Atezolizumab

Atezolizumab is een immuuncheckpointremmer. PD-L1, dat op tumorcellen en op tumorinfiltrerende immuuncellen tot expressie komt, bindt aan de PD-1- en B7.1-receptoren op T-cellen en antigeenpresenterende cellen en onderdrukt zo de activiteit van cytotoxische T-cellen, de proliferatie van T-cellen en de cytokineproductie. Atezolizumab bindt rechtstreeks aan PD-L1 en heft deze rem op de antitumorimmuunrespons op.

Werkingsmechanisme

• Dubbele blokkade: door PD-L1 te bezetten, verhindert atezolizumab dat het zowel aan PD-1 als aan B7.1 bindt, heft het de door PD-L1/PD-1 gemedieerde remming op en reactiveert het de antitumorrespons van T-cellen.
• Fc-gemodificeerd: het antilichaam lokt geen antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit uit tegen de cellen waaraan het bindt.
• PD-L2 ontzien: de PD-L2/PD-1-interactie wordt niet geblokkeerd, zodat de remmende signalen via PD-L2 blijven bestaan.
• Immuungemedieerde effecten: het opheffen van de immuunrem kan ook ontsteking in gezonde organen veroorzaken, wat de typische bijwerkingen verklaart.

Farmacokinetiek

• Absorptie: wordt intraveneus gegeven. De blootstelling is dosisproportioneel tussen 1 en 20 mg/kg, en de schema’s van 840 mg om de twee weken, 1.200 mg om de drie weken en 1.680 mg om de vier weken geven een vergelijkbare blootstelling. De steady state wordt na 6 tot 9 weken bereikt, met een accumulatie van 1,91 maal voor de AUC en 2,75 maal voor de dalconcentratie.
• Distributie: distributievolume in steady state 6,91 l (centraal compartiment 3,28 l).
• Metabolisme: wordt door katabolisme afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren, niet door cytochroom P450-enzymen.
• Eliminatie: klaring 0,200 l/dag; typische terminale halfwaardetijd 27 dagen. Het wordt niet via de nieren uitgescheiden.
• Speciale populaties: leeftijd (21–89 jaar), etniciteit, nierfunctiestoornis, lichte leverfunctiestoornis, PD-L1-expressie en ECOG-status hadden geen invloed op de blootstelling; lichaamsgewicht, geslacht, antistoffen tegen het geneesmiddel, albumine en tumorlast hadden geen klinisch relevant effect. Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen.

Atezolizumab wordt gebruikt bij volwassenen. Wanneer een indicatie een PD-L1-drempel vastlegt, moet deze worden bevestigd met een gevalideerde test. De subcutane oplossing voor injectie heeft dezelfde indicaties.

• Urotheelcelcarcinoom (monotherapie): lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte na eerdere platinabevattende chemotherapie, of bij patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatine en bij wie de tumoren een PD-L1-expressie van ≥5% hebben.
• Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) in een vroeg stadium (monotherapie): adjuvante behandeling na volledige resectie en op platina gebaseerde chemotherapie, voor NSCLC met een hoog risico op terugkeer met PD-L1 op ≥50% van de tumorcellen en zonder EGFR-gemuteerde of ALK-positieve ziekte.
• Gemetastaseerde niet-plaveiselcel-NSCLC, eerstelijnsbehandeling: met bevacizumab, paclitaxel en carboplatine (bij EGFR-gemuteerde of ALK-positieve NSCLC pas na falen van geschikte doelgerichte therapieën), of met nab-paclitaxel en carboplatine bij patiënten zonder EGFR-gemuteerde of ALK-positieve NSCLC.
• Gemetastaseerde NSCLC, eerstelijnsbehandeling, monotherapie: PD-L1 op ≥50% van de tumorcellen of ≥10% van de tumorinfiltrerende immuuncellen, zonder EGFR-gemuteerde of ALK-positieve NSCLC.
• Gevorderde NSCLC, eerstelijnsbehandeling, monotherapie: patiënten die niet in aanmerking komen voor platinabevattende therapie.
• Eerder behandelde NSCLC (monotherapie): lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte na eerdere chemotherapie; patiënten met EGFR-gemuteerde of ALK-positieve NSCLC moeten ook doelgerichte therapieën hebben gekregen.
• Kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium (ES-SCLC): eerstelijnsbehandeling met carboplatine en etoposide.
• Triple-negatieve borstkanker (TNBC): met nab-paclitaxel, voor inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde TNBC met een PD-L1-expressie van ≥1%, bij patiënten die geen chemotherapie voor de gemetastaseerde ziekte hebben gekregen.
• Hepatocellulair carcinoom (HCC): met bevacizumab, voor gevorderd of inoperabel HCC bij patiënten zonder eerdere systemische therapie.

