Asparaginasa

La asparaginasa es una enzima que hidroliza el aminoácido asparagina a ácido aspártico y amoniaco. Spectrila contiene asparaginasa producida en Escherichia coli mediante tecnología del ADN recombinante, y su potencia se expresa en unidades (U): una unidad es la cantidad de enzima que libera un micromol de amoniaco por minuto a pH 7,3 y 37 °C. Las dosis, las unidades y las cifras farmacocinéticas de esta página se aplican solo a Spectrila y no pueden trasladarse a otros preparados de asparaginasa.

Mecanismo de acción

• Depleción de asparagina: las células tumorales linfoblásticas tienen muy poca asparagina sintetasa y dependen de la asparagina del exterior de la célula. Cuando la asparaginasa la elimina del suero, se altera la síntesis de proteínas en estas células, mientras que la mayoría de las células normales se respetan. La enzima también puede dañar las células normales de división rápida que dependen en cierta medida de la asparagina externa.
• Difusión a los tejidos: como la asparagina se desplaza siguiendo su gradiente de concentración, los niveles también descienden en los espacios extravasculares, como el líquido cefalorraquídeo.
• Efecto medido: en niños con LLA de nuevo diagnóstico, la asparagina sérica descendió de unos 40 μM antes de la dosis a menos de 0,5 μM (el límite de cuantificación) al final de la perfusión y se mantuvo así hasta al menos tres días después de la última perfusión. Los valores volvieron a la normalidad en un plazo de 1–3 semanas.
• Glutamina: la asparaginasa también escinde la glutamina en ácido glutámico y amoniaco, pero con mucha menor eficiencia. Los niveles de glutamina solo se ven afectados moderadamente y varían ampliamente entre los pacientes.

Farmacocinética

• Absorción: la asparaginasa no se absorbe en el tracto gastrointestinal, por lo que Spectrila debe administrarse por vía intravenosa.
• Distribución: permanece principalmente en el espacio vascular; el volumen de distribución en el estado estacionario fue en promedio de 2,47 l (DE 0,45 l). No parece atravesar la barrera hematoencefálica en cantidades mensurables. En siete adultos que recibieron 5.000 U/m², la actividad sérica máxima mediana fue de 2.324 U/l (intervalo 1.625–4.819 U/l), alcanzada unas 2 horas después del final de la perfusión. Con 5.000 U/m² cada tres días, la actividad mínima osciló entre 108 y 510 U/l.
• Metabolismo: no se conoce; se cree que se degrada en el sistema reticulohistiocitario y por proteasas séricas.
• Eliminación: la semivida terminal media de la actividad sérica fue de 25,8 horas (DE 9,9 horas; intervalo 14,2–44,2 horas).
• Actividad y depleción: en los ensayos, la mayoría de los pacientes alcanzó una actividad mínima superior a 100 U/l, lo que casi siempre coincidió con una depleción completa de asparagina en el suero y el líquido cefalorraquídeo. Incluso una actividad de 10–100 U/l solía depletar completamente la asparagina.
• Niños: la farmacocinética de 5.000 U/m² también se midió en 14 niños y adolescentes de 2–14 años con LLA de nuevo diagnóstico; la ficha técnica indica los valores.

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA): como componente de un tratamiento combinado antineoplásico para el tratamiento de la LLA en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 18 años y en adultos.

• Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier preparado de asparaginasa nativa (no pegilada) de E. coli o a alguno de los excipientes.
• Pancreatitis.
• Insuficiencia hepática grave (bilirrubina más de 3 veces el límite superior de la normalidad, o transaminasas más de 10 veces el límite superior).
• Coagulopatía conocida preexistente (por ejemplo, hemofilia).
• Antecedentes de pancreatitis, hemorragia grave o trombosis grave con un tratamiento previo con asparaginasa.

