Атезолізумаб

Атезолізумаб — інгібітор контрольних точок імунітету. PD-L1, що експресується на пухлинних клітинах та на імунних клітинах, які інфільтрують пухлину, зв’язується з рецепторами PD-1 і B7.1 на Т-клітинах та антигенпрезентувальних клітинах і тим самим пригнічує активність цитотоксичних Т-клітин, проліферацію Т-клітин і вироблення цитокінів. Атезолізумаб безпосередньо зв’язується з PD-L1 і знімає це гальмо з протипухлинної імунної відповіді.

Механізм дії

• Подвійна блокада: займаючи PD-L1, атезолізумаб не дає йому взаємодіяти ні з PD-1, ні з B7.1, знімає PD-L1/PD-1-опосередковане гальмування та знову активує протипухлинні відповіді Т-клітин.
• Модифікований Fc-фрагмент: антитіло не запускає антитілозалежну клітинну цитотоксичність щодо клітин, з якими воно зв’язується.
• PD-L2 не зачіпається: взаємодія PD-L2/PD-1 не блокується, тому гальмівні сигнали через PD-L2 зберігаються.
• Імуноопосередковані ефекти: зняття імунного гальма може також спричиняти запалення в здорових органах, що пояснює типові побічні ефекти.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенно. Експозиція пропорційна дозі в діапазоні від 1 до 20 мг/кг, а схеми 840 мг кожні два тижні, 1 200 мг кожні три тижні та 1 680 мг кожні чотири тижні забезпечують порівнянну експозицію. Рівноважний стан досягається через 6–9 тижнів, при цьому AUC збільшується в 1,91 раза, а мінімальна концентрація — у 2,75 раза.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані 6,91 л (центральна камера 3,28 л).
• Метаболізм: виводиться шляхом катаболізму до невеликих пептидів і амінокислот, а не ферментами цитохрому P450.
• Виведення: кліренс 0,200 л/добу; типовий кінцевий період напіввиведення 27 днів. Нирками не виводиться.
• Особливі групи пацієнтів: вік (21–89 років), етнічна належність, ниркова недостатність, легка печінкова недостатність, експресія PD-L1 і статус за шкалою ECOG не впливали на експозицію; маса тіла, стать, антитіла до препарату, альбумін і пухлинне навантаження не мали клінічно значущого впливу. Корекція дози не рекомендується.

Атезолізумаб застосовують у дорослих. Якщо для показання встановлено поріг PD-L1, його має бути підтверджено валідованим тестом. Розчин для підшкірних ін’єкцій має ті самі показання.

• Уротеліальна карцинома (монотерапія): місцево-поширене або метастатичне захворювання після попередньої платиновмісної хіміотерапії або в пацієнтів, яких вважають непридатними для лікування цисплатином, за експресії PD-L1 у пухлині ≥5 %.
• Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) ранньої стадії (монотерапія): ад’ювантне лікування після повної резекції та хіміотерапії на основі платини при НДРЛ з високим ризиком рецидиву, з PD-L1 на ≥50 % пухлинних клітин і без мутації EGFR та ALK-позитивного захворювання.
• Метастатичний неплоскоклітинний НДРЛ, перша лінія: у поєднанні з бевацизумабом, паклітакселом і карбоплатином (при НДРЛ з мутацією EGFR або ALK-позитивному — лише після неефективності відповідної таргетної терапії) або в поєднанні з наб-паклітакселом і карбоплатином у пацієнтів без мутації EGFR та ALK-позитивного НДРЛ.
• Метастатичний НДРЛ, перша лінія, монотерапія: PD-L1 на ≥50 % пухлинних клітин або ≥10 % імунних клітин, що інфільтрують пухлину, без мутації EGFR та ALK-позитивного НДРЛ.
• Поширений НДРЛ, перша лінія, монотерапія: пацієнти, непридатні для терапії на основі платини.
• НДРЛ з попереднім лікуванням (монотерапія): місцево-поширене або метастатичне захворювання після попередньої хіміотерапії; пацієнти з НДРЛ з мутацією EGFR або ALK-позитивним НДРЛ також мають отримати таргетну терапію.
• Дрібноклітинний рак легені поширеної стадії (ДРЛ-ПС): перша лінія в поєднанні з карбоплатином та етопозидом.
• Потрійно негативний рак молочної залози (ПНРМЗ): у поєднанні з наб-паклітакселом при неоперабельному місцево-поширеному або метастатичному ПНРМЗ з експресією PD-L1 ≥1 %, у пацієнтів, які не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання.
• Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК): у поєднанні з бевацизумабом при поширеній або неоперабельній ГЦК у пацієнтів, які раніше не отримували системної терапії.

