Аспарагіназа

Аспарагіназа — фермент, який гідролізує амінокислоту аспарагін до аспарагінової кислоти та аміаку. Spectrila містить аспарагіназу, яку виробляють в Escherichia coli за допомогою технології рекомбінантної ДНК, а його дозування виражають в одиницях (ОД): одна одиниця — це кількість ферменту, що вивільняє один мікромоль аміаку за хвилину при pH 7,3 і 37 °C. Дози, одиниці та фармакокінетичні показники на цій сторінці стосуються лише Spectrila і не можуть переноситися на інші препарати аспарагінази.

Механізм дії

• Виснаження аспарагіну: лімфобластні пухлинні клітини мають дуже мало аспарагінсинтетази та залежать від аспарагіну, що надходить ззовні клітини. Коли аспарагіназа видаляє його із сироватки, синтез білка в цих клітинах порушується, тоді як більшість нормальних клітин не страждає. Фермент може також ушкоджувати нормальні клітини, що швидко діляться та певною мірою залежать від зовнішнього аспарагіну.
• Поширення в тканини: оскільки аспарагін переміщується за градієнтом концентрації, його рівні знижуються й у позасудинних просторах, наприклад у спинномозковій рідині.
• Виміряний ефект: у дітей з уперше діагностованим ГЛЛ рівень аспарагіну в сироватці знизився приблизно з 40 мкМ до введення дози до значень нижче 0,5 мкМ (межа кількісного визначення) наприкінці інфузії та залишався на цьому рівні щонайменше до трьох днів після останньої інфузії. Значення поверталися до норми протягом 1–3 тижнів.
• Глутамін: аспарагіназа також розщеплює глутамін до глутамінової кислоти та аміаку, але значно менш ефективно. Рівні глутаміну зазнають лише помірного впливу та значно різняться в різних пацієнтів.

Фармакокінетика

• Всмоктування: аспарагіназа не всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, тому Spectrila необхідно вводити внутрішньовенно.
• Розподіл: вона залишається переважно в судинному руслі; об’єм розподілу в рівноважному стані в середньому становив 2,47 л (стандартне відхилення 0,45 л). Вона, схоже, не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр у вимірюваних кількостях. У семи дорослих, які отримували 5 000 ОД/м², медіана максимальної активності в сироватці становила 2 324 ОД/л (діапазон 1 625–4 819 ОД/л) і досягалася приблизно через 2 години після закінчення інфузії. При введенні 5 000 ОД/м² кожного третього дня мінімальна активність коливалася від 108 до 510 ОД/л.
• Метаболізм: невідомий; вважається, що вона руйнується в ретикулогістіоцитарній системі та сироватковими протеазами.
• Виведення: середній кінцевий період напіввиведення активності в сироватці становив 25,8 години (стандартне відхилення 9,9 години; діапазон 14,2–44,2 години).
• Активність і виснаження: у дослідженнях у більшості пацієнтів мінімальна активність перевищувала 100 ОД/л, що майже завжди відповідало повному виснаженню аспарагіну в сироватці та спинномозковій рідині. Навіть активність 10–100 ОД/л зазвичай призводила до повного виснаження аспарагіну.
• Діти: фармакокінетику 5 000 ОД/м² також вимірювали в 14 дітей і підлітків віком 2–14 років з уперше діагностованим ГЛЛ; значення наведено в SmPC.

• Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ): у складі протипухлинної комбінованої терапії для лікування ГЛЛ у педіатричних пацієнтів від народження до 18 років і в дорослих.

• Гіперчутливість до діючої речовини, до будь-якого нативного (непегільованого) препарату аспарагінази E. coli або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Панкреатит.
• Тяжка печінкова недостатність (білірубін більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми або трансамінази більш ніж у 10 разів вище верхньої межі).
• Раніше відома коагулопатія (наприклад, гемофілія).
• Панкреатит, тяжка кровотеча або тяжкий тромбоз в анамнезі на тлі попередньої терапії аспарагіназою.

