Авапритиніб

Авапритиніб — інгібітор кіназ типу 1 з вираженою активністю щодо мутантів PDGFRA D842V і KIT D816V, які пов’язані зі стійкістю до іматинібу, сунітинібу та регорафенібу. Мутація PDGFRA D842V визначає показання до його застосування при ГІСП. Препарат приймають внутрішньо один раз на добу, а його доза залежить від захворювання, при якому він застосовується.

Механізм дії

• Інгібування кіназ: у біохімічних тестах авапритиніб інгібував мутанти PDGFRA D842V і KIT D816V, які пов’язані зі стійкістю до іматинібу, сунітинібу та регорафенібу, зі значеннями IC50 0,24 і 0,27 нМ. Він також був потужнішим щодо клінічно значущих мутантів KIT в екзоні 11, екзонах 11/17 та екзоні 17, ніж щодо KIT дикого типу.
• Клітинні ефекти: у клітинних тестах він блокував автофосфорилювання KIT D816V і PDGFRA D842V (IC50 4 і 30 нМ) та проліферацію клітинних ліній з мутаціями KIT, зокрема мишачої лінії мастоцитоми та людської лінії тучноклітинного лейкозу. Він також пригнічував ріст ксенотрансплантата мишачої мастоцитоми з мутацією KIT в екзоні 17.
• Електрофізіологія серця: у 27 пацієнтів з ГІСП, які приймали 300 або 400 мг на добу, середня зміна QTcF відносно вихідного рівня становила 6,55 мс (90% ДІ від 1,80 до 11,29) при спостережуваній середній геометричній піковій концентрації в рівноважному стані 899 нг/мл. Частота серцевих скорочень та інтервали PR, QRS і RR не змінювалися.

Фармакокінетика

• Всмоктування: медіана часу до досягнення піка концентрації становить 2–4 години після одноразового прийому внутрішньо в дозах 25–400 мг; абсолютну біодоступність не визначали. Рівноважний стан досягається приблизно через 15 днів, а експозиція зростає пропорційно дозі. Геометричні середні значення Cmax та AUC в рівноважному стані становили 813 нг/мл і 15 400 год·нг/мл при дозі 300 мг (ГІСП), 377 нг/мл і 6 600 год·нг/мл при дозі 200 мг (поширений системний мастоцитоз) та 70,2 нг/мл і 1 330 год·нг/мл при дозі 25 мг (індолентний системний мастоцитоз). Розрахункова біодоступність при прийомі внутрішньо на 16% нижча при ГІСП і на 47% нижча при поширеному захворюванні, ніж при індолентному системному мастоцитозі.
• Їжа: прийом їжі з високим вмістом жирів підвищував Cmax на 59%, а AUC на 29% у здорових добровольців порівняно з прийомом натщесерце, тому таблетки приймають натщесерце.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми крові людини in vitro становить 98,8% незалежно від концентрації; співвідношення концентрацій у крові та плазмі 0,95; уявний центральний об’єм розподілу близько 971 л при медіані безжирової маси тіла 54 кг.
• Метаболізм: in vitro переважно за участю CYP3A4 і CYP2C9.
• Виведення: період напіввиведення близько 32–57 годин, уявний кліренс при пероральному прийомі близько 19,5 л/год. Після прийому дози з радіоактивною міткою близько 70% виявлено в калі (11% у незміненому вигляді) та 18% у сечі (0,23% у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: при тяжкому порушенні функції печінки потрібна нижча початкова доза, а тяжке порушення функції нирок не вивчалося (див. «Застосування та дозування»). Додаткові відомості наведено в SmPC.

• Неоперабельні або метастатичні ГІСП: монотерапія в дорослих з неоперабельними або метастатичними гастроінтестинальними стромальними пухлинами з мутацією D842V у рецепторі альфа тромбоцитарного фактора росту (PDGFRA).
• Поширений системний мастоцитоз (AdvSM): монотерапія в дорослих з агресивним системним мастоцитозом (АСМ), системним мастоцитозом з асоційованим гематологічним новоутворенням (СМ-АГН) або тучноклітинним лейкозом (ТКЛ) після щонайменше однієї системної терапії.
• Індолентний системний мастоцитоз (ІСМ): дорослі з індолентним системним мастоцитозом з помірними або тяжкими симптомами, недостатньо контрольованими симптоматичним лікуванням.

