Asparaginase

Asparaginase ist ein Enzym, das die Aminosäure Asparagin zu Asparaginsäure und Ammoniak hydrolysiert. Spectrila enthält Asparaginase, die mithilfe der rekombinanten DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt wird, und seine Stärke wird in Einheiten (E) angegeben: Eine Einheit ist die Enzymmenge, die bei pH 7,3 und 37 °C pro Minute ein Mikromol Ammoniak freisetzt. Die Dosen, Einheiten und pharmakokinetischen Werte auf dieser Seite gelten nur für Spectrila und können nicht auf andere Asparaginase-Präparate übertragen werden.

Wirkmechanismus

• Asparagin-Depletion: Lymphoblastische Tumorzellen besitzen nur sehr wenig Asparagin-Synthetase und sind auf Asparagin von außerhalb der Zelle angewiesen. Wenn Asparaginase es aus dem Serum entfernt, wird die Proteinsynthese in diesen Zellen gestört, während die meisten normalen Zellen verschont bleiben. Das Enzym kann auch schnell teilende normale Zellen schädigen, die in gewissem Maß auf externes Asparagin angewiesen sind.
• Ausbreitung ins Gewebe: Da Asparagin entlang seines Konzentrationsgradienten wandert, sinken die Spiegel auch in extravasalen Räumen wie dem Liquor cerebrospinalis.
• Gemessene Wirkung: Bei Kindern mit neu diagnostizierter ALL fiel das Serum-Asparagin von etwa 40 μM vor der Dosis auf unter 0,5 μM (die Bestimmungsgrenze) am Ende der Infusion und blieb dort bis mindestens drei Tage nach der letzten Infusion. Die Werte normalisierten sich innerhalb von 1–3 Wochen.
• Glutamin: Asparaginase spaltet auch Glutamin zu Glutaminsäure und Ammoniak, jedoch weit weniger effizient. Die Glutaminspiegel werden nur mäßig beeinflusst und schwanken zwischen den Patienten stark.

Pharmakokinetik

• Resorption: Asparaginase wird nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, daher muss Spectrila intravenös gegeben werden.
• Verteilung: Es verbleibt hauptsächlich im Gefäßraum; das Verteilungsvolumen im Steady State betrug im Mittel 2,47 l (SD 0,45 l). Es scheint die Blut-Hirn-Schranke nicht in messbaren Mengen zu überwinden. Bei sieben Erwachsenen, die 5.000 E/m² erhielten, betrug die mediane maximale Serumaktivität 2.324 E/l (Bereich 1.625–4.819 E/l), erreicht etwa 2 Stunden nach Ende der Infusion. Bei 5.000 E/m² jeden dritten Tag lag die Talaktivität zwischen 108 und 510 E/l.
• Metabolismus: nicht bekannt; vermutlich wird es im retikulohistiozytären System und durch Serumproteasen abgebaut.
• Elimination: Die mittlere terminale Halbwertszeit der Serumaktivität betrug 25,8 Stunden (SD 9,9 Stunden; Bereich 14,2–44,2 Stunden).
• Aktivität und Depletion: In den Studien erreichten die meisten Patienten eine Talaktivität über 100 E/l, was nahezu immer einer vollständigen Asparagin-Depletion in Serum und Liquor cerebrospinalis entsprach. Selbst eine Aktivität von 10–100 E/l führte meist zu einer vollständigen Depletion von Asparagin.
• Kinder: Die Pharmakokinetik von 5.000 E/m² wurde auch bei 14 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2–14 Jahren mit neu diagnostizierter ALL gemessen; die Fachinformation nennt die Werte.

• Akute lymphatische Leukämie (ALL): als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie zur Behandlung der ALL bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis 18 Jahre und bei Erwachsenen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen ein natives (nicht pegyliertes) E.-coli-Asparaginase-Präparat oder gegen einen der sonstigen Bestandteile.
• Pankreatitis.
• Schwere Leberfunktionsstörung (Bilirubin mehr als das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs oder Transaminasen mehr als das 10-Fache der Obergrenze).
• Vorbestehende bekannte Koagulopathie (zum Beispiel Hämophilie).
• Pankreatitis, schwere Blutung oder schwere Thrombose in der Vorgeschichte unter früherer Asparaginase-Therapie.