La toxicidad primaria de la asparaginasa procede de las reacciones inmunitarias a la proteína bacteriana, que van desde rubefacción transitoria, exantema y urticaria hasta broncoespasmo, angioedema y anafilaxia. La síntesis de proteínas reducida también causa alteración hepática, pancreatitis aguda, hiperglucemia, trastornos de la coagulación (trombosis o hemorragia) y elevación de las grasas en sangre. Como Spectrila se administra normalmente con otros medicamentos contra el cáncer, sus efectos suelen ser difíciles de separar de los de estos. Las frecuencias que figuran a continuación proceden de ensayos en 125 niños con LLA de nuevo diagnóstico y de la experiencia poscomercialización con otros preparados de asparaginasa derivados de E. coli en niños y adultos.

Muy frecuentes (≥1/10): hipersensibilidad (rubefacción, exantema, hipotensión, edema o angioedema, urticaria, disnea), hiperglucemia, hipoalbuminemia, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, edema, fatiga; alteraciones analíticas con aumento de transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina, colesterol, triglicéridos, VLDL, actividad de la lipoproteína lipasa, urea, amoniaco y LDH, y descenso de antitrombina III, fibrinógeno, colesterol, LDL y proteínas totales.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): coagulación intravascular diseminada, anemia, leucopenia, trombocitopenia; hipersensibilidad con broncoespasmo; hipoglucemia, disminución del apetito, pérdida de peso; depresión, alucinación, confusión; signos y síntomas neurológicos (agitación, mareo, somnolencia); trombosis (especialmente del seno cavernoso o trombosis venosa profunda), hemorragia; pancreatitis aguda; dolor de espalda y articular; aumento de amilasa y lipasa; electroencefalograma anormal.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hiperuricemia, hiperamonemia, cefalea.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): shock anafiláctico; cetoacidosis diabética; ictus isquémico, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, convulsión, alteración de la conciencia incluido el coma; pancreatitis hemorrágica o necrosante, parotiditis; insuficiencia hepática con desenlace potencialmente mortal, necrosis hepática, colestasis, ictericia.

Muy raros (<1/10.000): hipotiroidismo secundario, hipoparatiroidismo, temblor, pancreatitis con desenlace mortal, seudoquiste pancreático.

Frecuencia no conocida: infecciones, esteatosis hepática.

Las reacciones más graves son la hipersensibilidad grave, incluido el shock anafiláctico, los episodios tromboembólicos, la pancreatitis aguda y la toxicidad hepática grave. Las reacciones alérgicas se vuelven más probables con cada dosis adicional, y la mayoría se producen en fases posteriores del tratamiento, como la reinducción. Los episodios tromboembólicos son más frecuentes en adultos que en niños, y los pacientes de más de 55 años suelen tolerar peor el tratamiento que los pacientes pediátricos.

La asparaginasa suele administrarse dentro de protocolos de combinación, y sus efectos sobre la síntesis de proteínas y la función hepática pueden modificar la toxicidad de otros medicamentos.

• Medicamentos metabolizados por el hígado, unidos a proteínas o hepatotóxicos: la asparaginasa puede aumentar su toxicidad y alterar la farmacocinética de los medicamentos unidos a proteínas plasmáticas. Se debe tener precaución y vigilar los parámetros hepáticos.
• Medicamentos mielosupresores y que favorecen las infecciones: se suman a la mielosupresión y a las infecciones que pueden aparecer con los regímenes que contienen asparaginasa; hay que vigilar los signos de ambas.
• Vincristina: la toxicidad puede ser aditiva. La vincristina debe administrarse de 3 a 24 horas antes de la asparaginasa para reducirla al mínimo.
• Glucocorticoides y anticoagulantes: cualquiera de ellos puede modificar los parámetros de coagulación. Los anticoagulantes (por ejemplo, cumarina, heparina, dipiridamol, ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos) favorecen la hemorragia y los glucocorticoides favorecen la trombosis. Se debe tener cuidado cuando se administran juntos.
• Metotrexato: la asparaginasa administrada antes o junto con el metotrexato debilita su efecto citotóxico, que depende de la replicación celular. Administrada 24 horas después del metotrexato, potencia el efecto antitumoral y reduce los efectos gastrointestinales y hematológicos del metotrexato.
• Citarabina: la asparaginasa previa reduce la eficacia de la citarabina en dosis altas; administrada después de la citarabina, se observó un efecto sinérgico, más marcado con un intervalo de unas 120 horas.
• Vacunas vivas: aumentan el riesgo de infección grave. La inmunización con vacunas vivas debe realizarse como pronto 3 meses después de finalizar el tratamiento antileucémico.
• Anticonceptivos orales: no se puede descartar una interacción indirecta, por lo que los anticonceptivos orales no se consideran suficientemente seguros y debe utilizarse otro método.

Spectrila debe ser prescrito y administrado por médicos y personal sanitario con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos, y solo en un hospital que disponga de equipo de reanimación adecuado. Normalmente forma parte de un protocolo de quimioterapia combinada. Se administra únicamente en perfusión intravenosa: la cantidad diaria se diluye en 50–250 ml de solución para perfusión de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) y se perfunde durante 0,5 a 2 horas. Nunca debe administrarse en bolo. Al tratarse de un medicamento biológico, debe registrarse el nombre y el número de lote del producto administrado. Las instrucciones de reconstitución y dilución figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Dosis recomendada

• Adultos y niños mayores de 1 año: 5.000 unidades por metro cuadrado de superficie corporal (U/m²) por vía intravenosa cada tres días.
• Lactantes de 0–12 meses (datos limitados): menores de 6 meses, 6.700 U/m²; de 6–12 meses, 7.500 U/m².
• Los datos de eficacia y seguridad en adultos son limitados, y los datos de las fases de tratamiento posteriores a la inducción son muy limitados.

Monitorización y cambios del tratamiento

• El tratamiento puede monitorizarse mediante la actividad mínima de asparaginasa sérica medida tres días después de una dosis. Si la actividad no alcanza los niveles objetivo, puede considerarse el cambio a otro preparado de asparaginasa, tras solicitar asesoramiento de expertos.
• El tratamiento se suspende en caso de pancreatitis aguda. Se interrumpe en caso de insuficiencia hepática grave (bilirrubina más de 3 veces el límite superior de la normalidad, o transaminasas más de 10 veces el límite superior), hipertrigliceridemia grave, hiperglucemia o un trastorno de la coagulación como la trombosis de las venas de los senos o una hemorragia grave.
• Si aparecen síntomas alérgicos, se interrumpe inmediatamente la perfusión y se administra el tratamiento apropiado.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve a moderada; no debe utilizarse en la insuficiencia grave.
• Pacientes de edad avanzada: datos limitados en pacientes mayores de 65 años.

Hipersensibilidad y anafilaxia

Debido al riesgo de anafilaxia grave, la asparaginasa no debe administrarse en bolo intravenoso. Puede utilizarse una prueba intracutánea o una pequeña dosis de prueba intravenosa, pero ninguna de las dos predice con exactitud quién reaccionará. Si aparecen síntomas alérgicos, se debe interrumpir la perfusión de inmediato; pueden ser necesarios antihistamínicos y corticoesteroides. Pueden formarse anticuerpos de varias clases (IgG, IgM, IgE). Pueden causar reacciones alérgicas o inactivar la enzima, y la baja actividad de asparaginasa suele ir acompañada de anticuerpos antiasparaginasa.

Pancreatitis, hígado, glucemia y grasas en sangre

Antes del tratamiento se miden la bilirrubina, las transaminasas y los parámetros de coagulación (TTP, TP, antitrombina III, fibrinógeno). Después se vigilan estrechamente la bilirrubina, las transaminasas, la glucosa en sangre y orina, los parámetros de coagulación, incluido el dímero D, la amilasa, la lipasa, los triglicéridos y el colesterol.

