Atezolizumab

Atezolizumab es un inhibidor de los puntos de control inmunitarios. PD-L1, expresado en las células tumorales y en las células inmunitarias que infiltran el tumor, se une a los receptores PD-1 y B7.1 de los linfocitos T y de las células presentadoras de antígenos y, de este modo, suprime la actividad de los linfocitos T citotóxicos, la proliferación de los linfocitos T y la producción de citocinas. Atezolizumab se une directamente a PD-L1 y levanta este freno de la respuesta inmunitaria antitumoral.

Mecanismo de acción

• Doble bloqueo: al ocupar PD-L1, atezolizumab impide que interaccione tanto con PD-1 como con B7.1, elimina la inhibición mediada por PD-L1/PD-1 y reactiva las respuestas antitumorales de los linfocitos T.
• Fc modificado: el anticuerpo no desencadena citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos contra las células a las que se une.
• PD-L2 respetado: no se bloquea la interacción PD-L2/PD-1, por lo que persisten las señales inhibidoras a través de PD-L2.
• Efectos inmunomediados: la liberación del freno inmunitario también puede causar inflamación en órganos sanos, lo que explica los efectos secundarios típicos.

Farmacocinética

• Absorción: se administra por vía intravenosa. La exposición es proporcional a la dosis entre 1 y 20 mg/kg, y las pautas de 840 mg cada dos semanas, 1.200 mg cada tres semanas y 1.680 mg cada cuatro semanas dan una exposición comparable. El estado estacionario se alcanza tras 6 a 9 semanas, con una acumulación de 1,91 veces en el AUC y de 2,75 veces en la concentración mínima.
• Distribución: volumen de distribución en estado estacionario 6,91 l (compartimento central 3,28 l).
• Metabolismo: se elimina por catabolismo a péptidos pequeños y aminoácidos, no por las enzimas del citocromo P450.
• Eliminación: aclaramiento 0,200 l/día; semivida terminal típica 27 días. No se excreta por los riñones.
• Poblaciones especiales: la edad (21–89 años), el origen étnico, la insuficiencia renal, la insuficiencia hepática leve, la expresión de PD-L1 y el estado ECOG no tuvieron efecto sobre la exposición; el peso corporal, el sexo, los anticuerpos antifármaco, la albúmina y la carga tumoral no tuvieron un efecto clínicamente relevante. No se recomiendan ajustes de dosis.

Atezolizumab se utiliza en adultos. Cuando una indicación establece un umbral de PD-L1, este debe confirmarse mediante una prueba validada. La solución inyectable subcutánea tiene las mismas indicaciones.

• Carcinoma urotelial (monoterapia): enfermedad localmente avanzada o metastásica tras quimioterapia previa con platino, o en pacientes considerados no aptos para cisplatino cuyos tumores tienen una expresión de PD-L1 ≥5 %.
• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio temprano (monoterapia): tratamiento adyuvante tras resección completa y quimioterapia basada en platino, en el CPNM con alto riesgo de recurrencia con PD-L1 en ≥50 % de las células tumorales y sin enfermedad con mutación de EGFR ni ALK positiva.
• CPNM no escamoso metastásico, primera línea: con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino (en el CPNM con mutación de EGFR o ALK positivo solo tras el fracaso de los tratamientos dirigidos adecuados), o con nab-paclitaxel y carboplatino en pacientes sin CPNM con mutación de EGFR ni ALK positivo.
• CPNM metastásico, primera línea, monoterapia: PD-L1 en ≥50 % de las células tumorales o ≥10 % de las células inmunitarias que infiltran el tumor, sin CPNM con mutación de EGFR ni ALK positivo.
• CPNM avanzado, primera línea, monoterapia: pacientes no aptos para el tratamiento basado en platino.
• CPNM tratado previamente (monoterapia): enfermedad localmente avanzada o metastásica tras quimioterapia previa; los pacientes con CPNM con mutación de EGFR o ALK positivo también deben haber recibido tratamientos dirigidos.
• Cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido (CPM-EE): tratamiento de primera línea con carboplatino y etopósido.
• Cáncer de mama triple negativo (CMTN): con nab-paclitaxel, en el CMTN localmente avanzado irresecable o metastásico con expresión de PD-L1 ≥1 %, en pacientes que no han recibido quimioterapia para la enfermedad metastásica.
• Carcinoma hepatocelular (CHC): con bevacizumab, en el CHC avanzado o irresecable en pacientes sin tratamiento sistémico previo.

