Avapritinib

Avapritinib is een type 1-kinaseremmer met sterke activiteit tegen de mutanten PDGFRA D842V en KIT D816V, die geassocieerd zijn met resistentie tegen imatinib, sunitinib en regorafenib. De PDGFRA D842V-mutatie bepaalt de GIST-indicatie. Het wordt eenmaal daags via de mond ingenomen en de dosis hangt af van de behandelde aandoening.

Werkingsmechanisme

• Kinaseremming: in biochemische tests remde avapritinib de mutanten PDGFRA D842V en KIT D816V, die geassocieerd zijn met resistentie tegen imatinib, sunitinib en regorafenib, met IC50-waarden van 0,24 en 0,27 nM. Het was ook krachtiger tegen klinisch relevante KIT-mutanten in exon 11, exon 11/17 en exon 17 dan tegen wildtype-KIT.
• Cellulaire effecten: in celtests blokkeerde het de autofosforylering van KIT D816V en PDGFRA D842V (IC50 4 en 30 nM) en de proliferatie van KIT-gemuteerde cellijnen, waaronder een muriene mastocytoomcellijn en een humane mestcelleukemiecellijn. Het remde ook de groei van een muriene mastocytoomxenograft met een KIT-exon 17-mutatie.
• Cardiale elektrofysiologie: bij 27 GIST-patiënten die 300 of 400 mg per dag namen, was de gemiddelde verandering van de QTcF ten opzichte van baseline 6,55 ms (90%-BI 1,80 tot 11,29) bij de waargenomen geometrisch gemiddelde piekconcentratie bij steady state van 899 ng/ml. De hartfrequentie en de PR-, QRS- en RR-intervallen werden niet beïnvloed.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekconcentratie is 2–4 uur na enkelvoudige orale doses van 25–400 mg; de absolute biologische beschikbaarheid is niet bepaald. Steady state wordt na ongeveer 15 dagen bereikt en de blootstelling neemt evenredig met de dosis toe. De geometrisch gemiddelde Cmax en AUC bij steady state waren 813 ng/ml en 15.400 h·ng/ml bij 300 mg (GIST), 377 ng/ml en 6.600 h·ng/ml bij 200 mg (gevorderde systemische mastocytose) en 70,2 ng/ml en 1.330 h·ng/ml bij 25 mg (indolente systemische mastocytose). De geschatte orale biologische beschikbaarheid is 16% lager bij GIST en 47% lager bij gevorderde ziekte dan bij indolente systemische mastocytose.
• Voedsel: een vetrijke maaltijd verhoogde de Cmax met 59% en de AUC met 29% bij gezonde proefpersonen ten opzichte van nuchter innemen, daarom worden de tabletten op een lege maag ingenomen.
• Distributie: 98,8% gebonden aan humane plasma-eiwitten in vitro, onafhankelijk van de concentratie; bloed-plasmaratio 0,95; schijnbaar centraal distributievolume ongeveer 971 l bij een mediaan vetvrij lichaamsgewicht van 54 kg.
• Metabolisme: in vitro voornamelijk door CYP3A4 en CYP2C9.
• Eliminatie: halfwaardetijd ongeveer 32–57 uur en schijnbare orale klaring ongeveer 19,5 l/u. Na een radioactief gelabelde dosis werd ongeveer 70% teruggevonden in de feces (11% onveranderd) en 18% in de urine (0,23% onveranderd).
• Speciale populaties: bij ernstige leverfunctiestoornis is een lagere startdosis nodig en ernstige nierfunctiestoornis is niet onderzocht (zie Toediening en dosering). De SmPC bevat verdere details.

• Inoperabele of gemetastaseerde GIST: monotherapie bij volwassenen met inoperabele of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren met de D842V-mutatie van de alfareceptor van de van bloedplaatjes afkomstige groeifactor (PDGFRA).
• Gevorderde systemische mastocytose (AdvSM): monotherapie bij volwassenen met agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met een geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) of mestcelleukemie (MCL), na ten minste één systemische behandeling.
• Indolente systemische mastocytose (ISM): volwassenen met indolente systemische mastocytose met matige tot ernstige symptomen die onvoldoende onder controle zijn met symptomatische behandeling.