• Overgevoeligheid voor atezolizumab of voor een van de hulpstoffen.

Met atezolizumab alleen (gepoolde gegevens, 5.039 patiënten) waren de meest voorkomende bijwerkingen vermoeidheid (29,3%), verminderde eetlust (20,1%), huiduitslag (19,7%) en misselijkheid (18,8%). Frequenties bij monotherapie:

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfectie, anemie, verminderde eetlust, hoofdpijn, dyspneu, hoesten, misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, pruritus, artralgie, rugpijn, pyrexie, vermoeidheid, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, neutropenie, infusiegerelateerde reactie, hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, hyperglykemie, hypoalbuminemie, hypofosfatemie, hypocalciëmie, perifere neuropathie, pericardaandoeningen, hypotensie, pneumonitis, hypoxie, nasofaryngitis, colitis, buikpijn, dysfagie, orofaryngeale pijn, droge mond, hepatitis, verhoogd AST en ALT, droge huid, skeletspierpijn, artritis, verhoogd creatinine in het bloed, griepachtige ziekte, koude rillingen, verhoogd gamma-glutamyltransferase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): diabetes mellitus, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, syndroom van Guillain-Barré, meningo-encefalitis, uveïtis, pancreatitis, ernstige cutane bijwerkingen, psoriasis, lichenoïde aandoeningen, myositis, tenosynovitis, nefritis, verhoogd creatinefosfokinase in het bloed.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): cytomegalovirusinfectie, hemofagocytaire lymfohistiocytose, auto-immuun hemolytische anemie, sarcoïdose, myasthenisch syndroom, gezichtsparese, myelitis, myocarditis, coeliakie, pemfigoïd.

Niet bekend: niet-infectieuze cystitis.

Bij monotherapie trad hypothyreoïdie op bij 8,5% van de patiënten, pneumonitis bij 3,0% en hepatitis bij 1,7% (telkens drie fatale gevallen), hyperthyreoïdie bij 2,4% en colitis bij 1,2%.

Bij combinatietherapie (4.535 patiënten) waren de meest voorkomende bijwerkingen (20% of meer) anemie (36,8%), neutropenie (36,6%), misselijkheid, vermoeidheid, alopecia, huiduitslag, diarree, trombocytopenie, constipatie, verminderde eetlust en perifere neuropathie; ook reacties van de combinatiegeneesmiddelen kunnen optreden. Bij eerstelijns NSCLC verhoogde de toevoeging van bevacizumab aan atezolizumab, paclitaxel en carboplatine de voorvallen van graad 3–4 (63,6% vergeleken met 57,5%) en de fatale voorvallen (6,1% vergeleken met 2,5%), met meer epistaxis, hemoptoë en cerebrovasculair accident. Immuungemedieerde reacties kwamen vaker voor in de studie naar adjuvante NSCLC (51,7%) dan bij gevorderde ziekte (38,4%).

• Geen metabole interacties verwacht: er zijn geen formele studies uitgevoerd; atezolizumab wordt door katabolisme geklaard, dus metabole geneesmiddelinteracties worden niet verwacht.
• Systemische corticosteroïden en immunosuppressiva: vermijd deze vóór de start van de behandeling, omdat ze de farmacodynamische activiteit en werkzaamheid van atezolizumab kunnen verstoren. Zodra de behandeling gestart werd, kunnen ze worden gebruikt om immuungemedieerde reacties te behandelen.
• Combinatiegeneesmiddelen: de interacties en waarschuwingen van bevacizumab, paclitaxel, nab-paclitaxel, carboplatine en etoposide gelden ook (zie hun SmPC’s).

De behandeling moet worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van kanker, en de infusen worden door zorgprofessionals toegediend.