Основна токсичність аспарагінази пов’язана з імунними реакціями на бактеріальний білок: від минущих припливів, висипу та кропив’янки до бронхоспазму, ангіоневротичного набряку й анафілаксії. Знижений синтез білка також спричиняє порушення функції печінки, гострий панкреатит, гіперглікемію, порушення згортання (тромбоз або кровотеча) і підвищення рівня жирів у крові. Оскільки Spectrila зазвичай застосовують разом з іншими протипухлинними препаратами, його ефекти часто важко відокремити від їхніх. Наведені нижче частоти отримано в дослідженнях за участю 125 дітей з уперше діагностованим ГЛЛ та з досвіду післяреєстраційного застосування інших препаратів аспарагінази, отриманих з E. coli, у дітей і дорослих.

Дуже часті (≥1/10): гіперчутливість (припливи, висип, артеріальна гіпотензія, набряк або ангіоневротичний набряк, кропив’янка, задишка), гіперглікемія, гіпоальбумінемія, діарея, нудота, блювання, біль у животі, набряки, втомлюваність; зміни лабораторних показників з підвищенням рівнів трансаміназ, білірубіну, лужної фосфатази, холестерину, тригліцеридів, ЛПДНЩ, активності ліпопротеїнліпази, сечовини, аміаку та ЛДГ і зниженням рівнів антитромбіну III, фібриногену, холестерину, ЛПНЩ і загального білка.

Часті (≥1/100 до <1/10): дисеміноване внутрішньосудинне згортання, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія; гіперчутливість з бронхоспазмом; гіпоглікемія, зниження апетиту, зниження маси тіла; депресія, галюцинації, сплутаність свідомості; неврологічні ознаки та симптоми (збудження, запаморочення, сонливість); тромбоз (особливо тромбоз кавернозного синуса або тромбоз глибоких вен), кровотеча; гострий панкреатит; біль у спині та суглобах; підвищення рівнів амілази та ліпази; патологічна електроенцефалограма.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гіперурикемія, гіперамоніємія, головний біль.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): анафілактичний шок; діабетичний кетоацидоз; ішемічний інсульт, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії, судоми, порушення свідомості, включно з комою; геморагічний або некротизувальний панкреатит, паротит; печінкова недостатність з потенційно смертельним наслідком, некроз печінки, холестаз, жовтяниця.

Дуже рідкісні (<1/10 000): вторинний гіпотиреоз, гіпопаратиреоз, тремор, панкреатит зі смертельним наслідком, псевдокіста підшлункової залози.

Частота невідома: інфекції, стеатоз печінки.

Найсерйозніші реакції — тяжка гіперчутливість, включно з анафілактичним шоком, тромбоемболічні події, гострий панкреатит і тяжка токсичність для печінки. Алергічні реакції стають імовірнішими з кожною наступною дозою, і більшість із них виникає на пізніх етапах лікування, наприклад під час реіндукції. Тромбоемболічні події трапляються в дорослих частіше, ніж у дітей, а пацієнти віком понад 55 років, як правило, переносять лікування гірше, ніж педіатричні пацієнти.

Аспарагіназу зазвичай застосовують у межах комбінованих протоколів, і її вплив на синтез білка та функцію печінки може змінювати токсичність інших препаратів.

• Препарати, що метаболізуються в печінці, зв’язуються з білками або є гепатотоксичними: аспарагіназа може посилювати їхню токсичність і змінювати фармакокінетику препаратів, що зв’язуються з білками плазми. Слід дотримуватися обережності та контролювати печінкові показники.
• Мієлосупресивні препарати та препарати, що сприяють інфекціям: вони підсилюють мієлосупресію та інфекції, які можуть виникати при схемах з аспарагіназою; слід стежити за ознаками обох станів.
• Вінкристин: токсичність може підсумовуватися. Щоб звести її до мінімуму, вінкристин слід вводити за 3–24 години до аспарагінази.
• Глюкокортикоїди та антикоагулянти: і ті, й інші можуть змінювати показники згортання. Антикоагулянти (наприклад, кумарин, гепарин, дипіридамол, ацетилсаліцилова кислота, нестероїдні протизапальні препарати) сприяють кровотечі, глюкокортикоїди сприяють тромбозу. При їх одночасному застосуванні слід дотримуватися обережності.
• Метотрексат: аспарагіназа, введена до метотрексату або одночасно з ним, послаблює його цитотоксичну дію, що залежить від реплікації клітин. При введенні через 24 години після метотрексату вона посилює протипухлинну дію та зменшує шлунково-кишкові й гематологічні ефекти метотрексату.
• Цитарабін: попереднє введення аспарагінази знижує ефективність високих доз цитарабіну; при введенні після цитарабіну спостерігали синергічний ефект, найбільш виражений при інтервалі близько 120 годин.
• Живі вакцини: підвищують ризик тяжкої інфекції. Імунізацію живими вакцинами слід проводити не раніше ніж через 3 місяці після завершення протилейкозного лікування.
• Пероральні контрацептиви: непряму взаємодію не можна виключити, тому пероральні контрацептиви не вважаються достатньо надійними, і слід використовувати інший метод.