• Overgevoeligheid voor avapritinib of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheidsdatabase omvat 585 patiënten met GIST, 193 met gevorderde systemische mastocytose en 246 met indolente systemische mastocytose. De meest voorkomende reacties verschillen per indicatie:

• GIST (startdosis 300 of 400 mg): misselijkheid (45%), vermoeidheid (40%), anemie (39%), periorbitaal oedeem (33%), hyperbilirubinemie (28%), gezichtsoedeem (27%), diarree (26%), braken (24%), perifeer oedeem (23%), toegenomen traanvorming (22%), verminderde eetlust (21%) en geheugenstoornis (20%). Ernstige reacties traden op bij 23% van de patiënten, meestal anemie (6%) en pleura-effusie (1%).
• Gevorderde systemische mastocytose (200 mg): periorbitaal oedeem (38%), trombocytopenie (37%), perifeer oedeem (33%) en anemie (22%). Ernstige reacties traden op bij 12%, meestal subduraal hematoom, anemie en bloeding (elk 2%).
• Indolente systemische mastocytose (25 mg): perifeer oedeem (12%), meestal graad 1. Er traden geen ernstige of fatale reacties op bij de 141 patiënten die met 25 mg werden behandeld in het pivotale deel van de PIONEER-studie.

De SmPC-tabellen vermelden reacties die werden gezien bij ten minste 1% (GIST), 3% (gevorderde systemische mastocytose) of 5% (indolente systemische mastocytose) van de patiënten, plus de reacties die in de waarschuwingen worden genoemd, ongeacht de frequentie, en geven percentages en ernstgraden. Gecombineerd per frequentiegroep:

Zeer vaak (≥1/10): anemie (GIST, gevorderd); verlaagd aantal witte bloedcellen en neutrofielen, verminderde eetlust, geheugenstoornis, duizeligheid, toegenomen traanvorming, braken, buikpijn, gastro-oesofageale reflux, hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasen en huiduitslag (GIST); trombocytopenie en neutropenie (gevorderd); cognitieve stoornis, smaakveranderingen, misselijkheid, diarree, veranderingen in haarkleur, oedeem en vermoeidheid (GIST, gevorderd); perifeer oedeem (indolent).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, conjunctivitis, verlaagd aantal lymfocyten, laag fosfaat, kalium, magnesium, natrium, calcium of albumine, uitdroging, verwardheid, depressie, angst, slapeloosheid, mentale stoornis, perifere neuropathie, somnolentie, hoofdpijn, afasie, spraakstoornis, tremor, evenwichtsstoornis, hypokinesie, intracraniale bloeding, oculaire en conjunctivale bloeding, wazig zien, fotofobie, vertigo, hypertensie, pleura-effusie, dyspneu, hoesten, verstopte neus, gastro-intestinale bloeding, ascites, constipatie, dysfagie, stomatitis, flatulentie, speekselhypersecretie, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, fotosensitiviteitsreactie, pruritus, alopecia, huidhypopigmentatie, myalgie, artralgie, rugpijn, spierspasmen, acuut nierletsel, verhoogd creatinine, hematurie, asthenie, pyrexie, malaise, koud gevoel, QT-verlenging op het ECG, verhoogd creatinefosfokinase en lactaatdehydrogenase en gewichtsverandering (GIST); leukopenie, epistaxis, contusie, pijn en verhoogd alkalische fosfatase (gevorderd); flushing, gezichtsoedeem, slapeloosheid, fotosensitiviteitsreactie en verhoogd alkalische fosfatase (indolent). Bij gevorderde systemische mastocytose valt ook QT-verlenging op het ECG in deze groep, evenals verschillende reacties die zeer vaak voorkomen bij GIST (geheugenstoornis, duizeligheid, toegenomen traanvorming, braken, buikpijn, gastro-oesofageale reflux, hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasen en huiduitslag).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): tumorbloeding, leverbloeding, encefalopathie en pericardiale effusie (GIST); pericardiale effusie, fotosensitiviteitsreactie en acuut nierletsel (gevorderd).