• Гіперчутливість до авапритинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

База даних з безпеки охоплює 585 пацієнтів з ГІСП, 193 з поширеним системним мастоцитозом і 246 з індолентним системним мастоцитозом. Найпоширеніші реакції різняться залежно від показання:

• ГІСП (початкова доза 300 або 400 мг): нудота (45%), втома (40%), анемія (39%), періорбітальний набряк (33%), гіпербілірубінемія (28%), набряк обличчя (27%), діарея (26%), блювання (24%), периферичні набряки (23%), посилене сльозотечення (22%), зниження апетиту (21%) та порушення пам’яті (20%). Серйозні реакції виникли у 23% пацієнтів, найчастіше анемія (6%) та плевральний випіт (1%).
• Поширений системний мастоцитоз (200 мг): періорбітальний набряк (38%), тромбоцитопенія (37%), периферичні набряки (33%) та анемія (22%). Серйозні реакції виникли у 12%, найчастіше субдуральна гематома, анемія та кровотеча (по 2%).
• Індолентний системний мастоцитоз (25 мг): периферичні набряки (12%), переважно 1-го ступеня. Серйозних або летальних реакцій не було у 141 пацієнта, який отримував 25 мг в основній частині дослідження PIONEER.

У таблицях SmPC наведено реакції, які спостерігалися щонайменше у 1% (ГІСП), 3% (поширений системний мастоцитоз) або 5% (індолентний системний мастоцитоз) пацієнтів, а також реакції, зазначені в його застереженнях, незалежно від частоти, із зазначенням відсотків і ступенів тяжкості. Об’єднано за групами частоти:

Дуже часті (≥1/10): анемія (ГІСП, поширений); зниження кількості лейкоцитів і нейтрофілів, зниження апетиту, порушення пам’яті, запаморочення, посилене сльозотечення, блювання, біль у животі, гастроезофагеальний рефлюкс, гіпербілірубінемія, підвищення активності трансаміназ і висип (ГІСП); тромбоцитопенія та нейтропенія (поширений); когнітивний розлад, порушення смаку, нудота, діарея, зміни кольору волосся, набряки та втома (ГІСП, поширений); периферичні набряки (індолентний).

Часті (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопенія, кон’юнктивіт, зниження кількості лімфоцитів, низькі рівні фосфату, калію, магнію, натрію, кальцію або альбуміну, зневоднення, сплутаність свідомості, депресія, тривога, безсоння, порушення розумової діяльності, периферична нейропатія, сонливість, головний біль, афазія, розлад мовлення, тремор, порушення рівноваги, гіпокінезія, внутрішньочерепний крововилив, крововилив в око та кон’юнктиву, нечіткість зору, світлобоязнь, вертиго, артеріальна гіпертензія, плевральний випіт, задишка, кашель, закладеність носа, шлунково-кишкова кровотеча, асцит, запор, дисфагія, стоматит, метеоризм, гіперсекреція слини, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, реакція фоточутливості, свербіж, алопеція, гіпопігментація шкіри, міалгія, артралгія, біль у спині, м’язові спазми, гостре ушкодження нирок, підвищення рівня креатиніну, гематурія, астенія, гарячка, нездужання, відчуття холоду, подовження інтервалу QT на ЕКГ, підвищення активності креатинфосфокінази та лактатдегідрогенази і зміна маси тіла (ГІСП); лейкопенія, носова кровотеча, забій, біль і підвищення активності лужної фосфатази (поширений); припливи, набряк обличчя, безсоння, реакція фоточутливості та підвищення активності лужної фосфатази (індолентний). При поширеному системному мастоцитозі подовження інтервалу QT на ЕКГ також належить до цієї групи, як і кілька реакцій, які при ГІСП є дуже частими (порушення пам’яті, запаморочення, посилене сльозотечення, блювання, біль у животі, гастроезофагеальний рефлюкс, гіпербілірубінемія, підвищення активності трансаміназ і висип).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): крововилив у пухлину, крововилив у печінку, енцефалопатія та перикардіальний випіт (ГІСП); перикардіальний випіт, реакція фоточутливості та гостре ушкодження нирок (поширений).

