Атезолизумаб

Атезолизумаб — ингибитор контрольных точек иммунитета. PD-L1, экспрессируемый на опухолевых клетках и на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках, связывается с рецепторами PD-1 и B7.1 на Т-клетках и антигенпредставляющих клетках и тем самым подавляет активность цитотоксических Т-клеток, пролиферацию Т-клеток и выработку цитокинов. Атезолизумаб напрямую связывается с PD-L1 и снимает этот тормоз с противоопухолевого иммунного ответа.

Механизм действия

• Двойная блокада: занимая PD-L1, атезолизумаб не позволяет ему взаимодействовать ни с PD-1, ни с B7.1, снимает PD-L1/PD-1-опосредованное торможение и вновь активирует противоопухолевые ответы Т-клеток.
• Модифицированный Fc-фрагмент: антитело не запускает антителозависимую клеточную цитотоксичность в отношении клеток, с которыми связывается.
• PD-L2 не затрагивается: взаимодействие PD-L2/PD-1 не блокируется, поэтому тормозящие сигналы через PD-L2 сохраняются.
• Иммуноопосредованные эффекты: снятие иммунного тормоза может также вызывать воспаление в здоровых органах, что объясняет типичные побочные эффекты.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенно. Экспозиция пропорциональна дозе в диапазоне от 1 до 20 мг/кг, а схемы 840 мг каждые две недели, 1 200 мг каждые три недели и 1 680 мг каждые четыре недели дают сопоставимую экспозицию. Равновесное состояние достигается через 6–9 недель, при этом AUC увеличивается в 1,91 раза, а минимальная концентрация — в 2,75 раза.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии 6,91 л (центральная камера 3,28 л).
• Метаболизм: выводится путём катаболизма до небольших пептидов и аминокислот, а не ферментами цитохрома P450.
• Выведение: клиренс 0,200 л/сут; типичный конечный период полувыведения 27 дней. Почками не выводится.
• Особые группы пациентов: возраст (21–89 лет), этническая принадлежность, почечная недостаточность, лёгкая печёночная недостаточность, экспрессия PD-L1 и статус по шкале ECOG не влияли на экспозицию; масса тела, пол, антитела к препарату, альбумин и опухолевая нагрузка не оказывали клинически значимого влияния. Коррекция дозы не рекомендуется.

Атезолизумаб применяется у взрослых. Если для показания установлен порог PD-L1, он должен быть подтверждён валидированным тестом. Раствор для подкожных инъекций имеет те же показания.

• Уротелиальная карцинома (монотерапия): местнораспространённое или метастатическое заболевание после предшествующей платиносодержащей химиотерапии либо у пациентов, которых считают непригодными для терапии цисплатином, при экспрессии PD-L1 в опухоли ≥5 %.
• Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) ранней стадии (монотерапия): адъювантное лечение после полной резекции и химиотерапии на основе платины при НМРЛ с высоким риском рецидива, с PD-L1 на ≥50 % опухолевых клеток и без мутации EGFR и ALK-положительного заболевания.
• Метастатический неплоскоклеточный НМРЛ, первая линия: в сочетании с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином (при НМРЛ с мутацией EGFR или ALK-положительном — только после неэффективности соответствующей таргетной терапии) либо в сочетании с наб-паклитакселом и карбоплатином у пациентов без мутации EGFR и ALK-положительного НМРЛ.
• Метастатический НМРЛ, первая линия, монотерапия: PD-L1 на ≥50 % опухолевых клеток или ≥10 % инфильтрирующих опухоль иммунных клеток, без мутации EGFR и ALK-положительного НМРЛ.
• Распространённый НМРЛ, первая линия, монотерапия: пациенты, не подходящие для терапии на основе платины.
• НМРЛ с предшествующим лечением (монотерапия): местнораспространённое или метастатическое заболевание после предшествующей химиотерапии; пациенты с НМРЛ с мутацией EGFR или ALK-положительным НМРЛ должны также получить таргетную терапию.
• Мелкоклеточный рак лёгкого распространённой стадии (МРЛ-РС): первая линия в сочетании с карбоплатином и этопозидом.
• Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ): в сочетании с наб-паклитакселом при неоперабельном местнораспространённом или метастатическом ТНРМЖ с экспрессией PD-L1 ≥1 % у пациентов, не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания.
• Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК): в сочетании с бевацизумабом при распространённой или неоперабельной ГЦК у пациентов, ранее не получавших системную терапию.