Intracraniale bloeding is de ernstigste reactie. Deze trad op bij 1,7% van 585 GIST-patiënten en bij 3,2% van 126 patiënten met gevorderde systemische mastocytose bij 200 mg; ze kwam vaker voor bij trombocytenaantallen onder 50 × 10⁹/l en bij startdoses van 300 mg of meer, en fatale voorvallen traden op bij minder dan 1% van de patiënten met gevorderde systemische mastocytose. Bij de 141 patiënten met indolente systemische mastocytose in het pivotale deel van PIONEER trad er geen op. Cognitieve effecten traden op bij 33% van de GIST-patiënten, 18% van de patiënten met gevorderde systemische mastocytose bij 200 mg en 2,8% van de patiënten met indolente systemische mastocytose, meestal graad 1 en over het algemeen omkeerbaar door onderbreking of verlaging van de dosis. Bij GIST hadden patiënten van 65 jaar of ouder meer reacties die leidden tot dosisverlaging of stopzetting.

Avapritinib wordt voornamelijk door CYP3A geklaard, dus sterke en matige modulatoren van dit enzym veranderen de blootstelling eraan.

• Sterke en matige CYP3A-remmers (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; erytromycine, claritromycine, telitromycine; cobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir; conivaptan; boceprevir): itraconazol verhoogde de Cmax van avapritinib 1,4-voudig en de AUC 4,2-voudig. Vermijd ze. Als een matige remmer bij GIST of gevorderde systemische mastocytose niet kan worden vermeden, wordt de startdosis verlaagd (zie Toediening en dosering); bij indolente systemische mastocytose moeten ze worden vermeden.
• Sterke en matige CYP3A-inductoren: rifampicine verlaagde de Cmax van avapritinib met 74% en de AUC met 92% na een enkele dosis van 400 mg, wat de werkzaamheid kan verminderen. Ze moeten worden vermeden; sint-janskruid, dat CYP3A induceert, valt hieronder.
• Grapefruit en grapefruitsap: ze remmen CYP3A en moeten worden vermeden.
• Anticoagulantia en andere geneesmiddelen die het bloedingsrisico verhogen (bijvoorbeeld warfarine, fenprocoumon): controleer het bloedbeeld en de stollingsparameters nauwgezet en weeg het risico op intracraniale bloeding af voordat u begint.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: overweeg interval-ECG-beoordelingen van de QT wanneer avapritinib samen met deze middelen wordt ingenomen.
• Voedsel: een vetrijke maaltijd verhoogt de blootstelling, daarom worden de tabletten op een lege maag ingenomen.

Rubriek 4.5 van de SmPC bevat de volledige informatie over interacties.

De behandeling moet worden gestart door een zorgverlener met ervaring in de diagnose en behandeling van de aandoeningen waarvoor avapritinib is geïndiceerd. Bij GIST moet de selectie van patiënten voor de PDGFRA D842V-mutatie berusten op een gevalideerde testmethode. De tabletten worden eenmaal daags op een lege maag ingenomen, ten minste 1 uur vóór of ten minste 2 uur na een maaltijd, en in zijn geheel doorgeslikt met een glas water.

Aanbevolen dosis

• GIST: 300 mg eenmaal daags, voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Gevorderde systemische mastocytose: 200 mg eenmaal daags, voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Dit is ook de maximale dosis en mag niet worden overschreden. Behandeling wordt niet aanbevolen bij een trombocytenaantal onder 50 × 10⁹/l.
• Indolente systemische mastocytose: 25 mg eenmaal daags, voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Dit is ook de maximale dosis.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

Onderbreking, met of zonder dosisverlaging, kan worden toegepast om bijwerkingen te beheersen, afhankelijk van de ernst en de presentatie.