• Pancreatitis aguda se desarrolló en menos del 10 % de los pacientes; las formas hemorrágicas o necrosantes son raras y los desenlaces mortales, aislados. Los síntomas son dolor abdominal, náuseas, vómitos y anorexia; la amilasa y la lipasa suelen estar elevadas, pero pueden ser normales. La hipertrigliceridemia grave aumenta el riesgo. Tras una pancreatitis, no debe volver a administrarse ningún preparado de asparaginasa.
• Hepatotoxicidad: la insuficiencia hepática grave, incluidas la colestasis, la ictericia, la necrosis hepática y la insuficiencia hepática mortal, es rara.
• Hiperglucemia se debe a una menor producción de insulina, suele resolverse espontáneamente, rara vez evoluciona a cetoacidosis diabética y se agrava con los corticoesteroides.
• Hipoalbuminemia: las proteínas séricas, especialmente la albúmina, descienden muy frecuentemente. Deben comprobarse con regularidad porque algunos medicamentos dependen de las proteínas séricas para su unión y transporte.
• Hiperamonemia: el amoniaco plasmático debe medirse en los pacientes con síntomas neurológicos inexplicados o vómitos intensos y prolongados.

Trastornos de la coagulación y trombosis

La síntesis reducida de los factores de coagulación II, V, VII, VIII y IX, de las proteínas C y S y de la antitrombina III puede causar trombosis, coagulación intravascular diseminada o hemorragia; la trombosis parece más probable que la hemorragia. Aproximadamente la mitad de los episodios trombóticos son cerebrales, puede producirse trombosis de las venas de los senos y se han descrito trombosis sintomáticas relacionadas con catéteres venosos centrales. Los niños con un factor de riesgo protrombótico hereditario tuvieron un mayor riesgo de trombosis durante la inducción con asparaginasa y prednisona. Los parámetros de coagulación deben comprobarse con frecuencia antes y durante el tratamiento, y debe solicitarse asesoramiento de expertos si la antitrombina III es baja.

Efectos neurológicos

Raramente puede aparecer un síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, con aumento de la presión arterial, convulsiones, cefalea, cambios del estado mental y deterioro visual agudo. Se trata de forma sintomática, y puede ser necesario reducir o suspender los medicamentos inmunosupresores concomitantes. Otras reacciones del sistema nervioso son alteraciones del EEG, convulsiones, mareo, somnolencia, coma y cefalea; puede ser necesario descartar hiperamonemia y trombosis de las venas de los senos.

Hiperuricemia

La destrucción de células tumorales puede liberar grandes cantidades de ácido úrico, sobre todo junto con otros medicamentos contra el cáncer. La alcalinización de la orina y la administración de alopurinol pueden prevenir la nefropatía por uratos.

Pacientes con cromosoma Filadelfia positivo

No se han establecido la eficacia y la seguridad de Spectrila en pacientes con cromosoma Filadelfia positivo.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante la quimioterapia que contenga asparaginasa y durante 7 meses después de finalizar el tratamiento. Los anticonceptivos orales no se consideran suficientemente seguros; debe utilizarse otro método. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y no engendrar un hijo durante el tratamiento ni durante los 4 meses posteriores.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios con preparados de asparaginasa en ratones, ratas, pollos y conejos mostraron efectos embriotóxicos y teratogénicos. Spectrila no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer lo requiera.
• Lactancia: se desconoce si la asparaginasa pasa a la leche materna. Dado que son posibles reacciones graves en los lactantes amamantados, la ficha técnica indica que debe suspenderse Spectrila durante la lactancia.
• Fertilidad: no se dispone de datos en humanos.

Efecto sobre la conducción

Spectrila tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, principalmente por posibles efectos sobre el sistema nervioso y el tracto gastrointestinal.

Conservar Spectrila en nevera a 2–8 °C, con el vial en su embalaje exterior para protegerlo de la luz. Al tratarse de un producto refrigerado, la cadena de frío debe mantenerse ininterrumpida desde el envío hasta la farmacia hospitalaria, hasta que se reconstituya el polvo. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, véase Período de validez. El vial es un vial de vidrio tipo I incoloro de 20 ml que contiene 10.000 unidades; los envases contienen 1 o 5 viales, y es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

• Vial sin abrir: 4 años.
• Solución reconstituida y diluida: se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 2 días a 2–8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, salvo que la reconstitución y la dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx). Spectrila está sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B de la autorización de comercialización): lo prescriben y administran médicos y personal sanitario con experiencia en el tratamiento antineoplásico, en el ámbito hospitalario. Es una perfusión intravenosa que se administra en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.