Aanbevolen dosis

• 840 mg om de 2 weken, 1.200 mg om de 3 weken of 1.680 mg om de 4 weken via intraveneus infuus, alleen of in een van de combinaties. Wanneer de geneesmiddelen op dezelfde dag worden gegeven, wordt atezolizumab als eerste gegeven; de combinatiegeneesmiddelen worden gedoseerd volgens hun eigen SmPC’s.
• Oplossing voor injectie (subcutaan): 1.875 mg om de 3 weken via subcutane injectie, voor dezelfde indicaties en alleen of met dezelfde combinatiegeneesmiddelen. Net als bij het infuus wordt atezolizumab als eerste gegeven wanneer de geneesmiddelen op dezelfde dag worden gegeven.
• Met bevacizumab, paclitaxel en carboplatine (NSCLC): bevacizumab, paclitaxel en daarna carboplatine om de 3 weken gedurende vier of zes inductiecycli, daarna onderhoudsbehandeling met bevacizumab om de 3 weken.
• Met nab-paclitaxel en carboplatine (NSCLC): beide op dag 1, waarbij nab-paclitaxel ook op dag 8 en 15 van elke cyclus van 3 weken wordt gegeven, gedurende vier of zes inductiecycli.
• Met carboplatine en etoposide (ES-SCLC): beide op dag 1, waarbij etoposide ook op dag 2 en 3 van elke cyclus van 3 weken wordt gegeven, gedurende vier inductiecycli.
• Met nab-paclitaxel (TNBC): nab-paclitaxel 100 mg/m² op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen.
• Met bevacizumab (HCC): bevacizumab 15 mg/kg lichaamsgewicht om de 3 weken.

Duur van de behandeling

• Tot ziekteprogressie of niet-beheersbare toxiciteit: eerstelijns urotheelcelcarcinoom, eerstelijns NSCLC-monotherapie (inclusief patiënten die niet in aanmerking komen voor platina), de combinaties bij NSCLC en ES-SCLC, en TNBC.
• Tot verlies van klinisch voordeel of niet-beheersbare toxiciteit: eerder behandeld urotheelcelcarcinoom en NSCLC, en HCC.
• Adjuvante NSCLC in een vroeg stadium: 1 jaar, tenzij de ziekte terugkeert of de toxiciteit onaanvaardbaar wordt; langere behandeling werd niet onderzocht.
• Bij de combinaties bij NSCLC en ES-SCLC zijn atypische responsen waargenomen (aanvankelijke progressie, daarna tumorverkleining), dus behandeling na progressie kan naar goeddunken van de arts worden overwogen.

Dosiswijzigingen en gemiste doses

• Dosisverlagingen worden niet aanbevolen. Afhankelijk van het type en de ernst van een bijwerking wordt de behandeling uitgesteld of definitief gestaakt (tabel 2 van de SmPC; zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Een gemiste dosis moet zo snel mogelijk worden gegeven, en het schema wordt aangepast om het juiste interval tussen de doses aan te houden.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar of ouder): geen dosisaanpassing.
• Aziatische patiënten: bij het regime met bevacizumab, paclitaxel en carboplatine bedraagt de aanbevolen startdosis van paclitaxel 175 mg/m² om de 3 weken, omdat de hematologische toxiciteit in de IMpower150-studie hoger lag.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; de gegevens bij ernstige stoornis zijn te beperkt.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; niet onderzocht bij ernstige stoornis.
• ECOG-performancestatus ≥2: dergelijke patiënten werden uitgesloten van de studies bij TNBC, ES-SCLC, eerder behandeld urotheelcelcarcinoom en HCC.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Wijze van toediening

Het concentraat wordt uitsluitend als intraveneus infuus gegeven, na verdunning tot een eindconcentratie van 3,2–16,8 mg/ml, en nooit als intraveneuze snelle injectie of bolus. Het eerste infuus wordt over 60 minuten gegeven en, indien goed verdragen, latere infusen over 30 minuten. Het concentraat mag niet subcutaan worden gebruikt.

De oplossing voor injectie mag uitsluitend subcutaan worden gebruikt en niet intraveneus worden gegeven. Een volume van 15 ml wordt in ongeveer 7 minuten in de dij geïnjecteerd, bij voorkeur via een subcutane infusieset (type vlindernaald); het kleine volume dat in de slang achterblijft, wordt niet aan de patiënt gegeven. De injectieplaats wordt alleen afgewisseld tussen de linker- en rechterdij, elke nieuwe injectie wordt minstens 2,5 cm van de vorige gegeven, en nooit op een plek met rode, gekneusde, gevoelige of harde huid. Tijdens de kuur moeten andere geneesmiddelen voor subcutaan gebruik bij voorkeur op andere plaatsen worden geïnjecteerd.

Patiënten kunnen van het infuus overstappen op de oplossing voor injectie en terug, dus het etiket moet worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat de voorgeschreven formulering wordt gegeven.

Immuungemedieerde bijwerkingen

Deze kunnen elk orgaan treffen, ook meerdere tegelijk, en kunnen na de laatste dosis optreden. De meeste waren omkeerbaar met onderbreking van de behandeling en corticosteroïden en/of ondersteunende zorg.