Die primäre Toxizität von Asparaginase beruht auf Immunreaktionen gegen das Bakterienprotein; sie reichen von vorübergehendem Flush, Hautausschlag und Urtikaria bis zu Bronchospasmus, Angioödem und Anaphylaxie. Die verringerte Proteinsynthese verursacht außerdem Leberfunktionsstörungen, akute Pankreatitis, Hyperglykämie, Gerinnungsstörungen (Thrombose oder Blutung) und erhöhte Blutfettwerte. Da Spectrila meist zusammen mit anderen Krebsarzneimitteln gegeben wird, lassen sich seine Wirkungen oft nur schwer von deren Wirkungen trennen. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus Studien an 125 Kindern mit neu diagnostizierter ALL und aus Erfahrungen nach der Markteinführung mit anderen von E. coli abgeleiteten Asparaginase-Präparaten bei Kindern und Erwachsenen.

Sehr häufig (≥1/10): Überempfindlichkeit (Flush, Hautausschlag, Hypotonie, Ödem oder Angioödem, Urtikaria, Dyspnoe), Hyperglykämie, Hypoalbuminämie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Ödem, Müdigkeit; Laborveränderungen mit erhöhten Transaminasen, Bilirubin, alkalischer Phosphatase, Cholesterin, Triglyceriden, VLDL, Lipoproteinlipase-Aktivität, Harnstoff, Ammoniak und LDH sowie erniedrigtem Antithrombin III, Fibrinogen, Cholesterin, LDL und Gesamtprotein.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie; Überempfindlichkeit mit Bronchospasmus; Hypoglykämie, verminderter Appetit, Gewichtsverlust; Depression, Halluzination, Verwirrtheit; neurologische Anzeichen und Symptome (Agitiertheit, Schwindelgefühl, Somnolenz); Thrombose (insbesondere kavernöse Sinusthrombose oder tiefe Venenthrombose), Blutung; akute Pankreatitis; Rücken- und Gelenkschmerzen; erhöhte Amylase und Lipase; anormales Elektroenzephalogramm.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hyperurikämie, Hyperammonämie, Kopfschmerzen.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): anaphylaktischer Schock; diabetische Ketoazidose; ischämischer Schlaganfall, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom, Konvulsion, Bewusstseinsstörungen einschließlich Koma; hämorrhagische oder nekrotisierende Pankreatitis, Parotitis; Leberversagen mit potenziell tödlichem Verlauf, Lebernekrose, Cholestase, Ikterus.

Sehr selten (<1/10.000): sekundäre Hypothyreose, Hypoparathyreoidismus, Tremor, Pankreatitis mit Todesfolge, Pankreaspseudozyste.

Nicht bekannt: Infektionen, Lebersteatose.

Die schwerwiegendsten Reaktionen sind schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischem Schock, thromboembolische Ereignisse, akute Pankreatitis und schwere Lebertoxizität. Allergische Reaktionen werden mit jeder weiteren Dosis wahrscheinlicher, und die meisten treten in späteren Behandlungsphasen wie der Reinduktion auf. Thromboembolische Ereignisse treten bei Erwachsenen häufiger auf als bei Kindern, und Patienten über 55 Jahre vertragen die Behandlung in der Regel schlechter als pädiatrische Patienten.

Asparaginase wird meist im Rahmen von Kombinationsprotokollen gegeben, und ihre Wirkungen auf die Proteinsynthese und die Leberfunktion können die Toxizität anderer Arzneimittel verändern.

• In der Leber metabolisierte, proteingebundene oder hepatotoxische Arzneimittel: Asparaginase kann deren Toxizität erhöhen und die Pharmakokinetik von an Plasmaproteine gebundenen Arzneimitteln verändern. Vorsicht ist geboten, und die Leberparameter sind zu überwachen.
• Myelosuppressive und infektionsfördernde Arzneimittel: Sie verstärken die Myelosuppression und die Infektionen, die unter Asparaginase-haltigen Therapieschemata auftreten können; auf Anzeichen für beides ist zu achten.
• Vincristin: Die Toxizität kann sich addieren. Vincristin sollte 3 bis 24 Stunden vor Asparaginase gegeben werden, um sie zu minimieren.
• Glukokortikoide und Antikoagulanzien: Beide können die Gerinnungsparameter verändern. Antikoagulanzien (zum Beispiel Cumarin, Heparin, Dipyridamol, Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika) fördern Blutungen, Glukokortikoide fördern Thrombosen. Bei gleichzeitiger Gabe ist Vorsicht geboten.
• Methotrexat: Asparaginase, vor oder zusammen mit Methotrexat gegeben, schwächt dessen zytotoxische Wirkung ab, die von der Zellreplikation abhängt. 24 Stunden nach Methotrexat gegeben, verstärkt sie die Antitumorwirkung und verringert die gastrointestinalen und hämatologischen Wirkungen von Methotrexat.
• Cytarabin: Eine vorherige Asparaginase-Gabe verringert die Wirksamkeit von hochdosiertem Cytarabin; nach Cytarabin gegeben, wurde ein synergistischer Effekt beobachtet, der bei einem Abstand von etwa 120 Stunden am ausgeprägtesten war.
• Lebendimpfstoffe: Sie erhöhen das Risiko schwerer Infektionen. Die Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte frühestens 3 Monate nach Abschluss der antileukämischen Behandlung erfolgen.
• Orale Kontrazeptiva: Eine indirekte Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden; orale Kontrazeptiva gelten daher nicht als ausreichend sicher, und es sollte eine andere Methode angewendet werden.