• Гиперчувствительность к атезолизумабу или к любому из вспомогательных веществ.

При применении атезолизумаба в монотерапии (объединённые данные, 5 039 пациентов) наиболее частыми побочными эффектами были утомляемость (29,3 %), снижение аппетита (20,1 %), сыпь (19,7 %) и тошнота (18,8 %). Частота при монотерапии:

Очень частые (≥1/10): инфекция мочевыводящих путей, анемия, снижение аппетита, головная боль, одышка, кашель, тошнота, рвота, диарея, сыпь, зуд, артралгия, боль в спине, лихорадка, утомляемость, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения, нейтропения, инфузионная реакция, гипотиреоз, гипертиреоз, гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, периферическая нейропатия, нарушения со стороны перикарда, артериальная гипотензия, пневмонит, гипоксия, назофарингит, колит, боль в животе, дисфагия, орофарингеальная боль, сухость во рту, гепатит, повышение АСТ и АЛТ, сухость кожи, скелетно-мышечная боль, артрит, повышение креатинина в крови, гриппоподобное состояние, озноб, повышение гамма-глутамилтрансферазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сахарный диабет, надпочечниковая недостаточность, гипофизит, синдром Гийена — Барре, менингоэнцефалит, увеит, панкреатит, тяжёлые кожные нежелательные реакции, псориаз, лихеноидные нарушения, миозит, теносиновит, нефрит, повышение креатинфосфокиназы в крови.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): цитомегаловирусная инфекция, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, аутоиммунная гемолитическая анемия, саркоидоз, миастенический синдром, парез лицевого нерва, миелит, миокардит, целиакия, пемфигоид.

Частота неизвестна: неинфекционный цистит.

При монотерапии гипотиреоз развился у 8,5 % пациентов, пневмонит — у 3,0 % и гепатит — у 1,7 % (по три летальных случая), гипертиреоз — у 2,4 % и колит — у 1,2 %.

При комбинированной терапии (4 535 пациентов) наиболее частыми побочными эффектами (20 % и более) были анемия (36,8 %), нейтропения (36,6 %), тошнота, утомляемость, алопеция, сыпь, диарея, тромбоцитопения, запор, снижение аппетита и периферическая нейропатия; могут также возникать реакции, характерные для препаратов-партнёров. При первой линии терапии НМРЛ добавление бевацизумаба к атезолизумабу, паклитакселу и карбоплатину увеличивало число явлений 3–4-й степени (63,6 % по сравнению с 57,5 %) и летальных явлений (6,1 % по сравнению с 2,5 %), с более частыми носовыми кровотечениями, кровохарканьем и острым нарушением мозгового кровообращения. Иммуноопосредованные реакции были более частыми в исследовании адъювантной терапии НМРЛ (51,7 %), чем при распространённом заболевании (38,4 %).

• Метаболические взаимодействия не ожидаются: формальные исследования не проводились; атезолизумаб выводится путём катаболизма, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия не ожидаются.
• Системные кортикостероиды и иммуносупрессанты: следует избегать их применения до начала лечения, так как они могут влиять на фармакодинамическую активность и эффективность атезолизумаба. После начала лечения их можно использовать для лечения иммуноопосредованных реакций.
• Препараты-партнёры: взаимодействия и предупреждения, относящиеся к бевацизумабу, паклитакселу, наб-паклитакселу, карбоплатину и этопозиду, также применимы (см. их SmPC).

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний; инфузии проводят медицинские работники.