Spectrila мають призначати та вводити лікарі й медичний персонал, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів, і лише в умовах лікарні, де є належне реанімаційне обладнання. Зазвичай він входить до протоколу комбінованої хіміотерапії. Його вводять лише внутрішньовенною інфузією: добову кількість розводять у 50–250 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій і вводять протягом 0,5–2 годин. Його ні в якому разі не можна вводити болюсно. Оскільки це біологічний препарат, назву та номер серії препарату, що вводиться, слід фіксувати. Інструкції щодо відновлення та розведення наведено в розділі 6.6 SmPC.

Рекомендована доза

• Дорослі та діти віком понад 1 рік: 5 000 одиниць на квадратний метр площі поверхні тіла (ОД/м²) внутрішньовенно кожного третього дня.
• Немовлята віком 0–12 місяців (обмежені дані): молодше 6 місяців — 6 700 ОД/м²; 6–12 місяців — 7 500 ОД/м².
• Дані про ефективність і безпеку в дорослих обмежені, а дані про фази лікування після індукції дуже обмежені.

Моніторинг і зміни лікування

• Лікування можна контролювати за мінімальною активністю аспарагінази в сироватці, яку вимірюють через три дні після введення дози. Якщо активність не досягає цільових рівнів, після консультації зі спеціалістом можна розглянути перехід на інший препарат аспарагінази.
• У разі гострого панкреатиту лікування припиняють. Його переривають у разі тяжкої печінкової недостатності (білірубін більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми або трансамінази більш ніж у 10 разів вище верхньої межі), тяжкої гіпертригліцеридемії, гіперглікемії або порушення згортання, наприклад тромбозу венозних синусів чи тяжкої кровотечі.
• У разі появи алергічних симптомів інфузію негайно припиняють і призначають відповідне лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому та помірному порушенні; не застосовувати при тяжкому порушенні.
• Особи літнього віку: обмежені дані в пацієнтів віком понад 65 років.

Гіперчутливість та анафілаксія

Через ризик тяжкої анафілаксії аспарагіназу не можна вводити внутрішньовенно болюсно. Можна використовувати внутрішньошкірну пробу або невелику внутрішньовенну пробну дозу, але жодна з них не дає змоги точно передбачити, у кого розвинеться реакція. У разі появи алергічних симптомів інфузію слід негайно припинити; можуть знадобитися антигістамінні препарати та кортикостероїди. Можуть утворюватися антитіла кількох класів (IgG, IgM, IgE). Вони можуть спричиняти алергічні реакції або інактивувати фермент, а низька активність аспарагінази часто супроводжується антитілами до аспарагінази.

Панкреатит, печінка, рівень цукру та жирів у крові

Перед лікуванням визначають білірубін, трансамінази та показники згортання (АЧТЧ, ПЧ, антитромбін III, фібриноген). Надалі ретельно контролюють білірубін, трансамінази, глюкозу в крові та сечі, показники згортання, включно з D-димером, амілазу, ліпазу, тригліцериди та холестерин.

• Гострий панкреатит розвивався менш ніж у 10 % пацієнтів; геморагічні або некротизувальні форми трапляються рідко, а випадки зі смертельним наслідком поодинокі. Симптоми — біль у животі, нудота, блювання та анорексія; рівні амілази й ліпази зазвичай підвищені, але можуть бути й нормальними. Тяжка гіпертригліцеридемія підвищує ризик. Після перенесеного панкреатиту жоден препарат аспарагінази повторно вводити не слід.
• Гепатотоксичність: тяжке порушення функції печінки, включно з холестазом, жовтяницею, некрозом печінки та печінковою недостатністю зі смертельним наслідком, трапляється рідко.
• Гіперглікемія виникає внаслідок зниження вироблення інсуліну, зазвичай минає самостійно, рідко переходить у діабетичний кетоацидоз і посилюється під дією кортикостероїдів.
• Гіпоальбумінемія: рівень білка в сироватці, особливо альбуміну, дуже часто знижується. Його слід регулярно перевіряти, оскільки для зв’язування та транспорту деяких препаратів потрібен сироватковий білок.
• Гіперамоніємія: рівень аміаку в плазмі слід визначати в пацієнтів з нез’ясованими неврологічними симптомами або тяжким тривалим блюванням.