Внутрішньочерепний крововилив — найсерйозніша реакція. Він виник у 1,7% із 585 пацієнтів з ГІСП і у 3,2% зі 126 пацієнтів з поширеним системним мастоцитозом при дозі 200 мг; він траплявся частіше при кількості тромбоцитів нижче 50 × 10⁹/л і при початкових дозах 300 мг і вище, а летальні випадки виникли менш ніж у 1% пацієнтів з поширеним системним мастоцитозом. Жодного випадку не було у 141 пацієнта з індолентним системним мастоцитозом в основній частині дослідження PIONEER. Когнітивні ефекти виникли у 33% пацієнтів з ГІСП, 18% пацієнтів з поширеним системним мастоцитозом при дозі 200 мг і 2,8% пацієнтів з індолентним системним мастоцитозом, переважно 1-го ступеня та, як правило, оборотні при перериванні прийому або зниженні дози. При ГІСП у пацієнтів віком 65 років і старше частіше виникали реакції, що призводили до зниження дози або припинення лікування.

Авапритиніб виводиться переважно за участю CYP3A, тому сильні й помірні модулятори цього ферменту змінюють його експозицію.

• Сильні та помірні інгібітори CYP3A (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, посаконазол, вориконазол; еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин; кобіцистат, індинавір, лопінавір, нельфінавір, ритонавір, саквінавір; коніваптан; боцепревір): ітраконазол підвищував Cmax авапритинібу в 1,4 раза, а AUC — у 4,2 раза. Їх слід уникати. Якщо помірного інгібітора неможливо уникнути при ГІСП або поширеному системному мастоцитозі, початкову дозу знижують (див. «Застосування та дозування»); при індолентному системному мастоцитозі їх необхідно уникати.
• Сильні та помірні індуктори CYP3A: рифампіцин знижував Cmax авапритинібу на 74%, а AUC — на 92% після одноразової дози 400 мг, що може знижувати ефективність. Їх слід уникати; до них належить звіробій, який індукує CYP3A.
• Грейпфрут і грейпфрутовий сік: вони інгібують CYP3A, і їх слід уникати.
• Антикоагулянти та інші препарати, що підвищують ризик кровотечі (наприклад, варфарин, фенпрокумон): ретельно контролювати показники крові та параметри згортання і перед початком лікування оцінити ризик внутрішньочерепного крововиливу.
• Препарати, що подовжують інтервал QT: при одночасному прийомі з авапритинібом слід розглянути періодичну оцінку інтервалу QT за ЕКГ.
• Їжа: прийом їжі з високим вмістом жирів підвищує експозицію, тому таблетки приймають натщесерце.

Розділ 4.5 SmPC містить повну інформацію про взаємодії.

Лікування повинен розпочинати медичний працівник, який має досвід діагностики та лікування захворювань, при яких показаний авапритиніб. При ГІСП добір пацієнтів з мутацією PDGFRA D842V має ґрунтуватися на валідованому методі тестування. Таблетки приймають один раз на добу натщесерце, щонайменше за 1 годину до або щонайменше через 2 години після їжі, і ковтають цілими, запиваючи склянкою води.

Рекомендована доза

• ГІСП: 300 мг один раз на добу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Поширений системний мастоцитоз: 200 мг один раз на добу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Це також максимальна доза, яку не можна перевищувати. Лікування не рекомендоване при кількості тромбоцитів нижче 50 × 10⁹/л.
• Індолентний системний мастоцитоз: 25 мг один раз на добу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Це також максимальна доза.

Корекція дози при побічних ефектах

Для усунення побічних реакцій залежно від їх тяжкості та прояву можна застосовувати переривання лікування зі зниженням дози або без нього.