Рекомендуемая доза

• 840 мг каждые 2 недели, 1 200 мг каждые 3 недели или 1 680 мг каждые 4 недели внутривенной инфузией, отдельно или в любом из сочетаний. Если препараты вводят в один день, атезолизумаб вводят первым; препараты-партнёры дозируют в соответствии с их собственными SmPC.
• Раствор для инъекций (подкожно): 1 875 мг каждые 3 недели подкожной инъекцией, по тем же показаниям, отдельно или с теми же препаратами-партнёрами. Как и при инфузии, атезолизумаб вводят первым, если препараты вводят в один день.
• С бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином (НМРЛ): бевацизумаб, паклитаксел, а затем карбоплатин каждые 3 недели в течение четырёх или шести циклов индукции, затем поддерживающая терапия бевацизумабом каждые 3 недели.
• С наб-паклитакселом и карбоплатином (НМРЛ): оба в 1-й день, наб-паклитаксел также в 8-й и 15-й дни каждого 3-недельного цикла, в течение четырёх или шести циклов индукции.
• С карбоплатином и этопозидом (МРЛ-РС): оба в 1-й день, этопозид также во 2-й и 3-й дни каждого 3-недельного цикла, в течение четырёх циклов индукции.
• С наб-паклитакселом (ТНРМЖ): наб-паклитаксел 100 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
• С бевацизумабом (ГЦК): бевацизумаб 15 мг/кг массы тела каждые 3 недели.

Продолжительность лечения

• До прогрессирования заболевания или неуправляемой токсичности: уротелиальная карцинома в первой линии, монотерапия НМРЛ в первой линии (включая пациентов, не подходящих для терапии платиной), сочетания при НМРЛ и МРЛ-РС, а также ТНРМЖ.
• До потери клинической пользы или неуправляемой токсичности: ранее леченные уротелиальная карцинома и НМРЛ, а также ГЦК.
• Адъювантная терапия НМРЛ ранней стадии: 1 год, если заболевание не рецидивирует и токсичность не становится неприемлемой; более длительное лечение не изучалось.
• При сочетаниях для НМРЛ и МРЛ-РС наблюдались атипичные ответы (первоначальное прогрессирование, затем уменьшение опухоли), поэтому лечение после прогрессирования может рассматриваться по усмотрению врача.

Изменение дозы и пропущенные дозы

• Снижение дозы не рекомендуется. В зависимости от вида и тяжести нежелательной реакции лечение приостанавливают или полностью прекращают (таблица 2 SmPC; см. «Особые указания»).
• Пропущенную дозу следует ввести как можно скорее, а график скорректировать так, чтобы сохранить правильный интервал между дозами.

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Пациенты азиатского происхождения: при схеме с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином рекомендуемая начальная доза паклитаксела составляет 175 мг/м² каждые 3 недели, так как гематологическая токсичность в исследовании IMpower150 была выше.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; данных при тяжёлой недостаточности слишком мало.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; при тяжёлой недостаточности не изучалось.
• Статус по шкале ECOG ≥2: такие пациенты были исключены из исследований при ТНРМЖ, МРЛ-РС, ранее леченной уротелиальной карциноме и ГЦК.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Способ введения

Концентрат вводят только внутривенной инфузией после разведения до конечной концентрации 3,2–16,8 мг/мл и никогда не вводят внутривенно струйно или болюсно. Первую инфузию проводят в течение 60 минут, а при хорошей переносимости последующие — в течение 30 минут. Концентрат не предназначен для подкожного введения.

Раствор для инъекций предназначен только для подкожного введения и не должен вводиться внутривенно. Объём 15 мл вводят в бедро примерно в течение 7 минут, предпочтительно через набор для подкожных инфузий (типа «бабочка» с крылышками); небольшой объём, оставшийся в трубке, пациенту не вводят. Место инъекции чередуют только между левым и правым бедром, каждую новую инъекцию делают не менее чем в 2,5 см от предыдущей, и её никогда не делают там, где кожа покрасневшая, с кровоподтёком, болезненная или уплотнённая. В течение курса лечения другие препараты для подкожного введения предпочтительно вводить в другие места.

Пациенты могут переходить с инфузии на раствор для инъекций и обратно, поэтому необходимо проверять этикетку, чтобы убедиться, что вводится назначенная лекарственная форма.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

Они могут затрагивать любой орган, в том числе несколько одновременно, и возникать после последней дозы. Большинство из них были обратимы при прерывании лечения и применении кортикостероидов и/или поддерживающей терапии.

• Предполагаемые реакции требуют оценки для подтверждения причины или исключения других причин. В зависимости от тяжести атезолизумаб приостанавливают и назначают кортикостероиды (обычно преднизон 1–2 мг/кг в сутки или эквивалент), дозу которых снижают постепенно в течение не менее 1 месяца после улучшения реакции до 1-й степени или ниже; при неэффективности кортикостероидов можно рассмотреть другие иммуносупрессанты.
• Лечение обычно можно возобновить, если реакция уменьшается до 1-й степени или ниже в течение 12 недель, а доза кортикостероида составляет 10 мг преднизона (или эквивалента) в сутки или меньше.
• Лечение полностью прекращают при повторении реакции 3-й степени и при любой реакции 4-й степени, за исключением эндокринопатий, контролируемых заместительной гормональной терапией.
• Пациенты получают карту пациента, которую нужно всегда носить с собой, и должны незамедлительно сообщать о новых симптомах, таких как кашель, одышка, диарея, боль в животе, пожелтение кожи, необычная усталость, головная боль, мышечная слабость, боль в груди или сыпь.

Пневмонит, гепатит и колит

• Пневмонит (включая летальные случаи): приостановить при 2-й степени; полностью прекратить при 3-й или 4-й степени.
• Гепатит (некоторые случаи с летальным исходом): АСТ, АЛТ и билирубин проверяют до лечения и периодически. При отсутствии ГЦК приостановить, если явление 2-й степени (АЛТ или АСТ более чем в 3–5 раз выше верхней границы нормы либо билирубин более чем в 1,5–3 раза) длится более 5–7 дней, и полностью прекратить при 3-й или 4-й степени (АЛТ или АСТ более чем в 5 раз либо билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы). При ГЦК пороги для приостановки зависят от исходных значений, а лечение прекращают, если АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу в 10 раз или билирубин — в 3 раза.
• Колит: приостановить при диарее 2-й или 3-й степени (4 или более дефекаций в сутки сверх исходного уровня) или симптомном колите, с кортикостероидами (внутривенно при 3-й степени); полностью прекратить при 4-й степени. Возможным осложнением является перфорация желудочно-кишечного тракта.

Эндокринные нарушения

Функцию щитовидной железы проверяют до лечения и периодически во время него; отклонения в анализах без симптомов не препятствуют лечению. Симптомный гипотиреоз или гипертиреоз лечат заместительной гормональной терапией или антитиреоидным препаратом, пока атезолизумаб приостановлен. Надпочечниковую недостаточность и гипофизит 2-й или 3-й степени лечат приостановкой терапии и внутривенным введением кортикостероидов и заместительной гормональной терапией по мере необходимости; гипофизит 4-й степени требует полного прекращения лечения. При сахарном диабете 1 типа начинают инсулинотерапию, а атезолизумаб приостанавливают при гипергликемии 3-й степени или выше (глюкоза натощак выше 13,9 ммоль/л) до достижения метаболического контроля.

Другие иммуноопосредованные реакции

• Полное прекращение лечения: менингоэнцефалит, миастенический синдром или синдром Гийена — Барре любой степени; миелит 2–4-й степени; миокардит или нарушения со стороны перикарда 2-й степени или выше; подозрение на гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз; подтверждённый синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз.
• Сначала приостановка: нефрит 2-й степени, миозит 2-й или 3-й степени, панкреатит 2-й или 3-й степени (или амилаза либо липаза выше верхней границы нормы более чем в 2 раза), кожные реакции 3-й степени и парез лицевого нерва 1-й или 2-й степени; более высокие степени или рецидив приводят к полному прекращению лечения.
• Синдром перекрёста: миокардит, миозит и миастения гравис могут возникать вместе, иногда с летальным исходом, поэтому пациента с одним из этих состояний наблюдают на предмет двух других.
• Могут также возникать увеит, неинфекционный цистит и аутоиммунная гемолитическая анемия.

Инфузионные реакции

Могут возникать инфузионные реакции, включая анафилаксию. При реакциях 1-й или 2-й степени инфузию замедляют или прерывают, и можно рассмотреть премедикацию жаропонижающим средством и антигистаминными препаратами; реакции 3-й или 4-й степени требуют полного прекращения лечения.