Порушення згортання та тромбоз

Знижений синтез факторів згортання II, V, VII, VIII та IX, білків C і S та антитромбіну III може призводити до тромбозу, дисемінованого внутрішньосудинного згортання або кровотечі; тромбоз, схоже, ймовірніший, ніж кровотеча. Приблизно половина тромботичних подій — церебральні, може розвинутися тромбоз венозних синусів, описано також симптомні тромбози, пов’язані з центральними венозними катетерами. У дітей зі спадковим протромботичним фактором ризику ризик тромбозу під час індукції аспарагіназою та преднізоном був вищим. Показники згортання слід часто перевіряти до та під час лікування, а за низького рівня антитромбіну III — звертатися по консультацію до спеціаліста.

Неврологічні ефекти

Рідко може розвинутися синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії з підвищенням артеріального тиску, судомами, головним болем, змінами психічного стану та гострим порушенням зору. Його лікують симптоматично, при цьому може знадобитися зменшення дози або скасування супутніх імуносупресивних препаратів. Інші реакції з боку нервової системи включають зміни ЕЕГ, судоми, запаморочення, сонливість, кому та головний біль; може знадобитися виключити гіперамоніємію та тромбоз венозних синусів.

Гіперурикемія

Руйнування пухлинних клітин може вивільняти велику кількість сечової кислоти, особливо при одночасному застосуванні з іншими протипухлинними препаратами. Підлужнення сечі та призначення алопуринолу можуть запобігти уратній нефропатії.

Пацієнти з позитивною філадельфійською хромосомою

Ефективність і безпеку Spectrila в пацієнтів з позитивною філадельфійською хромосомою не встановлено.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію та уникати вагітності під час хіміотерапії з аспарагіназою та протягом 7 місяців після її закінчення. Пероральні контрацептиви не вважаються достатньо надійними; слід використовувати інший метод. Чоловікам слід використовувати ефективну контрацепцію та не планувати зачаття дитини під час лікування та протягом 4 місяців після нього.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Дослідження препаратів аспарагінази на мишах, щурах, курах і кролях виявили ембріотоксичну та тератогенну дію. Spectrila не слід застосовувати під час вагітності, якщо цього не вимагає клінічний стан жінки.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає аспарагіназа в грудне молоко. Оскільки в немовлят, яких годують груддю, можливі серйозні реакції, в SmPC зазначено, що Spectrila слід скасувати на час годування груддю.
• Фертильність: даних щодо людини немає.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Spectrila має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, переважно через можливий вплив на нервову систему та шлунково-кишковий тракт.

Spectrila зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C, флакон — у зовнішній картонній коробці для захисту від світла. Оскільки препарат зберігається в холодильнику, холодовий ланцюг необхідно зберігати безперервним від відправлення до лікарняної аптеки, доки порошок не буде відновлено. Умови зберігання після відновлення та розведення див. у розділі «Термін придатності». Флакон — безбарвний скляний флакон типу I місткістю 20 мл, що містить 10 000 одиниць; в упаковці 1 або 5 флаконів, при цьому не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу.

• Невідкритий флакон: 4 роки.
• Відновлений і розведений розчин: хімічну та фізичну стабільність у процесі використання підтверджено протягом 2 днів при 2–8 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно; в іншому разі відповідальність за терміни та умови зберігання під час використання несе користувач, і вони, як правило, не повинні перевищувати 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки відновлення та розведення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Відпускається лише за рецептом (Rx). Spectrila підлягає обмеженому лікарському призначенню (Додаток II B до реєстраційного посвідчення): його призначають і вводять лікарі та медичний персонал, які мають досвід протипухлинної терапії, в умовах лікарні. Це внутрішньовенна інфузія, що проводиться в лікарні, тому препарат постачається до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою в холодовому ланцюзі при 2–8 °C.