• Гіперчутливість до атезолізумабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

При застосуванні атезолізумабу в монотерапії (об’єднані дані, 5 039 пацієнтів) найчастішими побічними ефектами були втома (29,3 %), зниження апетиту (20,1 %), висип (19,7 %) і нудота (18,8 %). Частота при монотерапії:

Дуже часті (≥1/10): інфекція сечовивідних шляхів, анемія, зниження апетиту, головний біль, задишка, кашель, нудота, блювання, діарея, висип, свербіж, артралгія, біль у спині, гарячка, втома, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопенія, нейтропенія, інфузійна реакція, гіпотиреоз, гіпертиреоз, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперглікемія, гіпоальбумінемія, гіпофосфатемія, гіпокальціємія, периферична нейропатія, порушення з боку перикарда, артеріальна гіпотензія, пневмоніт, гіпоксія, назофарингіт, коліт, біль у животі, дисфагія, орофарингеальний біль, сухість у роті, гепатит, підвищення АСТ та АЛТ, сухість шкіри, скелетно-м’язовий біль, артрит, підвищення креатиніну в крові, грипоподібний стан, озноб, підвищення гамма-глутамілтрансферази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): цукровий діабет, наднирникова недостатність, гіпофізит, синдром Гієна — Барре, менінгоенцефаліт, увеїт, панкреатит, тяжкі шкірні небажані реакції, псоріаз, ліхеноїдні порушення, міозит, теносиновіт, нефрит, підвищення креатинфосфокінази в крові.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): цитомегаловірусна інфекція, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, аутоімунна гемолітична анемія, саркоїдоз, міастенічний синдром, парез лицьового нерва, мієліт, міокардит, целіакія, пемфігоїд.

Частота невідома: неінфекційний цистит.

При монотерапії гіпотиреоз виник у 8,5 % пацієнтів, пневмоніт — у 3,0 % і гепатит — у 1,7 % (по три летальні випадки), гіпертиреоз — у 2,4 % та коліт — у 1,2 %.

При комбінованій терапії (4 535 пацієнтів) найчастішими побічними ефектами (20 % і більше) були анемія (36,8 %), нейтропенія (36,6 %), нудота, втома, алопеція, висип, діарея, тромбоцитопенія, закреп, зниження апетиту та периферична нейропатія; можуть також виникати реакції, характерні для препаратів-партнерів. При першій лінії терапії НДРЛ додавання бевацизумабу до атезолізумабу, паклітакселу та карбоплатину збільшувало кількість явищ 3–4-го ступеня (63,6 % порівняно з 57,5 %) і летальних явищ (6,1 % порівняно з 2,5 %), з частішими носовими кровотечами, кровохарканням і гострим порушенням мозкового кровообігу. Імуноопосередковані реакції були частішими в дослідженні ад’ювантної терапії НДРЛ (51,7 %), ніж при поширеному захворюванні (38,4 %).

• Метаболічні взаємодії не очікуються: формальних досліджень не проводили; атезолізумаб виводиться шляхом катаболізму, тому метаболічні лікарські взаємодії не очікуються.
• Системні кортикостероїди та імуносупресанти: слід уникати їх застосування до початку лікування, оскільки вони можуть впливати на фармакодинамічну активність та ефективність атезолізумабу. Після початку лікування їх можна використовувати для лікування імуноопосередкованих реакцій.
• Препарати-партнери: взаємодії та застереження, що стосуються бевацизумабу, паклітакселу, наб-паклітакселу, карбоплатину та етопозиду, також застосовні (див. їхні SmPC).

Лікування має розпочинати й контролювати лікар, який має досвід лікування онкологічних захворювань; інфузії проводять медичні працівники.

