Asparaginase

A asparaginase é uma enzima que hidrolisa o aminoácido asparagina em ácido aspártico e amoníaco. Spectrila contém asparaginase produzida em Escherichia coli por tecnologia do ADN recombinante, e a sua dosagem é expressa em unidades (U): uma unidade é a quantidade de enzima que liberta um micromole de amoníaco por minuto a pH 7,3 e a 37 °C. As doses, as unidades e os valores farmacocinéticos desta página aplicam-se apenas a Spectrila e não podem ser transpostos para outras preparações de asparaginase.

Mecanismo de ação

• Depleção de asparagina: as células tumorais linfoblásticas têm muito pouca asparagina sintetase e dependem da asparagina proveniente do exterior da célula. Quando a asparaginase a remove do soro, a síntese proteica nestas células é perturbada, enquanto a maioria das células normais é poupada. A enzima também pode lesar células normais de divisão rápida que dependem, em certa medida, da asparagina externa.
• Difusão para os tecidos: como a asparagina se desloca ao longo do seu gradiente de concentração, os níveis também diminuem nos espaços extravasculares, como o líquido cefalorraquidiano.
• Efeito medido: em crianças com LLA recentemente diagnosticada, a asparagina sérica desceu de cerca de 40 μM antes da dose para menos de 0,5 μM (o limite de quantificação) no final da perfusão e manteve-se nesse valor até, pelo menos, três dias após a última perfusão. Os valores voltaram ao normal no prazo de 1–3 semanas.
• Glutamina: a asparaginase também cliva a glutamina em ácido glutâmico e amoníaco, mas de forma muito menos eficiente. Os níveis de glutamina são apenas moderadamente afetados e variam muito entre os doentes.

Farmacocinética

• Absorção: a asparaginase não é absorvida no trato gastrointestinal, pelo que Spectrila tem de ser administrado por via intravenosa.
• Distribuição: permanece principalmente no espaço vascular; o volume de distribuição no estado estacionário foi, em média, de 2,47 l (DP 0,45 l). Não parece atravessar a barreira hematoencefálica em quantidades mensuráveis. Em sete adultos que receberam 5000 U/m², a atividade sérica máxima mediana foi de 2324 U/l (intervalo 1625–4819 U/l), atingida cerca de 2 horas após o fim da perfusão. Com 5000 U/m² a cada três dias, a atividade mínima variou entre 108 e 510 U/l.
• Metabolismo: desconhecido; pensa-se que seja degradada no sistema reticulo-histiocitário e por proteases séricas.
• Eliminação: a semivida terminal média da atividade sérica foi de 25,8 horas (DP 9,9 horas; intervalo 14,2–44,2 horas).
• Atividade e depleção: nos ensaios, a maioria dos doentes atingiu uma atividade mínima superior a 100 U/l, o que correspondeu quase sempre à depleção completa de asparagina no soro e no líquido cefalorraquidiano. Mesmo uma atividade de 10–100 U/l geralmente depletou completamente a asparagina.
• Crianças: a farmacocinética de 5000 U/m² também foi medida em 14 crianças e adolescentes com 2–14 anos de idade com LLA recentemente diagnosticada; o RCM indica os valores.

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA): como componente de terapêutica de associação antineoplásica para o tratamento da LLA em doentes pediátricos desde o nascimento até aos 18 anos e em adultos.

• Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer preparação nativa (não peguilada) de asparaginase de E. coli ou a qualquer um dos excipientes.
• Pancreatite.
• Compromisso hepático grave (bilirrubina superior a 3 vezes o limite superior do normal, ou transaminases superiores a 10 vezes o limite superior).
• Coagulopatia conhecida pré-existente (por exemplo, hemofilia).
• Antecedentes de pancreatite, hemorragia grave ou trombose grave com terapêutica anterior com asparaginase.