• Hipersensibilidad a atezolizumab o a alguno de los excipientes.

Con atezolizumab solo (datos agrupados, 5.039 pacientes), los efectos adversos más frecuentes fueron fatiga (29,3 %), disminución del apetito (20,1 %), erupción cutánea (19,7 %) y náuseas (18,8 %). Frecuencias con monoterapia:

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto urinario, anemia, disminución del apetito, cefalea, disnea, tos, náuseas, vómitos, diarrea, erupción cutánea, prurito, artralgia, dolor de espalda, pirexia, fatiga, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, neutropenia, reacción relacionada con la perfusión, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipopotasemia, hiponatremia, hiperglucemia, hipoalbuminemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, neuropatía periférica, trastornos del pericardio, hipotensión, neumonitis, hipoxia, nasofaringitis, colitis, dolor abdominal, disfagia, dolor orofaríngeo, sequedad de boca, hepatitis, aumento de AST y ALT, piel seca, dolor musculoesquelético, artritis, aumento de creatinina en sangre, enfermedad de tipo gripal, escalofríos, aumento de gamma-glutamiltransferasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): diabetes mellitus, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, síndrome de Guillain-Barré, meningoencefalitis, uveítis, pancreatitis, reacciones adversas cutáneas graves, psoriasis, trastornos liquenoides, miositis, tenosinovitis, nefritis, aumento de creatina fosfoquinasa en sangre.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): infección por citomegalovirus, linfohistiocitosis hemofagocítica, anemia hemolítica autoinmune, sarcoidosis, síndrome miasténico, paresia facial, mielitis, miocarditis, enfermedad celíaca, penfigoide.

Frecuencia no conocida: cistitis no infecciosa.

Con la monoterapia, el hipotiroidismo se produjo en el 8,5 % de los pacientes, la neumonitis en el 3,0 % y la hepatitis en el 1,7 % (tres casos mortales en cada una), el hipertiroidismo en el 2,4 % y la colitis en el 1,2 %.

En el tratamiento combinado (4.535 pacientes), los efectos adversos más frecuentes (20 % o más) fueron anemia (36,8 %), neutropenia (36,6 %), náuseas, fatiga, alopecia, erupción cutánea, diarrea, trombocitopenia, estreñimiento, disminución del apetito y neuropatía periférica; también pueden aparecer reacciones de los medicamentos asociados. En el CPNM de primera línea, añadir bevacizumab a atezolizumab, paclitaxel y carboplatino aumentó los acontecimientos de grado 3–4 (63,6 % frente a 57,5 %) y los acontecimientos mortales (6,1 % frente a 2,5 %), con más epistaxis, hemoptisis y accidente cerebrovascular. Las reacciones inmunomediadas fueron más frecuentes en el estudio de CPNM adyuvante (51,7 %) que en la enfermedad avanzada (38,4 %).

• No se esperan interacciones metabólicas: no se han realizado estudios formales; atezolizumab se elimina por catabolismo, por lo que no se esperan interacciones farmacológicas metabólicas.
• Corticosteroides sistémicos e inmunosupresores: evitarlos antes de iniciar el tratamiento, ya que pueden interferir con la actividad farmacodinámica y la eficacia de atezolizumab. Una vez iniciado el tratamiento, pueden utilizarse para tratar las reacciones inmunomediadas.
• Medicamentos asociados: también se aplican las interacciones y advertencias de bevacizumab, paclitaxel, nab-paclitaxel, carboplatino y etopósido (véanse sus fichas técnicas).

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer, y las perfusiones las administran profesionales sanitarios.

