Atézolizumab

L’atézolizumab est un inhibiteur de point de contrôle immunitaire. PD-L1, exprimé sur les cellules tumorales et sur les cellules immunitaires infiltrant la tumeur, se lie aux récepteurs PD-1 et B7.1 présents sur les lymphocytes T et les cellules présentatrices d’antigènes et supprime ainsi l’activité des lymphocytes T cytotoxiques, la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines. L’atézolizumab se lie directement à PD-L1 et lève ce frein sur la réponse immunitaire antitumorale.

Mécanisme d’action

• Double blocage : en occupant PD-L1, l’atézolizumab l’empêche de se lier à la fois à PD-1 et à B7.1, lève l’inhibition médiée par PD-L1/PD-1 et réactive les réponses antitumorales des lymphocytes T.
• Fc modifié : l’anticorps ne déclenche pas de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps contre les cellules auxquelles il se lie.
• PD-L2 épargné : l’interaction PD-L2/PD-1 n’est pas bloquée, de sorte que les signaux inhibiteurs transmis par PD-L2 persistent.
• Effets à médiation immunitaire : la levée du frein immunitaire peut aussi provoquer une inflammation dans des organes sains, ce qui explique les effets indésirables typiques.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré par voie intraveineuse. L’exposition est proportionnelle à la dose entre 1 et 20 mg/kg, et les schémas de 840 mg toutes les deux semaines, de 1 200 mg toutes les trois semaines et de 1 680 mg toutes les quatre semaines donnent une exposition comparable. L’état d’équilibre est atteint après 6 à 9 semaines, avec une accumulation de 1,91 fois pour l’ASC et de 2,75 fois pour la concentration résiduelle.
• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre de 6,91 l (compartiment central 3,28 l).
• Métabolisme : éliminé par catabolisme en petits peptides et en acides aminés, et non par les enzymes du cytochrome P450.
• Élimination : clairance de 0,200 l/jour ; demi-vie terminale typique de 27 jours. Il n’est pas excrété par les reins.
• Populations particulières : l’âge (21–89 ans), l’origine ethnique, l’insuffisance rénale, l’insuffisance hépatique légère, l’expression de PD-L1 et le statut ECOG n’ont pas eu d’effet sur l’exposition ; le poids corporel, le sexe, les anticorps antimédicament, l’albumine et la charge tumorale n’ont pas eu d’effet cliniquement pertinent. Aucun ajustement posologique n’est recommandé.

L’atézolizumab est utilisé chez l’adulte. Lorsqu’une indication fixe un seuil de PD-L1, celui-ci doit être confirmé par un test validé. La solution injectable sous-cutanée a les mêmes indications.

• Carcinome urothélial (monothérapie) : maladie localement avancée ou métastatique après chimiothérapie antérieure à base de platine, ou chez les patients considérés comme non éligibles au cisplatine dont les tumeurs expriment PD-L1 à ≥5 %.
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade précoce (monothérapie) : traitement adjuvant après résection complète et chimiothérapie à base de platine, pour un CBNPC à haut risque de récidive avec PD-L1 sur ≥50 % des cellules tumorales et sans maladie avec mutation de EGFR ni ALK positive.
• CBNPC non épidermoïde métastatique, première ligne : avec le bévacizumab, le paclitaxel et le carboplatine (en cas de CBNPC avec mutation de EGFR ou ALK positif, uniquement après échec des thérapies ciblées appropriées), ou avec le nab-paclitaxel et le carboplatine chez les patients sans CBNPC avec mutation de EGFR ni ALK positif.
• CBNPC métastatique, première ligne, monothérapie : PD-L1 sur ≥50 % des cellules tumorales ou ≥10 % des cellules immunitaires infiltrant la tumeur, sans CBNPC avec mutation de EGFR ni ALK positif.
• CBNPC avancé, première ligne, monothérapie : patients non éligibles à un traitement à base de platine.
• CBNPC précédemment traité (monothérapie) : maladie localement avancée ou métastatique après chimiothérapie antérieure ; les patients atteints d’un CBNPC avec mutation de EGFR ou ALK positif doivent également avoir reçu des thérapies ciblées.
• Cancer bronchique à petites cellules de stade étendu (CBPC-SE) : traitement de première ligne avec le carboplatine et l’étoposide.
• Cancer du sein triple négatif (CSTN) : avec le nab-paclitaxel, pour un CSTN non résécable, localement avancé ou métastatique, avec expression de PD-L1 ≥1 %, chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour la maladie métastatique.
• Carcinome hépatocellulaire (CHC) : avec le bévacizumab, pour un CHC avancé ou non résécable chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement systémique.

• Hypersensibilité à l’atézolizumab ou à l’un des excipients.

Avec l’atézolizumab seul (données groupées, 5 039 patients), les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue (29,3 %), la diminution de l’appétit (20,1 %), l’éruption cutanée (19,7 %) et les nausées (18,8 %). Fréquences en monothérapie :

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies urinaires, anémie, diminution de l’appétit, céphalées, dyspnée, toux, nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, prurit, arthralgie, dorsalgie, pyrexie, fatigue, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : thrombopénie, neutropénie, réaction liée à la perfusion, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypokaliémie, hyponatrémie, hyperglycémie, hypoalbuminémie, hypophosphatémie, hypocalcémie, neuropathie périphérique, affections péricardiques, hypotension, pneumopathie inflammatoire, hypoxie, rhinopharyngite, colite, douleur abdominale, dysphagie, douleur oropharyngée, sécheresse buccale, hépatite, augmentation de l’ASAT et de l’ALAT, sécheresse cutanée, douleur musculosquelettique, arthrite, augmentation de la créatinine sanguine, syndrome pseudo-grippal, frissons, augmentation de la gamma-glutamyltransférase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : diabète sucré, insuffisance surrénalienne, hypophysite, syndrome de Guillain-Barré, méningo-encéphalite, uvéite, pancréatite, réactions indésirables cutanées sévères, psoriasis, affections lichénoïdes, myosite, ténosynovite, néphrite, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : infection à cytomégalovirus, lymphohistiocytose hémophagocytaire, anémie hémolytique auto-immune, sarcoïdose, syndrome myasthénique, parésie faciale, myélite, myocardite, maladie cœliaque, pemphigoïde.

Fréquence indéterminée : cystite non infectieuse.

En monothérapie, l’hypothyroïdie est survenue chez 8,5 % des patients, la pneumopathie inflammatoire chez 3,0 % et l’hépatite chez 1,7 % (trois cas mortels pour chacune), l’hyperthyroïdie chez 2,4 % et la colite chez 1,2 %.

En association (4 535 patients), les effets indésirables les plus fréquents (20 % ou plus) étaient l’anémie (36,8 %), la neutropénie (36,6 %), les nausées, la fatigue, l’alopécie, l’éruption cutanée, la diarrhée, la thrombopénie, la constipation, la diminution de l’appétit et la neuropathie périphérique ; des réactions propres aux médicaments associés peuvent également survenir. Dans le CBNPC en première ligne, l’ajout du bévacizumab à l’atézolizumab, au paclitaxel et au carboplatine a augmenté les événements de grade 3–4 (63,6 % contre 57,5 %) et les événements mortels (6,1 % contre 2,5 %), avec davantage d’épistaxis, d’hémoptysies et d’accidents vasculaires cérébraux. Les réactions à médiation immunitaire étaient plus fréquentes dans l’étude sur le CBNPC adjuvant (51,7 %) que dans la maladie avancée (38,4 %).

• Aucune interaction métabolique attendue : aucune étude formelle n’a été réalisée ; l’atézolizumab est éliminé par catabolisme, de sorte que des interactions médicamenteuses métaboliques ne sont pas attendues.
• Corticoïdes systémiques et immunosuppresseurs : à éviter avant de commencer le traitement, car ils peuvent interférer avec l’activité pharmacodynamique et l’efficacité de l’atézolizumab. Une fois le traitement commencé, ils peuvent être utilisés pour traiter les réactions à médiation immunitaire.
• Médicaments associés : les interactions et mises en garde du bévacizumab, du paclitaxel, du nab-paclitaxel, du carboplatine et de l’étoposide s’appliquent également (voir leurs RCP).

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer, et les perfusions sont administrées par des professionnels de santé.

Dose recommandée

• 840 mg toutes les 2 semaines, 1 200 mg toutes les 3 semaines ou 1 680 mg toutes les 4 semaines en perfusion intraveineuse, seul ou dans l’une des associations. Lorsque les médicaments sont administrés le même jour, l’atézolizumab est administré en premier ; les médicaments associés sont dosés selon leurs propres RCP.
• Solution injectable (sous-cutanée) : 1 875 mg toutes les 3 semaines en injection sous-cutanée, pour les mêmes indications et seul ou avec les mêmes médicaments associés. Comme pour la perfusion, l’atézolizumab est administré en premier lorsque les médicaments sont administrés le même jour.
• Avec le bévacizumab, le paclitaxel et le carboplatine (CBNPC) : bévacizumab, paclitaxel puis carboplatine toutes les 3 semaines pendant quatre ou six cycles d’induction, puis traitement d’entretien par le bévacizumab toutes les 3 semaines.
• Avec le nab-paclitaxel et le carboplatine (CBNPC) : les deux au jour 1, le nab-paclitaxel étant aussi administré aux jours 8 et 15 de chaque cycle de 3 semaines, pendant quatre ou six cycles d’induction.
• Avec le carboplatine et l’étoposide (CBPC-SE) : les deux au jour 1, l’étoposide étant aussi administré aux jours 2 et 3 de chaque cycle de 3 semaines, pendant quatre cycles d’induction.
• Avec le nab-paclitaxel (CSTN) : nab-paclitaxel 100 mg/m² aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
• Avec le bévacizumab (CHC) : bévacizumab 15 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines.

Durée du traitement

• Jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité ingérable : carcinome urothélial en première ligne, monothérapie du CBNPC en première ligne (y compris les patients non éligibles au platine), associations dans le CBNPC et le CBPC-SE, et CSTN.
• Jusqu’à la perte du bénéfice clinique ou une toxicité ingérable : carcinome urothélial et CBNPC précédemment traités, et CHC.
• CBNPC de stade précoce, traitement adjuvant : 1 an, sauf en cas de récidive de la maladie ou de toxicité inacceptable ; un traitement plus long n’a pas été étudié.
• Dans les associations du CBNPC et du CBPC-SE, des réponses atypiques (progression initiale puis réduction de la tumeur) ont été observées ; la poursuite du traitement au-delà de la progression peut donc être envisagée à la discrétion du médecin.

Modifications de la dose et doses oubliées

• Les réductions de dose ne sont pas recommandées. Selon le type et la gravité d’un effet indésirable, le traitement est suspendu ou arrêté définitivement (tableau 2 du RCP ; voir Précautions particulières).
• Une dose oubliée doit être administrée dès que possible, et le calendrier est ajusté pour conserver l’intervalle correct entre les doses.

Populations particulières

• Personnes âgées (65 ans ou plus) : aucun ajustement posologique.
• Patients asiatiques : dans le schéma associant bévacizumab, paclitaxel et carboplatine, la dose initiale recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² toutes les 3 semaines, car la toxicité hématologique était plus élevée dans l’étude IMpower150.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; les données en cas d’insuffisance sévère sont trop limitées.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; non étudié en cas d’insuffisance sévère.
• Indice de performance ECOG ≥2 : ces patients ont été exclus des essais dans le CSTN, le CBPC-SE, le carcinome urothélial précédemment traité et le CHC.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies.

Mode d’administration

La solution à diluer est administrée uniquement en perfusion intraveineuse, après dilution à une concentration finale de 3,2–16,8 mg/ml, et jamais en injection intraveineuse rapide ni en bolus. La première perfusion est administrée en 60 minutes et, si elle est bien tolérée, les perfusions suivantes en 30 minutes. La solution à diluer n’est pas destinée à la voie sous-cutanée.

La solution injectable est réservée à la voie sous-cutanée et ne doit pas être administrée par voie intraveineuse. Un volume de 15 ml est injecté dans la cuisse en 7 minutes environ, de préférence à l’aide d’un set de perfusion sous-cutanée (de type épicrânien à ailettes) ; le petit volume restant dans la tubulure n’est pas administré au patient. Le site d’injection est alterné uniquement entre la cuisse gauche et la cuisse droite, chaque nouvelle injection est réalisée à au moins 2,5 cm de la précédente, et elle n’est jamais réalisée sur une peau rouge, présentant un hématome, sensible ou indurée. Pendant le traitement, les autres médicaments destinés à la voie sous-cutanée doivent de préférence être injectés à d’autres sites.

Les patients peuvent passer de la perfusion à la solution injectable et inversement ; l’étiquette doit donc être vérifiée afin de s’assurer que la formulation prescrite est administrée.

Effets indésirables à médiation immunitaire

Ils peuvent toucher n’importe quel organe, plusieurs à la fois, et survenir après la dernière dose. La plupart étaient réversibles avec l’interruption du traitement et les corticoïdes et/ou des soins de soutien.

• Les réactions suspectées nécessitent une évaluation afin de confirmer la cause ou d’en exclure d’autres. Selon la gravité, l’atézolizumab est suspendu et des corticoïdes sont administrés (généralement prednisone 1–2 mg/kg par jour ou équivalent), puis diminués progressivement sur au moins 1 mois une fois la réaction améliorée au grade 1 ou moins ; d’autres immunosuppresseurs peuvent être envisagés en cas d’échec des corticoïdes.
• Le traitement peut généralement être repris si la réaction s’améliore au grade 1 ou moins dans un délai de 12 semaines et si la dose de corticoïde est de 10 mg de prednisone (ou équivalent) par jour ou moins.
• Le traitement est arrêté définitivement en cas de réaction de grade 3 récidivante et pour toute réaction de grade 4, sauf pour les endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif.
• Les patients reçoivent une carte patient à porter en permanence et doivent signaler rapidement tout nouveau symptôme, tel que toux, essoufflement, diarrhée, douleur abdominale, jaunissement de la peau, fatigue inhabituelle, céphalées, faiblesse musculaire, douleur thoracique ou éruption cutanée.

Pneumopathie inflammatoire, hépatite et colite

• Pneumopathie inflammatoire (y compris des cas mortels) : suspendre au grade 2 ; arrêter définitivement aux grades 3 ou 4.
• Hépatite (certains cas mortels) : l’ASAT, l’ALAT et la bilirubine sont contrôlées avant le traitement et périodiquement. En l’absence de CHC, suspendre si un événement de grade 2 (ALAT ou ASAT supérieure à 3 à 5 fois la limite supérieure de la normale, ou bilirubine supérieure à 1,5 à 3 fois) dure plus de 5 à 7 jours, et arrêter définitivement aux grades 3 ou 4 (ALAT ou ASAT supérieure à 5 fois, ou bilirubine supérieure à 3 fois la limite supérieure). Dans le CHC, les seuils de suspension dépendent des valeurs initiales, et le traitement est arrêté si l’ALAT ou l’ASAT dépasse 10 fois la limite supérieure ou la bilirubine 3 fois.
• Colite : suspendre en cas de diarrhée de grade 2 ou 3 (4 selles ou plus par jour au-dessus de la valeur initiale) ou de colite symptomatique, avec des corticoïdes (par voie intraveineuse au grade 3) ; arrêter définitivement au grade 4. La perforation gastro-intestinale est une complication possible.

Troubles endocriniens

La fonction thyroïdienne est contrôlée avant et périodiquement pendant le traitement ; des tests anormaux sans symptômes n’empêchent pas le traitement. Une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie symptomatique est traitée par un traitement hormonal substitutif ou un antithyroïdien pendant que l’atézolizumab est suspendu. L’insuffisance surrénalienne et l’hypophysite de grade 2 ou 3 sont prises en charge en suspendant le traitement et en administrant des corticoïdes par voie intraveineuse et un traitement hormonal substitutif si nécessaire ; l’hypophysite de grade 4 impose l’arrêt définitif. En cas de diabète de type 1, l’insuline est débutée et l’atézolizumab est suspendu en cas d’hyperglycémie de grade 3 ou plus (glycémie à jeun supérieure à 13,9 mmol/l) jusqu’à l’obtention d’un contrôle métabolique.

Autres réactions à médiation immunitaire

• Arrêt définitif : méningo-encéphalite, syndrome myasthénique ou syndrome de Guillain-Barré de tout grade ; myélite de grade 2–4 ; myocardite ou affections péricardiques de grade 2 ou plus ; lymphohistiocytose hémophagocytaire suspectée ; syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique confirmés.
• Suspension d’abord : néphrite de grade 2, myosite de grade 2 ou 3, pancréatite de grade 2 ou 3 (ou amylase ou lipase supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale), réactions cutanées de grade 3 et parésie faciale de grade 1 ou 2 ; des grades plus élevés ou une récidive conduisent à l’arrêt définitif.
• Syndrome de chevauchement : la myocardite, la myosite et la myasthénie grave peuvent survenir ensemble, parfois avec une issue fatale ; un patient atteint de l’une d’elles est donc surveillé pour les deux autres.
• Une uvéite, une cystite non infectieuse et une anémie hémolytique auto-immune peuvent également survenir.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, y compris une anaphylaxie, peuvent survenir. Pour les réactions de grade 1 ou 2, la perfusion est ralentie ou interrompue, et une prémédication par un antipyrétique et des antihistaminiques peut être envisagée ; les réactions de grade 3 ou 4 imposent l’arrêt définitif.

Précautions dans des situations particulières

• Avec le bévacizumab, le paclitaxel et le carboplatine : les risques cumulés du schéma à quatre médicaments doivent être pesés. Les patients présentant une infiltration tumorale manifeste des gros vaisseaux thoraciques ou une cavitation manifeste des lésions pulmonaires ont été exclus de l’essai pivot après des hémorragies pulmonaires mortelles.
• Avec le bévacizumab dans le CHC : le risque hémorragique est augmenté, y compris l’hémorragie gastro-intestinale mortelle ; les varices œsophagiennes sont donc recherchées et traitées avant le début du traitement, et la glycémie est surveillée. Les données dans l’hépatopathie de classe B de Child-Pugh sont très limitées, et il n’y en a aucune dans la classe C.
• Monothérapie de première ligne dans le CBNPC : l’effet débute avec un retard ; davantage de décès sont survenus au cours des 2,5 premiers mois qu’avec la chimiothérapie, suivis d’un bénéfice de survie à long terme.
• Carcinome urothélial non éligible au cisplatine : à utiliser avec prudence chez les patients inaptes à toute chimiothérapie.
• Maladie auto-immune : les données observationnelles suggèrent un risque plus élevé de réactions à médiation immunitaire avec les inhibiteurs de point de contrôle, et les poussées de la maladie sous-jacente étaient fréquentes, bien que le plus souvent légères et gérables. Les patients atteints d’une maladie auto-immune, d’une pneumopathie inflammatoire antérieure, de métastases cérébrales actives, d’une infection par le VIH ou par le virus de l’hépatite B ou C (hors CHC) ou d’une maladie cardiovasculaire significative ont été exclus des essais.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 5 mois après celui-ci.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez l’être humain. Dans des modèles de gestation chez la souris, le blocage de la voie PD-L1/PD-1 a provoqué un rejet du fœtus à médiation immunitaire et la mort fœtale, et les anticorps IgG1 traversent le placenta. L’atézolizumab pourrait nuire au fœtus, notamment provoquer une fausse couche ou une mortinaissance, et ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état de la femme l’exige.
• Allaitement : en tant qu’anticorps, il est attendu dans le premier lait et à de faibles taux ensuite ; une décision est prise entre l’arrêt de l’allaitement et l’arrêt du traitement.
• Fertilité : aucune donnée clinique n’est disponible. Dans une étude de toxicité de 26 semaines chez l’animal, l’atézolizumab a affecté de manière réversible les cycles menstruels pour une exposition d’environ 6 fois l’exposition humaine ; les organes reproducteurs masculins n’ont pas été affectés.

Polysorbate 20 et traçabilité

Chaque flacon de 840 mg contient 5,6 mg et chaque flacon de 1 200 mg 8 mg de polysorbate 20 (0,4 mg/ml), et chaque flacon de 1 875 mg de solution injectable en contient 9 mg ; le polysorbate 20 peut provoquer des réactions allergiques. Comme pour tous les médicaments biologiques, le nom du produit et le numéro de lot doivent être enregistrés.

Effets sur la conduite

L’atézolizumab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui se sentent fatigués ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que les symptômes ne sont pas passés.

Conserver les flacons non ouverts de Tecentriq (à la fois la solution à diluer pour perfusion et la solution injectable) au réfrigérateur à 2–8 °C, dans leur emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Les flacons voyagent dans une chaîne du froid ininterrompue jusqu’à la pharmacie qui prépare la perfusion.

Après dilution, la stabilité en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures au plus à une température allant jusqu’à 30 °C et 30 jours au plus à 2–8 °C. Du point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement ; à défaut, elle ne serait normalement pas conservée plus de 24 heures à 2–8 °C ou 8 heures à température ambiante (jusqu’à 25 °C), sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Une fois la solution injectable prélevée du flacon dans la seringue, elle est physiquement et chimiquement stable pendant 30 jours au plus à 2–8 °C et pendant 8 heures au plus à une température allant jusqu’à 30 °C en lumière du jour diffuse. Comme elle ne contient aucun conservateur antimicrobien, elle doit être utilisée immédiatement ; à défaut, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la seringue a été préparée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Flacon non ouvert : 3 ans (solution à diluer et solution injectable). Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le traitement est instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. L’atézolizumab est administré en perfusion intraveineuse par des professionnels de santé ; il est donc livré à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans une chaîne du froid (2–8 °C). Chaque boîte de solution à diluer contient un flacon de 14 ml ou de 20 ml.