A toxicidade primária da asparaginase resulta de reações imunitárias à proteína bacteriana, que vão desde rubor transitório, erupção cutânea e urticária até broncospasmo, angioedema e anafilaxia. A síntese proteica reduzida também causa compromisso hepático, pancreatite aguda, hiperglicemia, perturbações da coagulação (trombose ou hemorragia) e aumento das gorduras no sangue. Como Spectrila é habitualmente administrado com outros medicamentos para o cancro, os seus efeitos são muitas vezes difíceis de separar dos desses medicamentos. As frequências abaixo provêm de ensaios em 125 crianças com LLA recentemente diagnosticada e da experiência pós-comercialização com outras preparações de asparaginase derivadas de E. coli em crianças e adultos.

Muito frequentes (≥1/10): hipersensibilidade (rubor, erupção cutânea, hipotensão, edema ou angioedema, urticária, dispneia), hiperglicemia, hipoalbuminemia, diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, edema, fadiga; alterações laboratoriais com aumento das transaminases, da bilirrubina, da fosfatase alcalina, do colesterol, dos triglicéridos, das VLDL, da atividade da lipoproteína lipase, da ureia, do amoníaco e da LDH, e diminuição da antitrombina III, do fibrinogénio, do colesterol, das LDL e das proteínas totais.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): coagulação intravascular disseminada, anemia, leucopenia, trombocitopenia; hipersensibilidade com broncospasmo; hipoglicemia, diminuição do apetite, perda de peso; depressão, alucinação, confusão; sinais e sintomas neurológicos (agitação, tonturas, sonolência); trombose (especialmente do seio cavernoso ou trombose venosa profunda), hemorragia; pancreatite aguda; dor nas costas e nas articulações; aumento da amilase e da lipase; eletroencefalograma anormal.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hiperuricemia, hiperamoniemia, cefaleia.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): choque anafilático; cetoacidose diabética; acidente vascular cerebral isquémico, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, convulsão, perturbações da consciência incluindo coma; pancreatite hemorrágica ou necrosante, parotidite; insuficiência hepática com desfecho potencialmente fatal, necrose hepática, colestase, icterícia.

Muito raros (<1/10 000): hipotiroidismo secundário, hipoparatiroidismo, tremor, pancreatite com desfecho fatal, pseudoquisto pancreático.

Desconhecido: infeções, esteatose hepática.

As reações mais graves são a hipersensibilidade grave, incluindo o choque anafilático, os acontecimentos tromboembólicos, a pancreatite aguda e a toxicidade hepática grave. As reações alérgicas tornam-se mais prováveis com cada dose adicional, e a maioria ocorre em fases posteriores do tratamento, como a reindução. Os acontecimentos tromboembólicos ocorrem com mais frequência em adultos do que em crianças, e os doentes com mais de 55 anos geralmente toleram pior o tratamento do que os doentes pediátricos.

A asparaginase é geralmente administrada no âmbito de protocolos de associação, e os seus efeitos na síntese proteica e na função hepática podem alterar a toxicidade de outros medicamentos.

• Medicamentos metabolizados no fígado, ligados às proteínas ou hepatotóxicos: a asparaginase pode aumentar a sua toxicidade e alterar a farmacocinética dos medicamentos ligados às proteínas plasmáticas. Deve ter-se precaução e monitorizar os parâmetros hepáticos.
• Medicamentos mielossupressores e que favorecem infeções: acrescem à mielossupressão e às infeções que podem ocorrer com regimes que contêm asparaginase; devem vigiar-se os sinais de ambas.
• Vincristina: a toxicidade pode ser aditiva. A vincristina deve ser administrada 3 a 24 horas antes da asparaginase para a minimizar.
• Glucocorticoides e anticoagulantes: ambos podem alterar os parâmetros de coagulação. Os anticoagulantes (por exemplo, cumarina, heparina, dipiridamol, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteroides) favorecem a hemorragia, os glucocorticoides favorecem a trombose. Deve ter-se cuidado quando são administrados em conjunto.
• Metotrexato: a asparaginase administrada antes ou em conjunto com o metotrexato enfraquece o seu efeito citotóxico, que depende da replicação celular. Administrada 24 horas após o metotrexato, potencia o efeito antitumoral e reduz os efeitos gastrointestinais e hematológicos do metotrexato.
• Citarabina: a asparaginase prévia reduz a eficácia da citarabina em dose elevada; administrada após a citarabina, observou-se um efeito sinérgico, mais acentuado com um intervalo de cerca de 120 horas.
• Vacinas vivas: aumentam o risco de infeção grave. A imunização com vacinas vivas deve realizar-se, no mínimo, 3 meses após o fim do tratamento antileucémico.
• Contracetivos orais: não se pode excluir uma interação indireta, pelo que os contracetivos orais não são considerados suficientemente seguros e deve ser utilizado outro método.