Dosis recomendada

• 840 mg cada 2 semanas, 1.200 mg cada 3 semanas o 1.680 mg cada 4 semanas mediante perfusión intravenosa, solo o en cualquiera de las combinaciones. Cuando los medicamentos se administran el mismo día, atezolizumab se administra primero; los medicamentos asociados se dosifican según sus propias fichas técnicas.
• Solución inyectable (subcutánea): 1.875 mg cada 3 semanas mediante inyección subcutánea, para las mismas indicaciones y solo o con los mismos medicamentos asociados. Al igual que con la perfusión, atezolizumab se administra primero cuando los medicamentos se administran el mismo día.
• Con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino (CPNM): bevacizumab, paclitaxel y después carboplatino cada 3 semanas durante cuatro o seis ciclos de inducción, y luego mantenimiento con bevacizumab cada 3 semanas.
• Con nab-paclitaxel y carboplatino (CPNM): ambos el día 1, con nab-paclitaxel también los días 8 y 15 de cada ciclo de 3 semanas, durante cuatro o seis ciclos de inducción.
• Con carboplatino y etopósido (CPM-EE): ambos el día 1, con etopósido también los días 2 y 3 de cada ciclo de 3 semanas, durante cuatro ciclos de inducción.
• Con nab-paclitaxel (CMTN): nab-paclitaxel 100 mg/m² los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.
• Con bevacizumab (CHC): bevacizumab 15 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas.

Duración del tratamiento

• Hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad no controlable: carcinoma urotelial de primera línea, monoterapia del CPNM de primera línea (incluidos los pacientes no aptos para platino), las combinaciones del CPNM y del CPM-EE, y el CMTN.
• Hasta la pérdida del beneficio clínico o toxicidad no controlable: carcinoma urotelial y CPNM tratados previamente, y CHC.
• CPNM adyuvante en estadio temprano: 1 año, salvo que la enfermedad reaparezca o la toxicidad sea inaceptable; no se ha estudiado un tratamiento más prolongado.
• En las combinaciones del CPNM y del CPM-EE se han observado respuestas atípicas (progresión inicial y después reducción del tumor), por lo que puede considerarse continuar el tratamiento más allá de la progresión a criterio del médico.

Modificaciones de la dosis y dosis omitidas

• No se recomienda reducir la dosis. Según el tipo y la gravedad de la reacción adversa, el tratamiento se suspende o se interrumpe de forma permanente (tabla 2 de la ficha técnica; véanse las Precauciones especiales).
• Una dosis omitida debe administrarse lo antes posible, y se ajusta el calendario para mantener el intervalo correcto entre dosis.

Poblaciones especiales

• Personas de edad avanzada (65 años o más): sin ajuste de dosis.
• Pacientes asiáticos: en la pauta de bevacizumab, paclitaxel y carboplatino, la dosis inicial recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m² cada 3 semanas, porque la toxicidad hematológica fue mayor en el estudio IMpower150.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; los datos en la insuficiencia grave son demasiado limitados.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no se ha estudiado en la insuficiencia grave.
• Estado funcional ECOG ≥2: estos pacientes quedaron excluidos de los ensayos en CMTN, CPM-EE, carcinoma urotelial tratado previamente y CHC.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años.

Forma de administración

El concentrado se administra únicamente mediante perfusión intravenosa, tras diluirlo hasta una concentración final de 3,2–16,8 mg/ml, y nunca como inyección intravenosa rápida ni en bolo. La primera perfusión se administra durante 60 minutos y, si se tolera bien, las siguientes durante 30 minutos. El concentrado no es para uso subcutáneo.

La solución inyectable es solo para uso subcutáneo y no debe administrarse por vía intravenosa. Se inyecta un volumen de 15 ml en el muslo durante unos 7 minutos, preferiblemente con un equipo de infusión subcutánea (tipo mariposa o con aletas); el pequeño volumen que queda en el tubo no se administra al paciente. El lugar de inyección se alterna únicamente entre el muslo izquierdo y el derecho, cada nueva inyección se administra al menos a 2,5 cm de la anterior, y nunca se administra donde la piel esté enrojecida, con hematomas, sensible o endurecida. Durante el curso del tratamiento, los demás medicamentos de administración subcutánea deben inyectarse preferiblemente en lugares distintos.

Los pacientes pueden cambiar de la perfusión a la solución inyectable y viceversa, por lo que debe comprobarse la etiqueta para asegurarse de que se administra la formulación prescrita.

Reacciones adversas inmunomediadas

Pueden afectar a cualquier órgano, a varios a la vez, y aparecer después de la última dosis. La mayoría fueron reversibles con la interrupción del tratamiento y con corticosteroides y/o tratamiento de soporte.