• Етапи зниження дози: ГІСП 300 мг → 200 мг → 100 мг один раз на добу. Поширений системний мастоцитоз 200 мг → 100 мг → 50 мг → 25 мг один раз на добу. Індолентний системний мастоцитоз 25 мг один раз на добу → 25 мг через день; нижче цього лікування припиняють.
• Внутрішньочерепний крововилив будь-якого ступеня: остаточне припинення лікування.
• Когнітивні ефекти: 1-й ступінь — продовжити в тій самій дозі або знизити дозу чи перервати прийом до покращення; 2-й або 3-й ступінь — перервати прийом до покращення до вихідного рівня, 1-го ступеня або зникнення, потім відновити в тій самій або зниженій дозі; 4-й ступінь — остаточне припинення лікування.
• Інші реакції 3-го або 4-го ступеня: перервати прийом до зниження до 2-го ступеня або нижче, потім відновити в тій самій дозі або, якщо це виправдано, у зниженій дозі.
• Тромбоцитопенія при поширеному системному мастоцитозі: при кількості тромбоцитів нижче 50 × 10⁹/л перервати прийом до відновлення кількості щонайменше до 50 × 10⁹/л, потім відновити у зниженій дозі; за відсутності відновлення розглянути підтримку тромбоцитами.

З інгібіторами CYP3A

Якщо помірного інгібітора CYP3A неможливо уникнути, початкову дозу знижують з 300 мг до 100 мг один раз на добу при ГІСП і з 200 мг до 50 мг один раз на добу при поширеному системному мастоцитозі. Сильних інгібіторів, а при індолентному системному мастоцитозі — будь-яких сильних або помірних інгібіторів, слід уникати.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози з 65 років не потрібна; клінічні дані щодо пацієнтів з індолентним системним мастоцитозом віком 75 років і старше обмежені.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні. При тяжкому порушенні (Child-Pugh C) початкову дозу знижують: ГІСП з 300 мг до 200 мг, поширений системний мастоцитоз з 200 мг до 100 мг, індолентний системний мастоцитоз з 25 мг на добу до 25 мг через день.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні (кліренс креатиніну 30–89 мл/хв). Не вивчалося при тяжкому порушенні та термінальній стадії ниркової недостатності, тому застосування в цих випадках рекомендувати не можна.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені; дані відсутні.

Пропущена доза або блювання

Пропущену дозу приймають, якщо тільки наступна запланована доза не має бути прийнята протягом 8 годин; у такому разі пропущену дозу пропускають. Після блювання додаткову дозу не приймають; лікування продовжують із наступної запланованої дози.

Кровотечі та внутрішньочерепні крововиливи

Авапритиніб пов’язаний із частішими геморагічними реакціями, включно з серйозними шлунково-кишковими та внутрішньочерепними кровотечами, при ГІСП і поширеному системному мастоцитозі; при ГІСП також виникали крововиливи в печінку та пухлину. Спостереження включає фізикальний огляд, загальний аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів і параметри згортання, особливо в пацієнтів зі схильністю до кровотеч або тих, хто приймає антикоагулянти.

• Перед початком лікування в будь-якій дозі слід оцінити ризик внутрішньочерепного крововиливу в пацієнтів з аневризмою судин, внутрішньочерепним крововиливом або порушенням мозкового кровообігу в анамнезі протягом попереднього року, супутнім прийомом антикоагулянтів або тромбоцитопенією.
• Пацієнти з відповідними неврологічними ознаками (сильний головний біль, порушення зору, сонливість, вогнищева слабкість) повинні перервати прийом і негайно повідомити про це медичного працівника. МРТ або КТ можуть бути виконані на розсуд лікаря.
• Будь-який внутрішньочерепний крововилив будь-якого ступеня означає остаточне припинення лікування.
• Досвіду клінічних досліджень у пацієнтів з метастазами в головний мозок немає.
• При поширеному системному мастоцитозі перед початком лікування визначають кількість тромбоцитів, а при значенні нижче 50 × 10⁹/л авапритиніб не рекомендований. Далі тромбоцити підраховують кожні 2 тижні протягом перших 8 тижнів незалежно від вихідного рівня; після цього кожні 2 тижні при значенні нижче 75 × 10⁹/л, кожні 4 тижні при 75–100 × 10⁹/л і за клінічними показаннями при значенні вище 100 × 10⁹/л.