Рекомендована доза

• 840 мг кожні 2 тижні, 1 200 мг кожні 3 тижні або 1 680 мг кожні 4 тижні внутрішньовенною інфузією, окремо або в будь-якому з поєднань. Якщо препарати вводять в один день, атезолізумаб вводять першим; препарати-партнери дозують відповідно до їхніх власних SmPC.
• Розчин для ін’єкцій (підшкірно): 1 875 мг кожні 3 тижні підшкірною ін’єкцією, за тими самими показаннями, окремо або з тими самими препаратами-партнерами. Як і при інфузії, атезолізумаб вводять першим, якщо препарати вводять в один день.
• З бевацизумабом, паклітакселом і карбоплатином (НДРЛ): бевацизумаб, паклітаксел, а потім карбоплатин кожні 3 тижні протягом чотирьох або шести циклів індукції, потім підтримувальна терапія бевацизумабом кожні 3 тижні.
• З наб-паклітакселом і карбоплатином (НДРЛ): обидва в 1-й день, наб-паклітаксел також у 8-й і 15-й дні кожного 3-тижневого циклу, протягом чотирьох або шести циклів індукції.
• З карбоплатином та етопозидом (ДРЛ-ПС): обидва в 1-й день, етопозид також у 2-й і 3-й дні кожного 3-тижневого циклу, протягом чотирьох циклів індукції.
• З наб-паклітакселом (ПНРМЗ): наб-паклітаксел 100 мг/м² в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу.
• З бевацизумабом (ГЦК): бевацизумаб 15 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні.

Тривалість лікування

• До прогресування захворювання або некерованої токсичності: уротеліальна карцинома в першій лінії, монотерапія НДРЛ у першій лінії (включно з пацієнтами, непридатними для терапії платиною), поєднання при НДРЛ і ДРЛ-ПС, а також ПНРМЗ.
• До втрати клінічної користі або некерованої токсичності: раніше лікована уротеліальна карцинома та НДРЛ, а також ГЦК.
• Ад’ювантна терапія НДРЛ ранньої стадії: 1 рік, якщо захворювання не рецидивує і токсичність не стає неприйнятною; триваліше лікування не вивчали.
• При поєднаннях для НДРЛ і ДРЛ-ПС спостерігали атипові відповіді (початкове прогресування, потім зменшення пухлини), тому лікування після прогресування можна розглядати на розсуд лікаря.

Зміна дози та пропущені дози

• Зниження дози не рекомендується. Залежно від виду та тяжкості небажаної реакції лікування призупиняють або остаточно припиняють (таблиця 2 SmPC; див. «Особливі застереження»).
• Пропущену дозу слід ввести якомога швидше, а графік скоригувати так, щоб зберегти правильний інтервал між дозами.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старше): корекція дози не потрібна.
• Пацієнти азіатського походження: при схемі з бевацизумабом, паклітакселом і карбоплатином рекомендована початкова доза паклітакселу становить 175 мг/м² кожні 3 тижні, оскільки гематологічна токсичність у дослідженні IMpower150 була вищою.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності; даних при тяжкій недостатності замало.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності; при тяжкій недостатності не вивчали.
• Статус за шкалою ECOG ≥2: таких пацієнтів було виключено з досліджень при ПНРМЗ, ДРЛ-ПС, раніше лікованій уротеліальній карциномі та ГЦК.
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність у осіб віком до 18 років не встановлено.

Спосіб введення

Концентрат вводять лише внутрішньовенною інфузією після розведення до кінцевої концентрації 3,2–16,8 мг/мл і ніколи не вводять внутрішньовенно струминно або болюсно. Першу інфузію проводять протягом 60 хвилин, а за доброї переносимості наступні — протягом 30 хвилин. Концентрат не призначений для підшкірного введення.

Розчин для ін’єкцій призначений лише для підшкірного введення і не повинен вводитися внутрішньовенно. Об’єм 15 мл вводять у стегно приблизно протягом 7 хвилин, переважно через набір для підшкірних інфузій (типу «метелик» із крильцями); невеликий об’єм, що залишився в трубці, пацієнтові не вводять. Місце ін’єкції чергують лише між лівим і правим стегном, кожну нову ін’єкцію роблять щонайменше за 2,5 см від попередньої, і її ніколи не роблять там, де шкіра червона, з крововиливом, болюча або ущільнена. Протягом курсу лікування інші препарати для підшкірного введення переважно вводити в інші місця.

Пацієнти можуть переходити з інфузії на розчин для ін’єкцій і навпаки, тому необхідно перевіряти етикетку, щоб переконатися, що вводиться призначена лікарська форма.

Імуноопосередковані небажані реакції

Вони можуть уражати будь-який орган, зокрема кілька одночасно, і виникати після останньої дози. Більшість із них були оборотними при перериванні лікування та застосуванні кортикостероїдів і/або підтримувальної терапії.