• Vermoede reacties moeten worden geëvalueerd om de oorzaak te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Afhankelijk van de ernst wordt atezolizumab uitgesteld en worden corticosteroïden gegeven (meestal prednison 1–2 mg/kg per dag of equivalent), die over ten minste 1 maand worden afgebouwd zodra de reactie graad 1 of lager heeft bereikt; andere immunosuppressiva kunnen worden overwogen als corticosteroïden falen.
• De behandeling kan meestal worden hervat als de reactie binnen 12 weken verbetert tot graad 1 of lager en de corticosteroïddosis 10 mg prednison (of equivalent) per dag of minder bedraagt.
• De behandeling wordt definitief gestaakt bij een terugkerende reactie van graad 3 en bij elke reactie van graad 4, behalve bij endocrinopathieën die onder controle zijn met hormoonsubstitutie.
• Patiënten krijgen een patiëntenkaart die zij altijd bij zich moeten dragen en moeten nieuwe symptomen snel melden, zoals hoesten, kortademigheid, diarree, buikpijn, geelverkleuring van de huid, ongewone vermoeidheid, hoofdpijn, spierzwakte, pijn op de borst of huiduitslag.

Pneumonitis, hepatitis en colitis

• Pneumonitis (inclusief fatale gevallen): uitstellen bij graad 2; definitief staken bij graad 3 of 4.
• Hepatitis (enkele fatale): AST, ALT en bilirubine worden vóór de behandeling en periodiek gecontroleerd. Zonder HCC uitstellen als een voorval van graad 2 (ALT of AST meer dan 3 tot 5 maal de bovengrens van normaal, of bilirubine meer dan 1,5 tot 3 maal) langer dan 5 tot 7 dagen duurt, en definitief staken bij graad 3 of 4 (ALT of AST meer dan 5 maal, of bilirubine meer dan 3 maal de bovengrens). Bij HCC hangen de drempels voor uitstel af van de uitgangswaarden en wordt de behandeling gestaakt als ALT of AST 10 maal de bovengrens overschrijdt of bilirubine 3 maal.
• Colitis: uitstellen bij diarree van graad 2 of 3 (4 of meer ontlastingen per dag boven de uitgangswaarde) of symptomatische colitis, met corticosteroïden (intraveneus bij graad 3); definitief staken bij graad 4. Gastro-intestinale perforatie vormt een mogelijke complicatie.

Endocriene aandoeningen

De schildklierfunctie wordt vóór en periodiek tijdens de behandeling gecontroleerd; afwijkende testen zonder symptomen vormen geen beletsel voor de behandeling. Symptomatische hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie wordt behandeld met hormoonsubstitutie of een thyreostaticum terwijl atezolizumab wordt uitgesteld. Bijnierinsufficiëntie en hypofysitis van graad 2 of 3 worden behandeld door de behandeling uit te stellen en intraveneuze corticosteroïden en zo nodig hormoonsubstitutie te geven; hypofysitis van graad 4 vereist definitieve stopzetting. Bij type 1-diabetes wordt insuline gestart en wordt atezolizumab uitgesteld bij hyperglykemie van graad 3 of hoger (nuchtere glucose boven 13,9 mmol/l) totdat metabole controle bereikt wordt.

Andere immuungemedieerde reacties

• Definitieve stopzetting: meningo-encefalitis, myasthenisch syndroom of syndroom van Guillain-Barré van elke graad; myelitis van graad 2–4; myocarditis of pericardaandoeningen van graad 2 of hoger; vermoede hemofagocytaire lymfohistiocytose; bevestigd Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse.
• Eerst uitstellen: nefritis van graad 2, myositis van graad 2 of 3, pancreatitis van graad 2 of 3 (of amylase of lipase boven 2 maal de bovengrens van normaal), huidreacties van graad 3 en gezichtsparese van graad 1 of 2; hogere graden of terugkeer leiden tot definitieve stopzetting.
• Overlapsyndroom: myocarditis, myositis en myasthenia gravis kunnen samen optreden, soms met fatale afloop, dus een patiënt met een van deze aandoeningen wordt gecontroleerd op de andere twee.
• Uveïtis, niet-infectieuze cystitis en auto-immuun hemolytische anemie kunnen ook optreden.

Infusiegerelateerde reacties

Infusiegerelateerde reacties, waaronder anafylaxie, kunnen optreden. Bij reacties van graad 1 of 2 wordt het infuus vertraagd of onderbroken en kan premedicatie met een antipyreticum en antihistaminica worden overwogen; reacties van graad 3 of 4 vereisen definitieve stopzetting.

Voorzorgen in specifieke situaties

• Met bevacizumab, paclitaxel en carboplatine: de gecombineerde risico’s van het regime met vier geneesmiddelen moeten worden afgewogen. Patiënten met duidelijke tumorinfiltratie in de grote vaten van de borstkas of duidelijke caviteitvorming van longlaesies werden na fatale longbloedingen uitgesloten van de pivotale studie.
• Met bevacizumab bij HCC: het bloedingsrisico neemt toe, inclusief fatale gastro-intestinale bloedingen, dus slokdarmvarices worden vóór de start opgespoord en behandeld, en de bloedglucose wordt gecontroleerd. De gegevens bij Child-Pugh B-leverziekte zijn zeer beperkt, en voor Child-Pugh C zijn er geen.
• Eerstelijnsmonotherapie bij NSCLC: het effect begint met vertraging; in de eerste 2,5 maanden overleden meer patiënten dan met chemotherapie, gevolgd door een overlevingsvoordeel op lange termijn.
• Urotheelcelcarcinoom, niet geschikt voor cisplatine: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten die voor geen enkele chemotherapie geschikt zijn.
• Auto-immuunziekte: observationele gegevens wijzen op een hoger risico op immuungemedieerde reacties met checkpointremmers, en opflakkeringen van de onderliggende ziekte kwamen vaak voor, hoewel meestal mild en beheersbaar. Patiënten met auto-immuunziekte, eerdere pneumonitis, actieve hersenmetastasen, hiv of hepatitis B- of C-infectie (buiten HCC) of significante hart- en vaatziekte werden uitgesloten van de studies.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 5 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij mensen. In zwangerschapsmodellen bij muizen veroorzaakte blokkade van de PD-L1/PD-1-route immuungemedieerde afstoting van de foetus en foetale sterfte, en IgG1-antilichamen passeren de placenta. Atezolizumab zou schade aan de foetus kunnen veroorzaken, waaronder een miskraam of doodgeboorte, en mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de toestand van de vrouw dat vereist.
• Borstvoeding: als antilichaam wordt het verwacht in de eerste melk en daarna in lage hoeveelheden; er wordt beslist tussen het staken van de borstvoeding en het staken van de behandeling.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen klinische gegevens beschikbaar. In een toxiciteitsstudie van 26 weken bij dieren beïnvloedde atezolizumab de menstruatiecycli reversibel bij een blootstelling van ongeveer 6 maal de blootstelling bij de mens; de mannelijke voortplantingsorganen werden niet aangetast.

Polysorbaat 20 en traceerbaarheid

Elke injectieflacon van 840 mg bevat 5,6 mg en elke injectieflacon van 1.200 mg 8 mg polysorbaat 20 (0,4 mg/ml), en elke injectieflacon van 1.875 mg oplossing voor injectie bevat 9 mg; polysorbaat 20 kan allergische reacties veroorzaken. Zoals bij alle biologische geneesmiddelen moeten de productnaam en het batchnummer worden vastgelegd.

Effect op het rijvermogen

Atezolizumab heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die zich moe voelen, mogen geen voertuig besturen of machines bedienen totdat de symptomen zijn verdwenen.

Ongeopende Tecentriq-injectieflacons (zowel het infusieconcentraat als de oplossing voor injectie) in een koelkast bewaren bij 2–8 °C, in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacons reizen in een ononderbroken koude keten naar de apotheek die het infuus bereidt.

Na verdunning werd de stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende maximaal 24 uur bij maximaal 30 °C en maximaal 30 dagen bij 2–8 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt; anders zou zij normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2–8 °C of 8 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C) worden bewaard, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

Zodra de oplossing voor injectie uit de injectieflacon in de spuit werd opgetrokken, blijft zij fysisch en chemisch stabiel gedurende maximaal 30 dagen bij 2–8 °C en maximaal 8 uur bij maximaal 30 °C bij diffuus daglicht. Omdat zij geen antimicrobieel conserveermiddel bevat, moet zij onmiddellijk worden gebruikt; anders valt de bewaring tijdens gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zou deze normaal gesproken niet langer duren dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de spuit onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden werd bereid.

Ongeopende injectieflacon: 3 jaar (concentraat en oplossing voor injectie). Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de doos.

Alleen op recept (Rx). De behandeling wordt gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van kanker. Atezolizumab wordt door zorgprofessionals als intraveneus infuus toegediend en daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, in een gekoelde koude keten (2–8 °C). Elke verpakking van het concentraat bevat één injectieflacon van 14 ml of 20 ml.