS- und RR-Intervalle wurden nicht beeinflusst.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt 2–4 Stunden nach oralen Einzeldosen von 25–400 mg; die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Der Steady State wird nach etwa 15 Tagen erreicht, und die Exposition steigt proportional zur Dosis. Die geometrisch gemittelten Werte für Cmax und AUC im Steady State betrugen 813 ng/ml und 15.400 h·ng/ml bei 300 mg (GIST), 377 ng/ml und 6.600 h·ng/ml bei 200 mg (fortgeschrittene systemische Mastozytose) sowie 70,2 ng/ml und 1.330 h·ng/ml bei 25 mg (indolente systemische Mastozytose). Die geschätzte orale Bioverfügbarkeit ist bei GIST um 16 % und bei fortgeschrittener Erkrankung um 47 % niedriger als bei indolenter systemischer Mastozytose.
• Nahrung: Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax um 59 % und die AUC um 29 % im Vergleich zum Nüchternzustand; deshalb werden die Tabletten auf nüchternen Magen eingenommen.
• Verteilung: In vitro zu 98,8 % an humane Plasmaproteine gebunden, unabhängig von der Konzentration; Blut-Plasma-Verhältnis 0,95; scheinbares zentrales Verteilungsvolumen etwa 971 l bei einer medianen fettfreien Körpermasse von 54 kg.
• Metabolismus: In vitro hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2C9.
• Elimination: Halbwertszeit etwa 32–57 Stunden und scheinbare orale Clearance etwa 19,5 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 70 % in den Fäzes (11 % unverändert) und 18 % im Urin (0,23 % unverändert) wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich, und eine schwere Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe Verabreichung und Dosierung). Die Fachinformation enthält weitere Einzelheiten.

• Nicht resezierbarer oder metastasierter GIST: Monotherapie bei Erwachsenen mit nicht resezierbaren oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren mit der D842V-Mutation des Rezeptors alpha des Platelet-derived Growth Factor (PDGFRA).
• Fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM): Monotherapie bei Erwachsenen mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) nach mindestens einer systemischen Therapie.
• Indolente systemische Mastozytose (ISM): Erwachsene mit indolenter systemischer Mastozytose mit mäßigen bis schweren Symptomen, die mit einer symptomatischen Behandlung unzureichend kontrolliert werden.

• Überempfindlichkeit gegen Avapritinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheitsdatenbank umfasst 585 Patienten mit GIST, 193 mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose und 246 mit indolenter systemischer Mastozytose. Die häufigsten Reaktionen unterscheiden sich je nach Indikation:

• GIST (Anfangsdosis 300 oder 400 mg): Übelkeit (45 %), Müdigkeit (40 %), Anämie (39 %), periorbitales Ödem (33 %), Hyperbilirubinämie (28 %), Gesichtsödem (27 %), Diarrhö (26 %), Erbrechen (24 %), peripheres Ödem (23 %), vermehrter Tränenfluss (22 %), verminderter Appetit (21 %) und Gedächtnisstörung (20 %). Schwerwiegende Reaktionen traten bei 23 % der Patienten auf, am häufigsten Anämie (6 %) und Pleuraerguss (1 %).
• Fortgeschrittene systemische Mastozytose (200 mg): periorbitales Ödem (38 %), Thrombozytopenie (37 %), peripheres Ödem (33 %) und Anämie (22 %). Schwerwiegende Reaktionen traten bei 12 % auf, am häufigsten subdurales Hämatom, Anämie und Blutung (jeweils 2 %).
• Indolente systemische Mastozytose (25 mg): peripheres Ödem (12 %), überwiegend Grad 1. Bei den 141 Patienten, die im pivotalen Teil der PIONEER-Studie mit 25 mg behandelt wurden, traten keine schwerwiegenden oder tödlichen Reaktionen auf.

Die Tabellen der Fachinformation führen Reaktionen auf, die bei mindestens 1 % (GIST), 3 % (fortgeschrittene systemische Mastozytose) oder 5 % (indolente systemische Mastozytose) der Patienten beobachtet wurden, sowie die in den Warnhinweisen genannten Reaktionen unabhängig von ihrer Häufigkeit, und sie geben Prozentsätze und Schweregrade an. Nach Häufigkeitsgruppen zusammengefasst:

Sehr häufig (≥1/10): Anämie (GIST, fortgeschritten); verminderte Leukozyten- und Neutrophilenzahl, verminderter Appetit, Gedächtnisstörung, Schwindel, vermehrter Tränenfluss, Erbrechen, Bauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux, Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminasen und Hautausschlag (GIST); Thrombozytopenie und Neutropenie (fortgeschritten); kognitive Störung, Geschmacksstörungen, Übelkeit, Diarrhö, Haarfarbveränderungen, Ödeme und Müdigkeit (GIST, fortgeschritten); peripheres Ödem (indolent).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Thrombozytopenie, Konjunktivitis, verminderte Lymphozytenzahl, erniedrigte Phosphat-, Kalium-, Magnesium-, Natrium-, Calcium- oder Albuminwerte, Dehydratation, Verwirrtheitszustand, Depression, Angst, Schlaflosigkeit, geistige Beeinträchtigung, periphere Neuropathie, Somnolenz, Kopfschmerzen, Aphasie, Sprachstörung, Tremor, Gleichgewichtsstörung, Hypokinesie, intrakranielle Blutung, Augen- und Bindehautblutung, verschwommenes Sehen, Photophobie, Vertigo, Hypertonie, Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, verstopfte Nase, gastrointestinale Blutung, Aszites, Obstipation, Dysphagie, Stomatitis, Flatulenz, Speichelhypersekretion, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Pruritus, Alopezie, Hypopigmentierung der Haut, Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, akute Nierenschädigung, erhöhtes Kreatinin, Hämaturie, Asthenie, Fieber, Unwohlsein, Kältegefühl, QT-Verlängerung im EKG, erhöhte Kreatinphosphokinase und Laktatdehydrogenase sowie Gewichtsveränderung (GIST); Leukopenie, Nasenbluten, Prellung, Schmerzen und erhöhte alkalische Phosphatase (fortgeschritten); Flush, Gesichtsödem, Schlaflosigkeit, Lichtempfindlichkeitsreaktion und erhöhte alkalische Phosphatase (indolent). Bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose gehört auch die QT-Verlängerung im EKG zu dieser Gruppe, ebenso mehrere Reaktionen, die bei GIST sehr häufig sind (Gedächtnisstörung, Schwindel, vermehrter Tränenfluss, Erbrechen, Bauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux, Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminasen und Hautausschlag).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Tumorblutung, Leberblutung, Enzephalopathie und Perikarderguss (GIST); Perikarderguss, Lichtempfindlichkeitsreaktion und akute Nierenschädigung (fortgeschritten).

Die intrakranielle Blutung ist die schwerwiegendste Reaktion. Sie trat bei 1,7 % von 585 GIST-Patienten und bei 3,2 % von 126 Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose unter 200 mg auf; sie war häufiger bei Thrombozytenzahlen unter 50 × 10⁹/l und bei Anfangsdosen von 300 mg oder mehr, und tödliche Ereignisse traten bei weniger als 1 % der Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose auf. Bei den 141 Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose im pivotalen Teil von PIONEER trat keine auf. Kognitive Wirkungen traten bei 33 % der GIST-Patienten, bei 18 % der Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose unter 200 mg und bei 2,8 % der Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose auf, überwiegend Grad 1 und in der Regel reversibel durch Unterbrechung oder Reduktion der Dosis. Bei GIST hatten Patienten ab 65 Jahren mehr Reaktionen, die zu einer Dosisreduktion oder zum Therapieabbruch führten.

Avapritinib wird hauptsächlich über CYP3A eliminiert, weshalb starke und mäßige Modulatoren dieses Enzyms seine Exposition verändern.

• Starke und mäßige CYP3A-Inhibitoren (zum Beispiel Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol; Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin; Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir; Conivaptan; Boceprevir): Itraconazol erhöhte die Cmax von Avapritinib um das 1,4-Fache und die AUC um das 4,2-Fache. Sie sind zu vermeiden. Wenn ein mäßiger Inhibitor bei GIST oder fortgeschrittener systemischer Mastozytose nicht vermieden werden kann, wird die Anfangsdosis reduziert (siehe Verabreichung und Dosierung); bei indolenter systemischer Mastozytose müssen sie vermieden werden.
• Starke und mäßige CYP3A-Induktoren: Rifampicin senkte die Cmax von Avapritinib um 74 % und die AUC um 92 % nach einer Einzeldosis von 400 mg, was die Wirksamkeit verringern kann. Sie sollten vermieden werden; Johanniskraut, das CYP3A induziert, gehört dazu.
• Grapefruit und Grapefruitsaft: Sie hemmen CYP3A und sollten vermieden werden.
• Antikoagulanzien und andere Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen (zum Beispiel Warfarin, Phenprocoumon): Blutbild und Gerinnungsparameter engmaschig überwachen und das Risiko einer intrakraniellen Blutung vor Behandlungsbeginn abwägen.
• QT-verlängernde Arzneimittel: Bei gleichzeitiger Einnahme mit Avapritinib sind EKG-Kontrollen des QT-Intervalls in Abständen in Betracht zu ziehen.
• Nahrung: Eine fettreiche Mahlzeit erhöht die Exposition, daher werden die Tabletten auf nüchternen Magen eingenommen.

Abschnitt 4.5 der Fachinformation enthält die vollständigen Informationen zu Wechselwirkungen.