• Підозрювані реакції потребують оцінки для підтвердження причини або виключення інших причин. Залежно від тяжкості атезолізумаб призупиняють і призначають кортикостероїди (зазвичай преднізон 1–2 мг/кг на добу або еквівалент), дозу яких поступово знижують протягом щонайменше 1 місяця після покращення реакції до 1-го ступеня або нижче; за неефективності кортикостероїдів можна розглянути інші імуносупресанти.
• Лікування зазвичай можна відновити, якщо реакція зменшується до 1-го ступеня або нижче протягом 12 тижнів, а доза кортикостероїду становить 10 мг преднізону (або еквівалента) на добу або менше.
• Лікування остаточно припиняють при повторенні реакції 3-го ступеня та при будь-якій реакції 4-го ступеня, за винятком ендокринопатій, що контролюються замісною гормональною терапією.
• Пацієнти отримують картку пацієнта, яку слід завжди носити з собою, і мають негайно повідомляти про нові симптоми, як-от кашель, задишка, діарея, біль у животі, пожовтіння шкіри, незвична втома, головний біль, м’язова слабкість, біль у грудях або висип.

Пневмоніт, гепатит і коліт

• Пневмоніт (зокрема летальні випадки): призупинити при 2-му ступені; остаточно припинити при 3-му або 4-му ступені.
• Гепатит (деякі випадки з летальним наслідком): АСТ, АЛТ і білірубін перевіряють до лікування та періодично. За відсутності ГЦК призупинити, якщо явище 2-го ступеня (АЛТ або АСТ більш ніж у 3–5 разів вище верхньої межі норми або білірубін більш ніж у 1,5–3 раза) триває понад 5–7 днів, і остаточно припинити при 3-му або 4-му ступені (АЛТ або АСТ більш ніж у 5 разів або білірубін більш ніж у 3 рази вище верхньої межі). При ГЦК пороги для призупинення залежать від вихідних значень, а лікування припиняють, якщо АЛТ або АСТ перевищує верхню межу в 10 разів або білірубін — у 3 рази.
• Коліт: призупинити при діареї 2-го або 3-го ступеня (4 або більше випорожнень на добу понад вихідний рівень) або симптомному коліті, з кортикостероїдами (внутрішньовенно при 3-му ступені); остаточно припинити при 4-му ступені. Можливим ускладненням є перфорація шлунково-кишкового тракту.

Ендокринні порушення

Функцію щитоподібної залози перевіряють до лікування та періодично під час нього; відхилення в аналізах без симптомів не перешкоджають лікуванню. Симптомний гіпотиреоз або гіпертиреоз лікують замісною гормональною терапією або антитиреоїдним препаратом, поки атезолізумаб призупинено. Наднирникову недостатність і гіпофізит 2-го або 3-го ступеня лікують призупиненням терапії та внутрішньовенним введенням кортикостероїдів і замісною гормональною терапією за потреби; гіпофізит 4-го ступеня потребує остаточного припинення лікування. При цукровому діабеті 1 типу розпочинають інсулінотерапію, а атезолізумаб призупиняють при гіперглікемії 3-го ступеня або вище (глюкоза натще вище 13,9 ммоль/л) до досягнення метаболічного контролю.

Інші імуноопосередковані реакції

• Остаточне припинення лікування: менінгоенцефаліт, міастенічний синдром або синдром Гієна — Барре будь-якого ступеня; мієліт 2–4-го ступеня; міокардит або порушення з боку перикарда 2-го ступеня або вище; підозра на гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз; підтверджений синдром Стівенса — Джонсона або токсичний епідермальний некроліз.
• Спочатку призупинення: нефрит 2-го ступеня, міозит 2-го або 3-го ступеня, панкреатит 2-го або 3-го ступеня (або амілаза чи ліпаза вище верхньої межі норми більш ніж у 2 рази), шкірні реакції 3-го ступеня та парез лицьового нерва 1-го або 2-го ступеня; вищі ступені або рецидив призводять до остаточного припинення лікування.
• Синдром перехресту: міокардит, міозит і міастенія гравіс можуть виникати разом, іноді з летальним наслідком, тому пацієнта з одним із цих станів спостерігають щодо двох інших.
• Можуть також виникати увеїт, неінфекційний цистит і аутоімунна гемолітична анемія.

Інфузійні реакції

Можуть виникати інфузійні реакції, зокрема анафілаксія. При реакціях 1-го або 2-го ступеня інфузію уповільнюють або переривають, і можна розглянути премедикацію жарознижувальним засобом та антигістамінними препаратами; реакції 3-го або 4-го ступеня потребують остаточного припинення лікування.