• Stappen voor dosisverlaging: GIST 300 mg → 200 mg → 100 mg eenmaal daags. Gevorderde systemische mastocytose 200 mg → 100 mg → 50 mg → 25 mg eenmaal daags. Indolente systemische mastocytose 25 mg eenmaal daags → 25 mg om de dag; daaronder wordt de behandeling gestaakt.
• Intracraniale bloeding van elke graad: definitief stoppen.
• Cognitieve effecten: graad 1, doorgaan met dezelfde dosis of verlagen of onderbreken tot verbetering; graad 2 of 3, onderbreken tot verbetering tot baseline, graad 1 of herstel, en daarna hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis; graad 4, definitief stoppen.
• Andere reacties van graad 3 of 4: onderbreken tot graad 2 of lager en daarna hervatten met dezelfde dosis of, indien gerechtvaardigd, een verlaagde dosis.
• Trombocytopenie bij gevorderde systemische mastocytose: bij trombocyten onder 50 × 10⁹/l onderbreken tot het aantal ten minste 50 × 10⁹/l is en daarna hervatten met een verlaagde dosis; overweeg trombocytenondersteuning als het aantal niet herstelt.

Met CYP3A-remmers

Als een matige CYP3A-remmer niet kan worden vermeden, wordt de startdosis verlaagd van 300 mg naar 100 mg eenmaal daags bij GIST en van 200 mg naar 50 mg eenmaal daags bij gevorderde systemische mastocytose. Sterke remmers, en bij indolente systemische mastocytose elke sterke of matige remmer, moeten worden vermeden.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing vanaf 65 jaar; klinische gegevens bij patiënten met indolente systemische mastocytose van 75 jaar of ouder zijn beperkt.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. Bij ernstige stoornis (Child-Pugh C) wordt de startdosis verlaagd: GIST van 300 mg naar 200 mg, gevorderde systemische mastocytose van 200 mg naar 100 mg, indolente systemische mastocytose van 25 mg per dag naar 25 mg om de dag.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis (creatinineklaring 30–89 ml/min). Niet onderzocht bij ernstige stoornis of terminaal nierfalen, dus gebruik daar kan niet worden aanbevolen.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Een gemiste dosis wordt ingehaald, tenzij de volgende geplande dosis binnen 8 uur aan de beurt is; in dat geval wordt de gemiste dosis overgeslagen. Na braken wordt geen extra dosis ingenomen; de behandeling wordt voortgezet met de volgende geplande dosis.

Bloeding en intracraniale bloeding

Avapritinib wordt in verband gebracht met meer hemorragische reacties, waaronder ernstige gastro-intestinale en intracraniale bloedingen, bij GIST en gevorderde systemische mastocytose; bij GIST traden ook lever- en tumorbloedingen op. De bewaking omvat lichamelijk onderzoek, volledig bloedbeeld met trombocyten en stollingsparameters, met name bij patiënten met een verhoogde bloedingsneiging of die antistollingsmiddelen gebruiken.

• Weeg vóór aanvang bij elke dosis het risico op intracraniale bloeding af bij patiënten met een voorgeschiedenis van vasculair aneurysma, intracraniale bloeding of cerebrovasculair accident in het voorafgaande jaar, gelijktijdig gebruik van antistollingsmiddelen of trombocytopenie.
• Patiënten met relevante neurologische verschijnselen (ernstige hoofdpijn, problemen met zien, somnolentie, focale zwakte) moeten de inname onderbreken en hun zorgverlener onmiddellijk inlichten. MRI of CT kan naar goeddunken van de arts worden uitgevoerd.
• Elke intracraniale bloeding, van elke graad, betekent definitief stoppen.
• Er is geen ervaring uit klinische studies bij patiënten met hersenmetastasen.
• Bij gevorderde systemische mastocytose wordt vóór aanvang een trombocytenaantal bepaald en wordt avapritinib niet aanbevolen onder 50 × 10⁹/l. Daarna worden de trombocyten in de eerste 8 weken elke 2 weken geteld, ongeacht de uitgangswaarde; daarna elke 2 weken als ze onder 75 × 10⁹/l liggen, elke 4 weken bij 75–100 × 10⁹/l en op klinische indicatie boven 100 × 10⁹/l.