Spectrila tem de ser prescrito e administrado por médicos e profissionais de saúde com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos, e apenas num hospital onde esteja disponível equipamento de reanimação adequado. Faz habitualmente parte de um protocolo de quimioterapia de associação. É administrado apenas por perfusão intravenosa: a quantidade diária é diluída em 50–250 ml de solução para perfusão de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) e perfundida durante 0,5 a 2 horas. Nunca deve ser administrado em bólus. Por se tratar de um medicamento biológico, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser registados. As instruções de reconstituição e diluição encontram-se na secção 6.6 do RCM.

Dose recomendada

• Adultos e crianças com mais de 1 ano: 5000 unidades por metro quadrado de superfície corporal (U/m²) por via intravenosa a cada três dias.
• Lactentes com 0–12 meses de idade (dados limitados): com menos de 6 meses, 6700 U/m²; 6–12 meses, 7500 U/m².
• Os dados de eficácia e segurança em adultos são limitados, e os dados das fases de tratamento posteriores à indução são muito limitados.

Monitorização e alterações do tratamento

• O tratamento pode ser monitorizado pela atividade mínima da asparaginase sérica medida três dias após uma dose. Se a atividade não atingir os níveis-alvo, pode considerar-se a mudança para outra preparação de asparaginase, após aconselhamento de um especialista.
• O tratamento é interrompido na pancreatite aguda. É suspenso no compromisso hepático grave (bilirrubina superior a 3 vezes o limite superior do normal, ou transaminases superiores a 10 vezes o limite superior), na hipertrigliceridemia grave, na hiperglicemia ou numa perturbação da coagulação, como a trombose dos seios venosos ou a hemorragia grave.
• Se ocorrerem sintomas alérgicos, a perfusão é interrompida imediatamente e é administrado o tratamento adequado.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste da dose.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado; não deve ser utilizada no compromisso grave.
• Idosos: dados limitados em doentes com mais de 65 anos.

Hipersensibilidade e anafilaxia

Devido ao risco de anafilaxia grave, a asparaginase não deve ser administrada em bólus intravenoso. Pode ser utilizado um teste intradérmico ou uma pequena dose de teste por via intravenosa, mas nenhum dos dois prevê com exatidão quem irá reagir. Se ocorrerem sintomas alérgicos, a perfusão deve ser interrompida imediatamente; podem ser necessários anti-histamínicos e corticosteroides. Podem formar-se anticorpos de várias classes (IgG, IgM, IgE). Podem causar reações alérgicas ou inativar a enzima, e a baixa atividade da asparaginase é frequentemente acompanhada de anticorpos anti-asparaginase.

Pancreatite, fígado, glicemia e gorduras no sangue

Antes do tratamento, são medidos a bilirrubina, as transaminases e os parâmetros de coagulação (TTP, TP, antitrombina III, fibrinogénio). Depois, são monitorizados de perto a bilirrubina, as transaminases, a glucose no sangue e na urina, os parâmetros de coagulação, incluindo o D-dímero, a amilase, a lipase, os triglicéridos e o colesterol.

• Pancreatite aguda: desenvolveu-se em menos de 10% dos doentes; as formas hemorrágicas ou necrosantes são raras e os desfechos fatais isolados. Os sintomas são dor abdominal, náuseas, vómitos e anorexia; a amilase e a lipase estão geralmente aumentadas, mas podem ser normais. A hipertrigliceridemia grave aumenta o risco. Após uma pancreatite, não deve voltar a ser administrada nenhuma preparação de asparaginase.
• Hepatotoxicidade: o compromisso hepático grave, incluindo colestase, icterícia, necrose hepática e insuficiência hepática fatal, é raro.
• Hiperglicemia: resulta da diminuição da produção de insulina, é geralmente autolimitada, raramente evolui para cetoacidose diabética e é agravada pelos corticosteroides.
• Hipoalbuminemia: as proteínas séricas, especialmente a albumina, diminuem muito frequentemente. Devem ser verificadas regularmente porque alguns medicamentos dependem das proteínas séricas para a ligação e o transporte.
• Hiperamoniemia: o amoníaco plasmático deve ser medido em doentes com sintomas neurológicos inexplicados ou vómitos graves e prolongados.