Когнітивні ефекти

Можуть виникати порушення пам’яті, когнітивний розлад, сплутаність свідомості та енцефалопатія; механізм невідомий. За пацієнтами з ГІСП або поширеним системним мастоцитозом спостерігають щодо нової або посиленої забудькуватості, сплутаності свідомості чи труднощів із когнітивним функціонуванням, і вони повинні негайно повідомляти про нові або посилені симптоми. При індолентному системному мастоцитозі когнітивні симптоми можуть бути частиною захворювання, і пацієнти все одно повинні повідомляти про нові або посилені симптоми.

Затримка рідини

Локалізований набряк (обличчя, періорбітальний, периферичний) або плевральний випіт, а також генералізований набряк виникали при ГІСП щонайменше часто. При поширеному системному мастоцитозі також спостерігалися набряк легень, перикардіальний випіт і асцит. Набряк гортані та перикардіальний випіт трапляються нечасто. Масу тіла та респіраторні симптоми оцінюють регулярно; швидке непередбачене збільшення маси тіла або симптоми порушення дихання потребують обстеження та підтримувальної терапії, наприклад діуретиками. Причину асциту слід з’ясувати.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QT спостерігалося при ГІСП і поширеному системному мастоцитозі та може підвищувати ризик шлуночкових аритмій, включно з тахікардією типу «пірует». Слід дотримуватися обережності в пацієнтів з відомим або можливим подовженням інтервалу QT (супутні препарати, захворювання серця, порушення електролітного балансу) та уникати сильних або помірних інгібіторів CYP3A. Оцінку ЕКГ слід розглянути при застосуванні препаратів, що подовжують інтервал QT, а при індолентному системному мастоцитозі — у пацієнтів з іншими факторами ризику подовження QT, такими як вік або порушення ритму.

Шлунково-кишкові ефекти, показники крові та функція печінки

Діарея, нудота та блювання — найпоширеніші шлунково-кишкові реакції; слід виключити причини, пов’язані із захворюванням, контролювати гідратацію та за потреби застосовувати протиблювотні, протидіарейні або антацидні засоби. При ГІСП і поширеному системному мастоцитозі регулярно виконують загальний аналіз крові через анемію, нейтропенію та тромбоцитопенію, а також регулярно контролюють трансамінази й білірубін.

Фоточутливість

Прямого сонячного проміння слід уникати або зводити його вплив до мінімуму через ризик фототоксичності. Пацієнтам слід використовувати захисний одяг і сонцезахисний засіб з високим SPF.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: перед початком лікування перевіряють наявність вагітності. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 тижнів після останньої дози; чоловіки, партнерки яких можуть завагітніти, — під час лікування та протягом 2 тижнів після нього. Пацієнти повинні негайно зв’язатися з медичним працівником, якщо настала або передбачається вагітність.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає; дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Авапритиніб не рекомендований під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають авапритиніб або його метаболіти в молоко, тому ризик для дитини виключити не можна. Грудне вигодовування необхідно припинити на час лікування та на 2 тижні після останньої дози.
• Фертильність: даних у людей немає; результати досліджень на тваринах дають підстави припускати, що чоловіча та жіноча фертильність може бути порушена.

Натрій

Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на керування транспортом

Авапритиніб може спричиняти такі реакції, як когнітивні ефекти, які можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам, які помічають труднощі з концентрацією уваги чи реакцією, слід бути особливо обережними.

Таблетки Ayvakyt не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються у флаконі по 30 таблеток із кришкою, захищеною від відкривання дітьми, прокладкою з індукційним запечатуванням та осушувачем.

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим відпуском за рецептом лікаря (Додаток II B до реєстраційного посвідчення), при цьому лікування розпочинає медичний працівник, який має досвід діагностики та лікування ГІСП або системного мастоцитозу. Авапритиніб приймають удома, тому його постачають пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.