Spectrila muss von Ärzten und medizinischem Fachpersonal, die in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahren sind, verschrieben und verabreicht werden, und zwar nur in einem Krankenhaus, in dem eine geeignete Wiederbelebungsausrüstung zur Verfügung steht. Es ist üblicherweise Teil eines Kombinationschemotherapie-Protokolls. Es wird ausschließlich als intravenöse Infusion gegeben: Die Tagesmenge wird in 50–250 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) zur Infusion verdünnt und über 0,5 bis 2 Stunden infundiert. Es darf nie als Bolus gegeben werden. Da es ein biologisches Arzneimittel ist, sollten der Name und die Chargenbezeichnung des angewendeten Produkts dokumentiert werden. Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Empfohlene Dosis

• Erwachsene und Kinder, die älter als 1 Jahr sind: 5.000 Einheiten pro Quadratmeter Körperoberfläche (E/m²) intravenös jeden dritten Tag.
• Säuglinge im Alter von 0–12 Monaten (begrenzte Daten): unter 6 Monaten 6.700 E/m²; 6–12 Monate 7.500 E/m².
• Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen sind begrenzt, und Daten aus den Behandlungsphasen nach der Induktion sind sehr begrenzt.

Überwachung und Behandlungsänderungen

• Die Behandlung kann anhand der Serum-Asparaginase-Aktivität im Talspiegel überwacht werden, die drei Tage nach einer Dosis gemessen wird. Wird die Zielaktivität nicht erreicht, kann nach fachlicher Beratung ein Wechsel auf ein anderes Asparaginase-Präparat in Betracht gezogen werden.
• Bei akuter Pankreatitis wird die Behandlung abgebrochen. Sie wird unterbrochen bei schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin mehr als das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs oder Transaminasen mehr als das 10-Fache der Obergrenze), schwerer Hypertriglyzeridämie, Hyperglykämie oder einer Gerinnungsstörung wie Sinusvenenthrombose oder schwerer Blutung.
• Treten allergische Symptome auf, wird die Infusion sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter bis mäßiger Einschränkung; bei schwerer Einschränkung nicht anzuwenden.
• Ältere Patienten: begrenzte Daten bei Patienten über 65 Jahre.

Überempfindlichkeit und Anaphylaxie

Wegen des Risikos einer schweren Anaphylaxie darf Asparaginase nicht als intravenöser Bolus gegeben werden. Ein intrakutaner Test oder eine kleine intravenöse Testdosis kann eingesetzt werden, aber keines von beiden sagt zuverlässig voraus, wer reagieren wird. Treten allergische Symptome auf, ist die Infusion sofort abzubrechen; Antihistaminika und Kortikosteroide können erforderlich sein. Es können Antikörper mehrerer Klassen (IgG, IgM, IgE) gebildet werden. Sie können allergische Reaktionen hervorrufen oder das Enzym inaktivieren, und eine niedrige Asparaginase-Aktivität geht häufig mit Anti-Asparaginase-Antikörpern einher.

Pankreatitis, Leber, Blutzucker und Blutfette

Vor der Behandlung werden Bilirubin, Transaminasen und Gerinnungsparameter (PTT, PT, Antithrombin III, Fibrinogen) bestimmt. Danach werden Bilirubin, Transaminasen, Blut- und Harnglukose, Gerinnungsparameter einschließlich D-Dimer, Amylase, Lipase, Triglyceride und Cholesterin engmaschig überwacht.