Perturbações da coagulação e trombose

A síntese reduzida dos fatores de coagulação II, V, VII, VIII e IX, das proteínas C e S e da antitrombina III pode causar trombose, coagulação intravascular disseminada ou hemorragia; a trombose parece mais provável do que a hemorragia. Cerca de metade dos acontecimentos trombóticos são cerebrais, pode ocorrer trombose dos seios venosos e estão descritas tromboses sintomáticas associadas a cateteres venosos centrais. As crianças com um fator de risco protrombótico hereditário tiveram um risco mais elevado de trombose durante a indução com asparaginase e prednisona. Os parâmetros de coagulação devem ser verificados com frequência antes e durante o tratamento, e deve ser solicitado aconselhamento de um especialista se a antitrombina III estiver baixa.

Efeitos neurológicos

Pode ocorrer raramente a síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, com aumento da tensão arterial, convulsões, cefaleia, alterações do estado mental e deficiência visual aguda. É tratada sintomaticamente, podendo ser necessário reduzir ou suspender os medicamentos imunossupressores concomitantes. Outras reações do sistema nervoso incluem alterações do EEG, convulsões, tonturas, sonolência, coma e cefaleia; pode ser necessário excluir hiperamoniemia e trombose dos seios venosos.

Hiperuricemia

A destruição das células tumorais pode libertar grandes quantidades de ácido úrico, particularmente em conjunto com outros medicamentos para o cancro. A alcalinização da urina e a administração de alopurinol podem prevenir a nefropatia por uratos.

Doentes com cromossoma Filadélfia positivo

A eficácia e a segurança de Spectrila não foram estabelecidas em doentes com cromossoma Filadélfia positivo.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz e evitar a gravidez durante a quimioterapia que contenha asparaginase e durante 7 meses após o fim do tratamento. Os contracetivos orais não são considerados suficientemente seguros; deve ser utilizado outro método. Os homens devem utilizar contraceção eficaz e não conceber um filho durante o tratamento e durante os 4 meses seguintes.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Estudos com preparações de asparaginase em ratinhos, ratos, galinhas e coelhos mostraram efeitos embriotóxicos e teratogénicos. Spectrila não deve ser utilizado na gravidez, a menos que o estado clínico da mulher o exija.
• Amamentação: desconhece-se se a asparaginase passa para o leite materno. Uma vez que são possíveis reações graves em lactentes amamentados, o RCM refere que Spectrila deve ser suspenso durante a amamentação.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos.

Efeito na condução

Spectrila tem uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, principalmente devido a possíveis efeitos no sistema nervoso e no trato gastrointestinal.

Conservar Spectrila no frigorífico a 2–8 °C, com o frasco para injetáveis na embalagem exterior para o proteger da luz. Por ser refrigerado, a cadeia de frio deve manter-se ininterrupta desde a expedição até à farmácia hospitalar, até o pó ser reconstituído. Para a conservação após a reconstituição e a diluição, ver Prazo de validade. O frasco para injetáveis é um frasco de vidro do tipo I, incolor, de 20 ml, com 10 000 unidades; as embalagens contêm 1 ou 5 frascos para injetáveis, e podem não estar comercializadas todas as apresentações.

• Frasco para injetáveis fechado: 4 anos.
• Solução reconstituída e diluída: foi demonstrada a estabilidade química e física durante a utilização por 2 dias a 2–8 °C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a reconstituição e a diluição tenham sido efetuadas em condições assépticas controladas e validadas.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). Spectrila está sujeito a receita médica restrita (Anexo II B da autorização de introdução no mercado): é prescrito e administrado por médicos e profissionais de saúde com experiência em terapêutica antineoplásica, em meio hospitalar. É uma perfusão intravenosa administrada no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.