Die Behandlung sollte von einer medizinischen Fachkraft eingeleitet werden, die in der Diagnose und Behandlung der Erkrankungen erfahren ist, für die Avapritinib angezeigt ist. Bei GIST sollte die Auswahl der Patienten für die PDGFRA-D842V-Mutation auf einer validierten Testmethode beruhen. Die Tabletten werden einmal täglich auf nüchternen Magen eingenommen, mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit, und im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt.

Empfohlene Dosis

• GIST: 300 mg einmal täglich, fortgesetzt bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.
• Fortgeschrittene systemische Mastozytose: 200 mg einmal täglich, fortgesetzt bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität. Dies ist zugleich die Höchstdosis und darf nicht überschritten werden. Die Behandlung wird bei einer Thrombozytenzahl unter 50 × 10⁹/l nicht empfohlen.
• Indolente systemische Mastozytose: 25 mg einmal täglich, fortgesetzt bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität. Dies ist zugleich die Höchstdosis.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Eine Unterbrechung, mit oder ohne Dosisreduktion, kann je nach Schweregrad und Erscheinungsbild zur Behandlung von Nebenwirkungen eingesetzt werden.

• Stufen der Dosisreduktion: GIST 300 mg → 200 mg → 100 mg einmal täglich. Fortgeschrittene systemische Mastozytose 200 mg → 100 mg → 50 mg → 25 mg einmal täglich. Indolente systemische Mastozytose 25 mg einmal täglich → 25 mg jeden zweiten Tag; darunter wird die Behandlung beendet.
• Intrakranielle Blutung jeden Grades: dauerhaftes Absetzen.
• Kognitive Wirkungen: Grad 1, mit gleicher Dosis fortfahren oder bis zur Besserung reduzieren oder unterbrechen; Grad 2 oder 3, unterbrechen, bis eine Besserung auf den Ausgangswert, auf Grad 1 oder bis zur Rückbildung eingetreten ist, dann mit gleicher oder reduzierter Dosis wieder aufnehmen; Grad 4, dauerhaftes Absetzen.
• Andere Reaktionen von Grad 3 oder 4: unterbrechen, bis Grad 2 oder niedriger erreicht ist, dann mit gleicher Dosis oder, falls gerechtfertigt, mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen.
• Thrombozytopenie bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose: Bei Thrombozytenzahlen unter 50 × 10⁹/l unterbrechen, bis die Zahl mindestens 50 × 10⁹/l beträgt, dann mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen; bei ausbleibender Erholung eine Thrombozytenunterstützung in Betracht ziehen.

Mit CYP3A-Inhibitoren

Wenn ein mäßiger CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, wird die Anfangsdosis bei GIST von 300 mg auf 100 mg einmal täglich und bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose von 200 mg auf 50 mg einmal täglich reduziert. Starke Inhibitoren und, bei indolenter systemischer Mastozytose, jeder starke oder mäßige Inhibitor müssen vermieden werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung ab 65 Jahren; klinische Daten zu Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose ab 75 Jahren sind begrenzt.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C) wird die Anfangsdosis reduziert: GIST 300 mg auf 200 mg, fortgeschrittene systemische Mastozytose 200 mg auf 100 mg, indolente systemische Mastozytose 25 mg täglich auf 25 mg jeden zweiten Tag.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–89 ml/min). Bei schwerer Funktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht, daher kann die Anwendung dort nicht empfohlen werden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Eine vergessene Dosis wird nachgeholt, es sei denn, die nächste planmäßige Dosis ist innerhalb von 8 Stunden fällig; in diesem Fall wird sie ausgelassen. Nach Erbrechen wird keine zusätzliche Dosis eingenommen; die Behandlung wird mit der nächsten planmäßigen Dosis fortgesetzt.

Blutungen und intrakranielle Blutungen

Avapritinib ist bei GIST und fortgeschrittener systemischer Mastozytose mit vermehrten hämorrhagischen Reaktionen verbunden, einschließlich schwerer gastrointestinaler und intrakranieller Blutungen; bei GIST traten außerdem Leber- und Tumorblutungen auf. Die Überwachung umfasst körperliche Untersuchung, großes Blutbild mit Thrombozyten und Gerinnungsparameter, insbesondere bei Patienten mit Blutungsneigung oder unter Antikoagulation.