• Akute Pankreatitis entwickelte sich bei unter 10 % der Patienten; hämorrhagische oder nekrotisierende Formen sind selten und tödliche Verläufe vereinzelt. Symptome sind Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit; Amylase und Lipase sind meist erhöht, können aber normal sein. Eine schwere Hypertriglyzeridämie erhöht das Risiko. Nach einer Pankreatitis sollte kein Asparaginase-Präparat mehr gegeben werden.
• Hepatotoxizität: Eine schwere Leberfunktionsstörung, einschließlich Cholestase, Ikterus, Lebernekrose und tödlichem Leberversagen, ist selten.
• Hyperglykämie entsteht durch eine verminderte Insulinproduktion, ist in der Regel selbstlimitierend, geht selten in eine diabetische Ketoazidose über und wird durch Kortikosteroide verstärkt.
• Hypoalbuminämie: Das Serumprotein, insbesondere Albumin, sinkt sehr häufig. Es sollte regelmäßig kontrolliert werden, da einige Arzneimittel für Bindung und Transport auf Serumprotein angewiesen sind.
• Hyperammonämie: Das Plasma-Ammoniak sollte bei Patienten mit ungeklärten neurologischen Symptomen oder schwerem, anhaltendem Erbrechen bestimmt werden.

Gerinnungsstörungen und Thrombose

Die verminderte Synthese der Gerinnungsfaktoren II, V, VII, VIII und IX, der Proteine C und S und von Antithrombin III kann Thrombosen, disseminierte intravaskuläre Gerinnung oder Blutungen verursachen; eine Thrombose erscheint wahrscheinlicher als eine Blutung. Etwa die Hälfte der thrombotischen Ereignisse sind zerebral, Sinusvenenthrombosen können auftreten, und symptomatische Thrombosen im Zusammenhang mit zentralen Venenkathetern sind beschrieben. Kinder mit einem vererbten prothrombotischen Risikofaktor hatten während der Induktion mit Asparaginase und Prednison ein höheres Thromboserisiko. Die Gerinnungsparameter sollten vor und während der Behandlung häufig kontrolliert und bei niedrigem Antithrombin III fachlicher Rat eingeholt werden.

Neurologische Wirkungen

Ein reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom kann selten auftreten, mit erhöhtem Blutdruck, Krampfanfällen, Kopfschmerzen, Veränderungen des Geisteszustands und akuter Sehstörung. Es wird symptomatisch behandelt, und eine Verringerung oder ein Absetzen begleitender immunsuppressiver Arzneimittel kann erforderlich sein. Weitere Reaktionen des Nervensystems sind EEG-Veränderungen, Krampfanfälle, Schwindel, Somnolenz, Koma und Kopfschmerzen; eine Hyperammonämie und eine Sinusvenenthrombose müssen gegebenenfalls ausgeschlossen werden.

Hyperurikämie

Der Zerfall von Tumorzellen kann große Mengen Harnsäure freisetzen, besonders zusammen mit anderen Krebsarzneimitteln. Eine Alkalisierung des Urins und die Gabe von Allopurinol können eine Uratnephropathie verhindern.

Philadelphia-Chromosom-positive Patienten

Wirksamkeit und Sicherheit von Spectrila sind bei Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten nicht erwiesen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Asparaginase-haltigen Chemotherapie und für 7 Monate nach Behandlungsende eine wirksame Kontrazeption anwenden und eine Schwangerschaft vermeiden. Orale Kontrazeptiva gelten nicht als ausreichend sicher; es sollte eine andere Methode angewendet werden. Männer sollten eine wirksame Kontrazeption anwenden und während der Behandlung und für 4 Monate danach kein Kind zeugen.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Studien mit Asparaginase-Präparaten an Mäusen, Ratten, Hühnern und Kaninchen zeigten embryotoxische und teratogene Wirkungen. Spectrila sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert dies.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Asparaginase in die Muttermilch übergeht. Da bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Reaktionen möglich sind, gibt die Fachinformation an, dass Spectrila während der Stillzeit abgesetzt werden sollte.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Spectrila hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, vor allem durch mögliche Wirkungen auf das Nervensystem und den Magen-Darm-Trakt.

Spectrila im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern; die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Da es gekühlt gelagert wird, sollte die Kühlkette vom Versand bis zur Krankenhausapotheke ununterbrochen bleiben, bis das Pulver rekonstituiert wird. Zur Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung siehe Haltbarkeit. Die Durchstechflasche ist eine farblose 20-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit 10.000 Einheiten; die Packungen enthalten 1 oder 5 Durchstechflaschen, und möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen vertrieben.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 4 Jahre.
• Rekonstituierte und verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 2 Tage bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bei der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung erfolgten unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Spectrila unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B der Zulassung): Es wird von Ärzten und medizinischem Fachpersonal, die in der antineoplastischen Therapie erfahren sind, in einem Krankenhaus verschrieben und verabreicht. Es ist eine im Krankenhaus gegebene intravenöse Infusion und wird daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreichen, mit Lieferung in der Kühlkette bei 2–8 °C.