• Las reacciones sospechosas requieren una evaluación para confirmar la causa o descartar otras. Según la gravedad, se suspende atezolizumab y se administran corticosteroides (normalmente prednisona 1–2 mg/kg al día o equivalente), que se reducen gradualmente durante al menos 1 mes una vez que la reacción ha mejorado a grado 1 o inferior; pueden considerarse otros inmunosupresores si los corticosteroides fracasan.
• El tratamiento normalmente puede reanudarse si la reacción mejora a grado 1 o inferior en un plazo de 12 semanas y la dosis de corticosteroide es de 10 mg de prednisona (o equivalente) al día o menos.
• El tratamiento se interrumpe de forma permanente ante una reacción de grado 3 que reaparece y ante cualquier reacción de grado 4, salvo las endocrinopatías controladas con hormonas de sustitución.
• Los pacientes reciben una tarjeta de información que deben llevar siempre consigo y deben comunicar con prontitud cualquier síntoma nuevo, como tos, dificultad para respirar, diarrea, dolor abdominal, coloración amarillenta de la piel, cansancio inusual, dolor de cabeza, debilidad muscular, dolor torácico o erupción cutánea.

Neumonitis, hepatitis y colitis

• Neumonitis (incluidos casos mortales): suspender en el grado 2; interrumpir de forma permanente en el grado 3 o 4.
• Hepatitis (algunos casos mortales): se determinan AST, ALT y bilirrubina antes del tratamiento y periódicamente. Sin CHC, suspender si un acontecimiento de grado 2 (ALT o AST más de 3 a 5 veces el límite superior de la normalidad, o bilirrubina más de 1,5 a 3 veces) dura más de 5 a 7 días, e interrumpir de forma permanente en el grado 3 o 4 (ALT o AST más de 5 veces, o bilirrubina más de 3 veces el límite superior). En el CHC, los umbrales de suspensión dependen de los valores basales, y el tratamiento se interrumpe si ALT o AST superan 10 veces el límite superior o la bilirrubina 3 veces.
• Colitis: suspender en la diarrea de grado 2 o 3 (4 o más deposiciones al día por encima de lo basal) o en la colitis sintomática, con corticosteroides (por vía intravenosa en el grado 3); interrumpir de forma permanente en el grado 4. La perforación gastrointestinal es una posible complicación.

Trastornos endocrinos

La función tiroidea se comprueba antes y periódicamente durante el tratamiento; las pruebas anormales sin síntomas no impiden el tratamiento. El hipotiroidismo o el hipertiroidismo sintomáticos se tratan con terapia hormonal sustitutiva o un medicamento antitiroideo mientras se suspende atezolizumab. La insuficiencia suprarrenal y la hipofisitis de grado 2 o 3 se manejan suspendiendo el tratamiento y administrando corticosteroides por vía intravenosa y terapia hormonal sustitutiva según sea necesario; la hipofisitis de grado 4 requiere la interrupción permanente. En la diabetes de tipo 1, se inicia insulina y se suspende atezolizumab en la hiperglucemia de grado 3 o superior (glucosa en ayunas superior a 13,9 mmol/l) hasta lograr el control metabólico.

Otras reacciones inmunomediadas

• Interrupción permanente: meningoencefalitis, síndrome miasténico o síndrome de Guillain-Barré de cualquier grado; mielitis de grado 2–4; miocarditis o trastornos del pericardio de grado 2 o superior; linfohistiocitosis hemofagocítica sospechada; síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica confirmados.
• Suspensión previa: nefritis de grado 2, miositis de grado 2 o 3, pancreatitis de grado 2 o 3 (o amilasa o lipasa por encima de 2 veces el límite superior de la normalidad), reacciones cutáneas de grado 3 y paresia facial de grado 1 o 2; los grados superiores o la recurrencia conducen a la interrupción permanente.
• Síndrome de superposición: la miocarditis, la miositis y la miastenia gravis pueden aparecer juntas, a veces con desenlace mortal, por lo que un paciente con una de ellas se vigila por si aparecen las otras dos.
• También pueden aparecer uveítis, cistitis no infecciosa y anemia hemolítica autoinmune.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Pueden producirse reacciones relacionadas con la perfusión, incluida la anafilaxia. En las reacciones de grado 1 o 2 se reduce la velocidad de la perfusión o se interrumpe, y puede considerarse la premedicación con un antipirético y antihistamínicos; las reacciones de grado 3 o 4 requieren la interrupción permanente.