• Vor Behandlungsbeginn ist bei jeder Dosis das Risiko einer intrakraniellen Blutung abzuwägen bei Patienten mit einem Gefäßaneurysma, einer intrakraniellen Blutung oder einem zerebrovaskulären Ereignis innerhalb des vorangegangenen Jahres in der Vorgeschichte, gleichzeitiger Antikoagulation oder Thrombozytopenie.
• Patienten mit relevanten neurologischen Zeichen (starke Kopfschmerzen, Sehstörungen, Somnolenz, fokale Schwäche) müssen die Einnahme unterbrechen und ihre medizinische Fachkraft sofort informieren. MRT oder CT können nach Ermessen des Arztes durchgeführt werden.
• Jede intrakranielle Blutung jeden Grades bedeutet dauerhaftes Absetzen.
• Zu Patienten mit Hirnmetastasen liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien vor.
• Bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose wird vor Behandlungsbeginn die Thrombozytenzahl bestimmt, und Avapritinib wird unter 50 × 10⁹/l nicht empfohlen. Danach werden die Thrombozyten in den ersten 8 Wochen unabhängig vom Ausgangswert alle 2 Wochen gezählt; anschließend alle 2 Wochen bei Werten unter 75 × 10⁹/l, alle 4 Wochen bei 75–100 × 10⁹/l und nach klinischer Indikation bei Werten über 100 × 10⁹/l.

Kognitive Wirkungen

Es können Gedächtnisstörung, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand und Enzephalopathie auftreten; der Mechanismus ist unbekannt. Patienten mit GIST oder fortgeschrittener systemischer Mastozytose werden auf neue oder verstärkte Vergesslichkeit, Verwirrtheit oder Schwierigkeiten bei kognitiven Funktionen überwacht und müssen neue oder sich verschlechternde Symptome sofort melden. Bei indolenter systemischer Mastozytose können kognitive Symptome Teil der Erkrankung sein, und Patienten sollten dennoch neue oder sich verschlechternde melden.

Flüssigkeitsretention

Lokalisierte Ödeme (im Gesicht, periorbital, peripher) oder Pleuraerguss sowie generalisierte Ödeme traten bei GIST mindestens häufig auf. Bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose wurden außerdem Lungenödem, Perikarderguss und Aszites beobachtet. Larynxödem und Perikarderguss sind gelegentlich. Gewicht und Atemwegssymptome werden regelmäßig beurteilt; eine rasche unerwartete Gewichtszunahme oder Atembeschwerden erfordern eine Abklärung und unterstützende Behandlung wie Diuretika. Aszites sollte auf seine Ursache untersucht werden.

QT-Verlängerung

Eine QT-Verlängerung wurde bei GIST und fortgeschrittener systemischer Mastozytose beobachtet und kann das Risiko ventrikulärer Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, erhöhen. Bei Patienten mit bekannter oder möglicher QT-Verlängerung (Begleitmedikation, Herzerkrankung, Elektrolytstörungen) ist Vorsicht geboten, und starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren sind zu vermeiden. Eine EKG-Kontrolle sollte bei QT-verlängernden Arzneimitteln in Betracht gezogen werden, bei indolenter systemischer Mastozytose auch bei Patienten mit anderen QT-Risikofaktoren wie Alter oder Rhythmusstörungen.

Gastrointestinale Wirkungen, Blutbild und Leberfunktion

Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten gastrointestinalen Reaktionen; krankheitsbedingte Ursachen sollten ausgeschlossen, der Flüssigkeitshaushalt überwacht und bei Bedarf eine antiemetische, antidiarrhoische oder antazide Behandlung eingesetzt werden. Bei GIST und fortgeschrittener systemischer Mastozytose werden wegen Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie regelmäßig große Blutbilder erstellt, und Transaminasen und Bilirubin werden regelmäßig überwacht.

Lichtempfindlichkeit

Direkte Sonneneinstrahlung sollte wegen des Risikos einer Phototoxizität vermieden oder minimiert werden. Patienten sollten Schutzkleidung und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Der Schwangerschaftsstatus wird vor Behandlungsbeginn überprüft. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 6 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden; Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für 2 Wochen danach. Patienten müssen sofort ihre medizinische Fachkraft kontaktieren, wenn eine Schwangerschaft eintritt oder vermutet wird.
• Schwangerschaft: keine Daten bei Schwangeren; Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Avapritinib wird in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Avapritinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, daher kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen muss während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis eingestellt werden.
• Fertilität: keine Daten beim Menschen; Befunde aus Tierstudien deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigt sein kann.

Natrium

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Avapritinib kann Reaktionen wie kognitive Wirkungen hervorrufen, die die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Patienten, die Konzentrations- oder Reaktionsschwierigkeiten bemerken, sollten besonders vorsichtig sein.

Ayvakyt-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in einer Flasche mit 30 Tabletten mit kindergesichertem Verschluss, einer induktionsversiegelten Einlage und einem Trockenmittel geliefert.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B der Genehmigung für das Inverkehrbringen); die Behandlung wird von einer medizinischen Fachkraft eingeleitet, die in der Diagnose und Behandlung von GIST oder systemischer Mastozytose erfahren ist. Avapritinib wird zu Hause eingenommen, daher erfolgt die Lieferung auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik.