Atezolizumab

Atezolizumab è un inibitore del checkpoint immunitario. PD-L1, espresso sulle cellule tumorali e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore, si lega ai recettori PD-1 e B7.1 sui linfociti T e sulle cellule presentanti l’antigene e sopprime così l’attività dei linfociti T citotossici, la proliferazione dei linfociti T e la produzione di citochine. Atezolizumab si lega direttamente a PD-L1 e rimuove questo freno sulla risposta immunitaria antitumorale.

Meccanismo d’azione

• Doppio blocco: occupando PD-L1, atezolizumab gli impedisce di legarsi sia a PD-1 sia a B7.1, rimuove l’inibizione mediata da PD-L1/PD-1 e riattiva le risposte antitumorali dei linfociti T.
• Fc modificato: l’anticorpo non innesca la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente contro le cellule a cui si lega.
• PD-L2 risparmiato: l’interazione PD-L2/PD-1 non viene bloccata, per cui i segnali inibitori mediati da PD-L2 persistono.
• Effetti immuno-mediati: la rimozione del freno immunitario può causare anche infiammazione negli organi sani, il che spiega gli effetti indesiderati tipici.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato per via endovenosa. L’esposizione è proporzionale alla dose tra 1 e 20 mg/kg, e gli schemi da 840 mg ogni due settimane, 1.200 mg ogni tre settimane e 1.680 mg ogni quattro settimane danno un’esposizione comparabile. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 6–9 settimane, con un accumulo di 1,91 volte per l’AUC e di 2,75 volte per la concentrazione di valle.
• Distribuzione: volume di distribuzione allo stato stazionario 6,91 l (compartimento centrale 3,28 l).
• Metabolismo: eliminato per catabolismo in piccoli peptidi e aminoacidi, non dagli enzimi del citocromo P450.
• Eliminazione: clearance 0,200 l/die; emivita terminale tipica 27 giorni. Non viene escreto per via renale.
• Popolazioni speciali: età (21–89 anni), etnia, compromissione renale, compromissione epatica lieve, espressione di PD-L1 e stato ECOG non hanno avuto effetto sull’esposizione; peso corporeo, sesso, anticorpi anti-farmaco, albumina e carico tumorale non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose.

Atezolizumab è utilizzato negli adulti. Quando un’indicazione prevede una soglia di PD-L1, questa deve essere confermata con un test validato. La soluzione iniettabile sottocutanea ha le stesse indicazioni.

• Carcinoma uroteliale (monoterapia): malattia localmente avanzata o metastatica dopo precedente chemioterapia a base di platino, o in pazienti ritenuti non idonei al cisplatino i cui tumori presentano un’espressione di PD-L1 ≥5%.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio precoce (monoterapia): trattamento adiuvante dopo resezione completa e chemioterapia a base di platino, per NSCLC ad alto rischio di recidiva con PD-L1 su ≥50% delle cellule tumorali e senza malattia con mutazione di EGFR o ALK-positiva.
• NSCLC non squamoso metastatico, prima linea: con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino (nell’NSCLC con mutazione di EGFR o ALK-positivo solo dopo il fallimento di adeguate terapie mirate), oppure con nab-paclitaxel e carboplatino in pazienti senza NSCLC con mutazione di EGFR o ALK-positivo.
• NSCLC metastatico, prima linea, monoterapia: PD-L1 su ≥50% delle cellule tumorali o ≥10% delle cellule immunitarie infiltranti il tumore, senza NSCLC con mutazione di EGFR o ALK-positivo.
• NSCLC avanzato, prima linea, monoterapia: pazienti non idonei alla terapia a base di platino.
• NSCLC precedentemente trattato (monoterapia): malattia localmente avanzata o metastatica dopo precedente chemioterapia; i pazienti con NSCLC con mutazione di EGFR o ALK-positivo devono aver ricevuto anche terapie mirate.
• Carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC): trattamento di prima linea con carboplatino ed etoposide.
• Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC): con nab-paclitaxel, per il TNBC non resecabile localmente avanzato o metastatico con espressione di PD-L1 ≥1%, in pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.
• Carcinoma epatocellulare (HCC): con bevacizumab, per l’HCC avanzato o non resecabile in pazienti non precedentemente sottoposti a terapia sistemica.

• Ipersensibilità ad atezolizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Con atezolizumab da solo (dati aggregati, 5.039 pazienti), gli effetti indesiderati più comuni sono stati affaticamento (29,3%), appetito ridotto (20,1%), eruzione cutanea (19,7%) e nausea (18,8%). Frequenze con la monoterapia:

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie urinarie, anemia, appetito ridotto, cefalea, dispnea, tosse, nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, prurito, artralgia, dolore dorsale, piressia, affaticamento, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): trombocitopenia, neutropenia, reazione correlata a infusione, ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipokaliemia, iponatriemia, iperglicemia, ipoalbuminemia, ipofosfatemia, ipocalcemia, neuropatia periferica, disturbi del pericardio, ipotensione, polmonite, ipossia, rinofaringite, colite, dolore addominale, disfagia, dolore orofaringeo, secchezza delle fauci, epatite, aumento di AST e ALT, cute secca, dolore muscoloscheletrico, artrite, aumento della creatinina ematica, malattia simil-influenzale, brividi, aumento della gamma-glutamiltransferasi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): diabete mellito, insufficienza surrenalica, ipofisite, sindrome di Guillain-Barré, meningoencefalite, uveite, pancreatite, reazioni avverse cutanee gravi, psoriasi, disturbi lichenoidi, miosite, tenosinovite, nefrite, aumento della creatinfosfochinasi ematica.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): infezione da citomegalovirus, linfoistiocitosi emofagocitica, anemia emolitica autoimmune, sarcoidosi, sindrome miastenica, paresi facciale, mielite, miocardite, celiachia, pemfigoide.

Non nota: cistite non infettiva.

Con la monoterapia, l’ipotiroidismo si è verificato nell’8,5% dei pazienti, la polmonite nel 3,0% e l’epatite nell’1,7% (tre casi fatali ciascuna), l’ipertiroidismo nel 2,4% e la colite nell’1,2%.

Nella terapia di combinazione (4.535 pazienti), gli effetti indesiderati più comuni (20% o più) sono stati anemia (36,8%), neutropenia (36,6%), nausea, affaticamento, alopecia, eruzione cutanea, diarrea, trombocitopenia, stipsi, appetito ridotto e neuropatia periferica; possono verificarsi anche le reazioni dei medicinali associati. Nell’NSCLC in prima linea, l’aggiunta di bevacizumab ad atezolizumab, paclitaxel e carboplatino ha aumentato gli eventi di grado 3–4 (63,6% rispetto a 57,5%) e gli eventi fatali (6,1% rispetto a 2,5%), con più epistassi, emottisi e accidenti cerebrovascolari. Le reazioni immuno-mediate sono state più frequenti nello studio sull’NSCLC adiuvante (51,7%) che nella malattia avanzata (38,4%).

• Non sono attese interazioni metaboliche: non sono stati condotti studi formali; atezolizumab viene eliminato per catabolismo, pertanto non sono attese interazioni farmacologiche di tipo metabolico.
• Corticosteroidi sistemici e immunosoppressori: da evitare prima di iniziare il trattamento, poiché possono interferire con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di atezolizumab. Dopo l’inizio del trattamento possono essere utilizzati per trattare le reazioni immuno-mediate.
• Medicinali associati: valgono anche le interazioni e le avvertenze di bevacizumab, paclitaxel, nab-paclitaxel, carboplatino ed etoposide (vedere i rispettivi RCP).

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro, e le infusioni sono somministrate da operatori sanitari.

Dose raccomandata

• 840 mg ogni 2 settimane, 1.200 mg ogni 3 settimane o 1.680 mg ogni 4 settimane mediante infusione endovenosa, da solo o in una qualsiasi delle combinazioni. Quando i medicinali sono somministrati lo stesso giorno, atezolizumab viene somministrato per primo; i medicinali associati sono dosati secondo i rispettivi RCP.
• Soluzione iniettabile (sottocutanea): 1.875 mg ogni 3 settimane mediante iniezione sottocutanea, per le stesse indicazioni e da solo o con gli stessi medicinali associati. Come per l’infusione, atezolizumab viene somministrato per primo quando i medicinali sono somministrati lo stesso giorno.
• Con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino (NSCLC): bevacizumab, paclitaxel e poi carboplatino ogni 3 settimane per quattro o sei cicli di induzione, poi mantenimento con bevacizumab ogni 3 settimane.
• Con nab-paclitaxel e carboplatino (NSCLC): entrambi il giorno 1, con nab-paclitaxel anche nei giorni 8 e 15 di ogni ciclo di 3 settimane, per quattro o sei cicli di induzione.
• Con carboplatino ed etoposide (ES-SCLC): entrambi il giorno 1, con etoposide anche nei giorni 2 e 3 di ogni ciclo di 3 settimane, per quattro cicli di induzione.
• Con nab-paclitaxel (TNBC): nab-paclitaxel 100 mg/m² nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni.
• Con bevacizumab (HCC): bevacizumab 15 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane.

Durata del trattamento

• Fino a progressione della malattia o tossicità ingestibile: carcinoma uroteliale in prima linea, monoterapia dell’NSCLC in prima linea (compresi i pazienti non idonei al platino), le combinazioni nell’NSCLC e nell’ES-SCLC e il TNBC.
• Fino a perdita del beneficio clinico o tossicità ingestibile: carcinoma uroteliale e NSCLC precedentemente trattati e HCC.
• NSCLC adiuvante in stadio precoce: 1 anno, a meno che la malattia non recidivi o la tossicità sia inaccettabile; un trattamento più lungo non è stato studiato.
• Nelle combinazioni nell’NSCLC e nell’ES-SCLC sono state osservate risposte atipiche (progressione iniziale, poi riduzione del tumore), per cui il trattamento oltre la progressione può essere preso in considerazione a discrezione del medico.

Modifiche della dose e dosi dimenticate

• Non sono raccomandate riduzioni della dose. A seconda del tipo e della gravità di una reazione avversa, il trattamento viene sospeso o interrotto definitivamente (tabella 2 dell’RCP; vedere Avvertenze speciali).
• Una dose dimenticata deve essere somministrata il prima possibile e il programma viene modificato per mantenere il corretto intervallo tra le dosi.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni o più): nessun aggiustamento della dose.
• Pazienti asiatici: nel regime con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino, la dose iniziale raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m² ogni 3 settimane, perché la tossicità ematologica è stata maggiore nello studio IMpower150.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; i dati nella compromissione grave sono troppo limitati.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; non studiato nella compromissione grave.
• Performance status ECOG ≥2: tali pazienti sono stati esclusi dagli studi nel TNBC, nell’ES-SCLC, nel carcinoma uroteliale precedentemente trattato e nell’HCC.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Il concentrato viene somministrato esclusivamente mediante infusione endovenosa, dopo diluizione a una concentrazione finale di 3,2–16,8 mg/ml, e mai come iniezione endovenosa rapida o bolo. La prima infusione viene somministrata in 60 minuti e, se ben tollerata, le infusioni successive in 30 minuti. Il concentrato non è per uso sottocutaneo.

La soluzione iniettabile è esclusivamente per uso sottocutaneo e non deve essere somministrata per via endovenosa. Un volume di 15 ml viene iniettato nella coscia in circa 7 minuti, preferibilmente attraverso un set per infusione sottocutanea (di tipo ad alette o a farfalla); il piccolo volume rimasto nel tubo non viene somministrato al paziente. La sede di iniezione viene alternata solo tra la coscia sinistra e quella destra, ogni nuova iniezione viene eseguita ad almeno 2,5 cm dalla precedente e non viene mai eseguita dove la cute è arrossata, contusa, dolente o indurita. Durante il ciclo di trattamento, gli altri medicinali per uso sottocutaneo devono essere preferibilmente iniettati in sedi diverse.

I pazienti possono passare dall’infusione alla soluzione iniettabile e viceversa, pertanto l’etichetta deve essere controllata per accertarsi che venga somministrata la formulazione prescritta.

Reazioni avverse immuno-mediate

Possono interessare qualsiasi organo, anche più organi contemporaneamente, e comparire dopo l’ultima dose. La maggior parte è risultata reversibile con l’interruzione del trattamento e con corticosteroidi e/o terapia di supporto.

• Le reazioni sospette richiedono una valutazione per confermarne la causa o escluderne altre. A seconda della gravità, atezolizumab viene sospeso e si somministrano corticosteroidi (di solito prednisone 1–2 mg/kg al giorno o equivalente), con riduzione graduale in almeno 1 mese una volta che la reazione è migliorata al grado 1 o inferiore; altri immunosoppressori possono essere presi in considerazione se i corticosteroidi non sono efficaci.
• Il trattamento può di solito essere ripreso se la reazione migliora al grado 1 o inferiore entro 12 settimane e la dose di corticosteroide è pari o inferiore a 10 mg di prednisone (o equivalente) al giorno.
• Il trattamento viene interrotto definitivamente per una reazione di grado 3 ricorrente e per qualsiasi reazione di grado 4, ad eccezione delle endocrinopatie controllate con terapia ormonale sostitutiva.
• I pazienti ricevono una scheda per il paziente da portare sempre con sé e devono segnalare tempestivamente i nuovi sintomi, quali tosse, respiro corto, diarrea, dolore addominale, ingiallimento della pelle, stanchezza insolita, cefalea, debolezza muscolare, dolore toracico o eruzione cutanea.

Polmonite, epatite e colite

• Polmonite (inclusi casi fatali): sospendere per il grado 2; interrompere definitivamente per il grado 3 o 4.
• Epatite (alcuni casi fatali): AST, ALT e bilirubina vengono controllate prima del trattamento e periodicamente. In assenza di HCC, sospendere se un evento di grado 2 (ALT o AST superiore a 3–5 volte il limite superiore della norma, o bilirubina superiore a 1,5–3 volte) dura più di 5–7 giorni e interrompere definitivamente per il grado 3 o 4 (ALT o AST superiore a 5 volte, o bilirubina superiore a 3 volte il limite superiore). Nell’HCC, le soglie per la sospensione dipendono dai valori basali e il trattamento viene interrotto se ALT o AST superano 10 volte il limite superiore o la bilirubina 3 volte.
• Colite: sospendere per diarrea di grado 2 o 3 (4 o più evacuazioni al giorno sopra il basale) o colite sintomatica, con corticosteroidi (per via endovenosa per il grado 3); interrompere definitivamente per il grado 4. La perforazione gastrointestinale è una possibile complicanza.

Disturbi endocrini

La funzionalità tiroidea viene controllata prima e periodicamente durante il trattamento; test anomali in assenza di sintomi non impediscono il trattamento. L’ipotiroidismo o l’ipertiroidismo sintomatici vengono trattati con terapia ormonale sostitutiva o con un medicinale antitiroideo mentre atezolizumab è sospeso. L’insufficienza surrenalica e l’ipofisite di grado 2 o 3 vengono gestite sospendendo il trattamento e somministrando corticosteroidi per via endovenosa e terapia ormonale sostitutiva secondo necessità; l’ipofisite di grado 4 richiede l’interruzione definitiva. Nel diabete di tipo 1 si inizia l’insulina e atezolizumab viene sospeso per l’iperglicemia di grado 3 o superiore (glicemia a digiuno superiore a 13,9 mmol/l) fino al raggiungimento del controllo metabolico.

Altre reazioni immuno-mediate

• Interruzione definitiva: meningoencefalite, sindrome miastenica o sindrome di Guillain-Barré di qualsiasi grado; mielite di grado 2–4; miocardite o disturbi del pericardio di grado 2 o superiore; sospetta linfoistiocitosi emofagocitica; sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica confermate.
• Prima sospensione: nefrite di grado 2, miosite di grado 2 o 3, pancreatite di grado 2 o 3 (o amilasi o lipasi superiori a 2 volte il limite superiore della norma), reazioni cutanee di grado 3 e paresi facciale di grado 1 o 2; gradi più elevati o recidiva comportano l’interruzione definitiva.
• Sindrome da sovrapposizione: miocardite, miosite e miastenia gravis possono comparire insieme, a volte con esito fatale, pertanto un paziente con una di esse viene monitorato per le altre due.
• Possono verificarsi anche uveite, cistite non infettiva e anemia emolitica autoimmune.

Reazioni correlate a infusione

Possono verificarsi reazioni correlate a infusione, inclusa anafilassi. Per le reazioni di grado 1 o 2 l’infusione viene rallentata o interrotta e può essere presa in considerazione una premedicazione con un antipiretico e antistaminici; le reazioni di grado 3 o 4 richiedono l’interruzione definitiva.

Precauzioni in situazioni specifiche

• Con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino: devono essere valutati i rischi combinati del regime a quattro farmaci. I pazienti con evidente infiltrazione tumorale dei grandi vasi del torace o evidente cavitazione delle lesioni polmonari sono stati esclusi dallo studio registrativo dopo emorragie polmonari fatali.
• Con bevacizumab nell’HCC: il rischio di sanguinamento è aumentato, incluse emorragie gastrointestinali fatali, pertanto prima dell’inizio del trattamento si ricercano e si trattano le varici esofagee e si monitora la glicemia. I dati nella malattia epatica Child-Pugh B sono molto limitati e non ce ne sono nella Child-Pugh C.
• Monoterapia di prima linea nell’NSCLC: l’effetto inizia con ritardo; nei primi 2,5 mesi si sono verificati più decessi rispetto alla chemioterapia, seguiti da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine.
• Carcinoma uroteliale non idoneo al cisplatino: usare con cautela nei pazienti non idonei a qualsiasi chemioterapia.
• Malattia autoimmune: i dati osservazionali suggeriscono un rischio più elevato di reazioni immuno-mediate con gli inibitori del checkpoint, e le riacutizzazioni della malattia di base sono state frequenti, anche se per lo più lievi e gestibili. I pazienti con malattia autoimmune, precedente polmonite, metastasi cerebrali attive, infezione da HIV o da epatite B o C (al di fuori dell’HCC) o malattia cardiovascolare significativa sono stati esclusi dagli studi.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 5 mesi dopo.
• Gravidanza: non esistono dati nell’uomo. Nei modelli di gravidanza nel topo, il blocco della via PD-L1/PD-1 ha causato rigetto immuno-mediato del feto e morte fetale, e gli anticorpi IgG1 attraversano la placenta. Atezolizumab potrebbe causare danno fetale, inclusi aborto spontaneo o natimortalità, e non deve essere usato in gravidanza a meno che la condizione della donna lo richieda.
• Allattamento: essendo un anticorpo, è atteso nel primo latte e a bassi livelli in seguito; si decide se interrompere l’allattamento o interrompere il trattamento.
• Fertilità: non sono disponibili dati clinici. In uno studio di tossicità di 26 settimane nell’animale, atezolizumab ha influito in modo reversibile sui cicli mestruali a un’esposizione di circa 6 volte quella umana; gli organi riproduttivi maschili non sono stati colpiti.

Polisorbato 20 e tracciabilità

Ogni flaconcino da 840 mg contiene 5,6 mg e ogni flaconcino da 1.200 mg 8 mg di polisorbato 20 (0,4 mg/ml), e ogni flaconcino da 1.875 mg di soluzione iniettabile ne contiene 9 mg; il polisorbato 20 può causare reazioni allergiche. Come per tutti i medicinali biologici, il nome del prodotto e il numero di lotto devono essere registrati.

Effetti sulla guida

Atezolizumab ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti che si sentono stanchi non devono guidare né usare macchinari finché i sintomi non sono passati.

Conservare i flaconcini integri di Tecentriq (sia il concentrato per infusione sia la soluzione iniettabile) in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione originale per proteggerli dalla luce. Non congelare. I flaconcini viaggiano in una catena del freddo ininterrotta fino alla farmacia che prepara l’infusione.

Dopo la diluizione, la stabilità in uso è stata dimostrata fino a 24 ore a una temperatura fino a 30 °C e fino a 30 giorni a 2–8 °C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente; in caso contrario, normalmente non sarebbe conservata oltre 24 ore a 2–8 °C o 8 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C), a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Una volta prelevata la soluzione iniettabile dal flaconcino nella siringa, essa è fisicamente e chimicamente stabile fino a 30 giorni a 2–8 °C e fino a 8 ore a una temperatura fino a 30 °C in luce diurna diffusa. Poiché non contiene conservanti antimicrobici, deve essere utilizzata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero 24 ore a 2–8 °C, a meno che la siringa non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e validate.

Flaconcino integro: 3 anni (concentrato e soluzione iniettabile). Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro. Atezolizumab viene somministrato come infusione endovenosa da operatori sanitari, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in una catena del freddo refrigerata (2–8 °C). Ogni confezione del concentrato contiene un flaconcino da 14 ml o da 20 ml.