Precauciones en situaciones específicas

• Con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino: deben sopesarse los riesgos combinados de la pauta de cuatro fármacos. Los pacientes con infiltración tumoral clara de los grandes vasos del tórax o con cavitación clara de las lesiones pulmonares fueron excluidos del ensayo pivotal tras hemorragias pulmonares mortales.
• Con bevacizumab en el CHC: el riesgo de hemorragia aumenta, incluida la hemorragia gastrointestinal mortal, por lo que antes de iniciar el tratamiento se detectan y se tratan las varices esofágicas, y se vigila la glucemia. Los datos en la hepatopatía Child-Pugh B son muy limitados y no hay datos en la Child-Pugh C.
• Monoterapia de primera línea en el CPNM: el efecto comienza con retraso; en los primeros 2,5 meses se produjeron más muertes que con la quimioterapia, seguidas de un beneficio de supervivencia a largo plazo.
• Carcinoma urotelial no apto para cisplatino: utilizar con precaución en pacientes no aptos para ninguna quimioterapia.
• Enfermedad autoinmune: los datos observacionales sugieren un mayor riesgo de reacciones inmunomediadas con los inhibidores de puntos de control, y los brotes de la enfermedad subyacente fueron frecuentes, aunque en su mayoría leves y controlables. Los pacientes con enfermedad autoinmune, neumonitis previa, metástasis cerebrales activas, infección por VIH o por el virus de la hepatitis B o C (fuera del CHC) o enfermedad cardiovascular significativa quedaron excluidos de los ensayos.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 5 meses posteriores.
• Embarazo: no hay datos en seres humanos. En modelos de embarazo en ratón, el bloqueo de la vía PD-L1/PD-1 causó rechazo inmunomediado del feto y muerte fetal, y los anticuerpos IgG1 atraviesan la placenta. Atezolizumab podría causar daño fetal, incluidos aborto espontáneo o mortinato, y no debe utilizarse durante el embarazo salvo que la situación de la mujer lo requiera.
• Lactancia: al ser un anticuerpo, se espera su presencia en el primer calostro y, después, a concentraciones bajas; se decide entre interrumpir la lactancia e interrumpir el tratamiento.
• Fertilidad: no se dispone de datos clínicos. En un estudio de toxicidad en animales de 26 semanas, atezolizumab afectó de forma reversible a los ciclos menstruales con una exposición de aproximadamente 6 veces la exposición en humanos; los órganos reproductores masculinos no se vieron afectados.

Polisorbato 20 y trazabilidad

Cada vial de 840 mg contiene 5,6 mg y cada vial de 1.200 mg 8 mg de polisorbato 20 (0,4 mg/ml), y cada vial de 1.875 mg de solución inyectable contiene 9 mg; el polisorbato 20 puede causar reacciones alérgicas. Como con todos los medicamentos biológicos, deben registrarse el nombre del producto y el número de lote.

Efectos sobre la conducción

Atezolizumab tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que se sientan cansados no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que los síntomas hayan desaparecido.

Conservar los viales de Tecentriq sin abrir (tanto el concentrado para perfusión como la solución inyectable) en un frigorífico a 2–8 °C, en el embalaje exterior para protegerlos de la luz. No congelar. Los viales viajan en una cadena de frío ininterrumpida hasta la farmacia que prepara la perfusión.

Tras la dilución, se ha demostrado la estabilidad durante el uso durante un máximo de 24 horas a un máximo de 30 °C y un máximo de 30 días a 2–8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe utilizarse inmediatamente; en caso contrario, normalmente no se conservaría más de 24 horas a 2–8 °C ni 8 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C), salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Una vez que la solución inyectable se ha extraído del vial a la jeringa, es física y químicamente estable durante un máximo de 30 días a 2–8 °C y durante un máximo de 8 horas a un máximo de 30 °C con luz diurna difusa. Como no contiene conservante antimicrobiano, debe utilizarse inmediatamente; en caso contrario, el almacenamiento durante el uso es responsabilidad del usuario y normalmente no superaría 24 horas a 2–8 °C, salvo que la jeringa se haya preparado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Vial sin abrir: 3 años (concentrado y solución inyectable). No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el embalaje.

Solo con receta médica (Rx). El tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. Atezolizumab se administra en perfusión intravenosa por profesionales sanitarios, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, en una cadena de frío refrigerada (2–8 °C). Cada envase del concentrado contiene un vial de 14 ml o de 20 ml.