Запобіжні заходи в особливих ситуаціях

• З бевацизумабом, паклітакселом і карбоплатином: слід зважувати сукупні ризики схеми з чотирьох препаратів. Пацієнтів з явним проростанням пухлини у великі судини грудної клітки або явною порожнинною деструкцією уражень легень було виключено з ключового дослідження після випадків летальної легеневої кровотечі.
• З бевацизумабом при ГЦК: ризик кровотечі підвищений, зокрема летальної шлунково-кишкової кровотечі, тому до початку лікування проводять скринінг варикозно розширених вен стравоходу та лікують їх, а також контролюють рівень глюкози в крові. Дані при захворюванні печінки класу B за Чайлдом — П’ю дуже обмежені, а при класі C відсутні.
• Монотерапія першої лінії при НДРЛ: ефект настає із затримкою; у перші 2,5 місяця померло більше пацієнтів, ніж при хіміотерапії, після чого відзначали перевагу в довгостроковому виживанні.
• Уротеліальна карцинома, непридатна для лікування цисплатином: застосовувати з обережністю в пацієнтів, непридатних для будь-якої хіміотерапії.
• Аутоімунне захворювання: дані спостережних досліджень вказують на вищий ризик імуноопосередкованих реакцій при застосуванні інгібіторів контрольних точок, а загострення основного захворювання були частими, хоча здебільшого легкими та керованими. Пацієнтів з аутоімунним захворюванням, попереднім пневмонітом, активними метастазами в головний мозок, ВІЛ-інфекцією, гепатитом B або C (крім ГЦК) чи значним серцево-судинним захворюванням було виключено з досліджень.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 5 місяців після нього.
• Вагітність: даних у людей немає. У моделях вагітності у мишей блокада шляху PD-L1/PD-1 спричиняла імуноопосередковане відторгнення плода та загибель плода, а антитіла IgG1 проникають крізь плаценту. Атезолізумаб може завдати шкоди плоду, зокрема спричинити викидень або мертвонародження, і не повинен застосовуватися під час вагітності, якщо тільки стан жінки цього не вимагає.
• Годування груддю: як антитіло, він очікувано присутній у молозиві та в невеликих кількостях пізніше; ухвалюють рішення — припинити годування груддю чи припинити лікування.
• Фертильність: клінічних даних немає. У 26-тижневому дослідженні токсичності на тваринах атезолізумаб оборотно впливав на менструальні цикли при експозиції, приблизно в 6 разів більшій за експозицію в людини; чоловічі репродуктивні органи не були вражені.

Полісорбат 20 і простежуваність

Кожен флакон 840 мг містить 5,6 мг, а кожен флакон 1 200 мг — 8 мг полісорбату 20 (0,4 мг/мл), і кожен флакон 1 875 мг розчину для ін’єкцій містить 9 мг; полісорбат 20 може спричиняти алергічні реакції. Як і для всіх біологічних препаратів, слід реєструвати назву препарату та номер серії.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Атезолізумаб чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам, які відчувають втому, не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, доки симптоми не минуть.

Невідкриті флакони Tecentriq (як концентрат для інфузій, так і розчин для ін’єкцій) зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Флакони транспортують у безперервному холодовому ланцюзі до аптеки, яка готує інфузію.

Після розведення стабільність при використанні підтверджено протягом до 24 годин при температурі до 30 °C і до 30 діб при 2–8 °C. З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно; в іншому разі його, як правило, зберігали б не довше 24 годин при 2–8 °C або 8 годин при кімнатній температурі (до 25 °C), якщо розведення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Після набирання розчину для ін’єкцій із флакона в шприц він фізично й хімічно стабільний протягом до 30 діб при 2–8 °C і до 8 годин при температурі до 30 °C за розсіяного денного світла. Оскільки він не містить антимікробного консерванту, його слід використовувати негайно; в іншому разі відповідальність за зберігання при використанні несе користувач, і воно, як правило, не перевищувало б 24 годин при 2–8 °C, якщо шприц не було підготовлено в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Невідкритий флакон: 3 роки (концентрат і розчин для ін’єкцій). Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Лікування розпочинає й контролює лікар, який має досвід лікування онкологічних захворювань. Атезолізумаб вводять медичні працівники у вигляді внутрішньовенної інфузії, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять, із дотриманням холодового ланцюга (2–8 °C). Кожна упаковка концентрату містить один флакон 14 мл або 20 мл.