Меры предосторожности в особых ситуациях

• С бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином: следует взвешивать совокупные риски схемы из четырёх препаратов. Пациентов с явным врастанием опухоли в крупные сосуды грудной клетки или явной полостной деструкцией очагов в лёгких исключали из ключевого исследования после случаев летального лёгочного кровотечения.
• С бевацизумабом при ГЦК: риск кровотечения повышен, включая летальное желудочно-кишечное кровотечение, поэтому до начала лечения проводят скрининг варикозно расширенных вен пищевода и лечат их, а также контролируют уровень глюкозы в крови. Данные при заболевании печени класса B по Чайлду — Пью очень ограничены, а при классе C отсутствуют.
• Монотерапия первой линии при НМРЛ: эффект наступает с задержкой; в первые 2,5 месяца умерло больше пациентов, чем при химиотерапии, после чего отмечалось преимущество в долгосрочной выживаемости.
• Уротелиальная карцинома, непригодная для лечения цисплатином: применять с осторожностью у пациентов, не подходящих ни для какой химиотерапии.
• Аутоиммунное заболевание: данные наблюдательных исследований указывают на более высокий риск иммуноопосредованных реакций при применении ингибиторов контрольных точек, а обострения основного заболевания были частыми, хотя в основном лёгкими и управляемыми. Пациентов с аутоиммунным заболеванием, предшествующим пневмонитом, активными метастазами в головной мозг, ВИЧ-инфекцией, гепатитом B или C (кроме ГЦК) или значимым сердечно-сосудистым заболеванием исключали из исследований.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 5 месяцев после него.
• Беременность: данных у людей нет. На моделях беременности у мышей блокада пути PD-L1/PD-1 вызывала иммуноопосредованное отторжение плода и гибель плода, а антитела IgG1 проникают через плаценту. Атезолизумаб может причинить вред плоду, включая выкидыш или мертворождение, и не должен применяться при беременности, если только состояние женщины этого не требует.
• Грудное вскармливание: как антитело, он ожидаемо присутствует в молозиве и в небольших количествах позднее; принимают решение — прекратить грудное вскармливание или прекратить лечение.
• Фертильность: клинических данных нет. В 26-недельном исследовании токсичности на животных атезолизумаб обратимо влиял на менструальные циклы при экспозиции, примерно в 6 раз превышающей экспозицию у человека; мужские репродуктивные органы затронуты не были.

Полисорбат 20 и прослеживаемость

Каждый флакон 840 мг содержит 5,6 мг, а каждый флакон 1 200 мг — 8 мг полисорбата 20 (0,4 мг/мл), и каждый флакон 1 875 мг раствора для инъекций содержит 9 мг; полисорбат 20 может вызывать аллергические реакции. Как и для всех биологических препаратов, следует регистрировать название препарата и номер серии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Атезолизумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, которые чувствуют усталость, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока симптомы не пройдут.

Невскрытые флаконы Tecentriq (как концентрат для инфузий, так и раствор для инъекций) хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Флаконы транспортируются в непрерывной холодовой цепи в аптеку, которая готовит инфузию.

После разведения стабильность при использовании подтверждена в течение до 24 часов при температуре до 30 °C и до 30 суток при 2–8 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно; в противном случае его, как правило, хранили бы не более 24 часов при 2–8 °C или 8 часов при комнатной температуре (до 25 °C), если разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

После набора раствора для инъекций из флакона в шприц он физически и химически стабилен в течение до 30 суток при 2–8 °C и до 8 часов при температуре до 30 °C при рассеянном дневном свете. Поскольку он не содержит антимикробного консерванта, его следует использовать немедленно; в противном случае ответственность за хранение при использовании несёт пользователь, и оно, как правило, не превышало бы 24 часов при 2–8 °C, если шприц не был подготовлен в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Невскрытый флакон: 3 года (концентрат и раствор для инъекций). Не использовать после истечения срока годности, указанного на картонной упаковке.

Только по рецепту (Rx). Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний. Атезолизумаб вводится медицинскими работниками в виде внутривенной инфузии, поэтому поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с соблюдением холодовой цепи (2–8 °C). Каждая упаковка концентрата содержит один флакон 14 мл или 20 мл.