Cognitieve effecten

Geheugenstoornis, cognitieve stoornis, verwardheid en encefalopathie kunnen optreden; het mechanisme is onbekend. Patiënten met GIST of gevorderde systemische mastocytose worden gecontroleerd op nieuwe of toegenomen vergeetachtigheid, verwardheid of moeite met cognitief functioneren en moeten nieuwe of verergerende symptomen onmiddellijk melden. Bij indolente systemische mastocytose kunnen cognitieve symptomen deel uitmaken van de ziekte, en patiënten moeten nieuwe of verergerende symptomen toch melden.

Vochtretentie

Gelokaliseerd oedeem (van het gezicht, periorbitaal, perifeer) of pleura-effusie, en gegeneraliseerd oedeem, traden bij GIST ten minste vaak op. Bij gevorderde systemische mastocytose werden ook longoedeem, pericardiale effusie en ascites gezien. Larynxoedeem en pericardiale effusie komen soms voor. Gewicht en ademhalingssymptomen worden regelmatig beoordeeld; snelle onverwachte gewichtstoename of ademhalingssymptomen vereisen onderzoek en ondersteunende zorg zoals diuretica. De oorzaak van ascites moet worden onderzocht.

QT-verlenging

QT-verlenging is waargenomen bij GIST en gevorderde systemische mastocytose en kan het risico op ventriculaire aritmieën, waaronder torsade de pointes, verhogen. Wees voorzichtig bij patiënten met bekende of mogelijke QT-verlenging (gelijktijdige geneesmiddelen, hartziekte, elektrolytstoornissen) en vermijd sterke of matige CYP3A-remmers. ECG-beoordeling moet worden overwogen bij geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, en bij indolente systemische mastocytose bij patiënten met andere QT-risicofactoren zoals leeftijd of ritmestoornissen.

Gastro-intestinale effecten, bloedbeeld en leverfunctie

Diarree, misselijkheid en braken zijn de meest voorkomende gastro-intestinale reacties; ziektegerelateerde oorzaken moeten worden uitgesloten, de hydratatie moet worden bewaakt en zo nodig worden antiemetische, antidiarree- of antacidabehandeling toegepast. Bij GIST en gevorderde systemische mastocytose wordt regelmatig een volledig bloedbeeld bepaald vanwege anemie, neutropenie en trombocytopenie, en worden transaminasen en bilirubine regelmatig gecontroleerd.

Fotosensitiviteit

Direct zonlicht moet worden vermeden of tot een minimum worden beperkt vanwege het risico op fototoxiciteit. Patiënten moeten beschermende kleding en een zonnebrandcrème met een hoge SPF gebruiken.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: de zwangerschapsstatus wordt vóór aanvang gecontroleerd. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 6 weken na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken; mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, tijdens de behandeling en gedurende 2 weken daarna. Patiënten moeten onmiddellijk contact opnemen met hun zorgverlener als er een zwangerschap optreedt of wordt vermoed.
• Zwangerschap: geen gegevens bij zwangere vrouwen; dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan. Avapritinib wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of avapritinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, dus een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: geen gegevens bij mensen; bevindingen bij dieren duiden erop dat de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen kan worden aangetast.

Natrium

Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus is in wezen natriumvrij.

Effect op het rijden

Avapritinib kan reacties veroorzaken zoals cognitieve effecten die van invloed kunnen zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die moeite met concentreren of reageren merken, moeten extra voorzichtig zijn.

Ayvakyt-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in een fles met 30 tabletten met een kindveilige dop, een met inductie verzegelde binnenzegel en een droogmiddel.

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B van de handelsvergunning), waarbij de behandeling wordt gestart door een zorgverlener met ervaring in de diagnose en behandeling van GIST of systemische mastocytose. Avapritinib wordt thuis ingenomen, dus wordt het op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.