Asparaginase

Asparaginase is een enzym dat het aminozuur asparagine hydrolyseert tot asparaginezuur en ammoniak. Spectrila bevat asparaginase dat met behulp van recombinant-DNA-technologie in Escherichia coli wordt geproduceerd, en de sterkte ervan wordt uitgedrukt in eenheden (E): één eenheid is de hoeveelheid enzym die één micromol ammoniak per minuut vrijmaakt bij pH 7,3 en 37 °C. De doses, eenheden en farmacokinetische gegevens op deze pagina gelden alleen voor Spectrila en kunnen niet worden overgenomen voor andere asparaginasepreparaten.

Werkingsmechanisme

• Asparaginedepletie: lymfoblastische tumorcellen hebben heel weinig asparaginesynthetase en zijn afhankelijk van asparagine van buiten de cel. Wanneer asparaginase het uit het serum verwijdert, wordt de eiwitsynthese in deze cellen verstoord, terwijl de meeste normale cellen worden gespaard. Het enzym kan ook snel delende normale cellen schaden die in zekere mate afhankelijk zijn van externe asparagine.
• Verspreiding naar weefsels: omdat asparagine langs zijn concentratiegradiënt beweegt, dalen de spiegels ook in extravasculaire ruimten zoals de liquor cerebrospinalis.
• Gemeten effect: bij kinderen met nieuw gediagnosticeerde ALL daalde het serumasparagine van ongeveer 40 μM vóór de dosis tot onder 0,5 μM (de kwantificeringsgrens) aan het einde van de infusie en bleef daar tot ten minste drie dagen na de laatste infusie. De waarden keerden binnen 1–3 weken terug naar normaal.
• Glutamine: asparaginase splitst ook glutamine in glutaminezuur en ammoniak, maar veel minder efficiënt. De glutaminespiegels worden slechts matig beïnvloed en verschillen sterk tussen patiënten.

Farmacokinetiek

• Absorptie: asparaginase wordt niet geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal, daarom moet Spectrila intraveneus worden gegeven.
• Distributie: het blijft voornamelijk in de vasculaire ruimte; het verdelingsvolume bij steady-state bedroeg gemiddeld 2,47 l (SD 0,45 l). Het lijkt de bloed-hersenbarrière niet in meetbare hoeveelheden te passeren. Bij zeven volwassenen die 5.000 E/m² kregen, was de mediane piekserumactiviteit 2.324 E/l (bereik 1.625–4.819 E/l), bereikt ongeveer 2 uur na het einde van de infusie. Bij 5.000 E/m² om de derde dag varieerde de dalactiviteit van 108 tot 510 E/l.
• Metabolisme: niet bekend; het wordt vermoedelijk afgebroken in het reticulohistiocytaire systeem en door serumproteasen.
• Eliminatie: de gemiddelde terminale halfwaardetijd van de serumactiviteit was 25,8 uur (SD 9,9 uur; bereik 14,2–44,2 uur).
• Activiteit en depletie: in de onderzoeken bereikten de meeste patiënten een dalactiviteit boven 100 E/l, wat bijna altijd overeenkwam met volledige asparaginedepletie in serum en liquor cerebrospinalis. Zelfs een activiteit van 10–100 E/l putte asparagine meestal volledig uit.
• Kinderen: de farmacokinetiek van 5.000 E/m² werd ook gemeten bij 14 kinderen en adolescenten van 2–14 jaar met nieuw gediagnosticeerde ALL; de SmPC vermeldt de waarden.

• Acute lymfatische leukemie (ALL): als onderdeel van antineoplastische combinatietherapie voor de behandeling van ALL bij pediatrische patiënten van de geboorte tot 18 jaar en bij volwassenen.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor een natief (niet-gepegyleerd) E. coli-asparaginasepreparaat of voor een van de hulpstoffen.
• Pancreatitis.
• Ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine meer dan 3 maal de bovengrens van normaal, of transaminasen meer dan 10 maal de bovengrens).
• Reeds bestaande bekende coagulopathie (bijvoorbeeld hemofilie).
• Pancreatitis, ernstige bloeding of ernstige trombose in de voorgeschiedenis bij eerdere behandeling met asparaginase.

De primaire toxiciteit van asparaginase komt voort uit immuunreacties op het bacteriële eiwit, uiteenlopend van voorbijgaand overmatig blozen, uitslag en urticaria tot bronchospasme, angio-oedeem en anafylaxie. Verminderde eiwitsynthese veroorzaakt ook leverfunctiestoornis, acute pancreatitis, hyperglykemie, stollingsstoornissen (trombose of bloeding) en verhoogde bloedvetten. Omdat Spectrila meestal samen met andere kankergeneesmiddelen wordt gegeven, zijn de effecten ervan vaak moeilijk te scheiden van die van die middelen. De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit onderzoeken bij 125 kinderen met nieuw gediagnosticeerde ALL en uit ervaring na het in de handel brengen met andere van E. coli afgeleide asparaginasepreparaten bij kinderen en volwassenen.

Zeer vaak (≥1/10): overgevoeligheid (overmatig blozen, uitslag, hypotensie, oedeem of angio-oedeem, urticaria, dyspneu), hyperglykemie, hypoalbuminemie, diarree, nausea, braken, abdominale pijn, oedeem, vermoeidheid; laboratoriumveranderingen met verhoogde transaminasen, bilirubine, alkalische fosfatase, cholesterol, triglyceriden, VLDL, lipoproteïnelipase-activiteit, ureum, ammoniak en LDH, en verlaagd antitrombine III, fibrinogeen, cholesterol, LDL en totaal eiwit.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): gedissemineerde intravasculaire stolling, anemie, leukopenie, trombocytopenie; overgevoeligheid met bronchospasme; hypoglykemie, verminderde eetlust, gewichtsverlies; depressie, hallucinatie, verwardheid; neurologische tekenen en symptomen (agitatie, duizeligheid, somnolentie); trombose (met name sinuscavernosustrombose of diepe veneuze trombose), hemorragie; acute pancreatitis; rug- en gewrichtspijn; verhoogd amylase en lipase; abnormaal elektro-encefalogram.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hyperurikemie, hyperammoniëmie, hoofdpijn.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): anafylactische shock; diabetische ketoacidose; ischemische beroerte, reversibele posterieure leukoencefalopathie-syndroom, convulsie, bewustzijnsstoornissen waaronder coma; hemorragische of necrotiserende pancreatitis, parotitis; leverfalen met mogelijk fatale afloop, levernecrose, cholestase, geelzucht.

Zeer zelden (<1/10.000): secundaire hypothyreoïdie, hypoparathyreoïdie, tremor, pancreatitis met fatale afloop, pancreaspseudocyste.

Niet bekend: infecties, hepatische steatose.

De ernstigste reacties zijn ernstige overgevoeligheid, waaronder anafylactische shock, trombo-embolische voorvallen, acute pancreatitis en ernstige levertoxiciteit. Allergische reacties worden waarschijnlijker bij elke volgende dosis, en de meeste treden op in latere behandelfasen zoals herinductie. Trombo-embolische voorvallen komen vaker voor bij volwassenen dan bij kinderen, en patiënten ouder dan 55 jaar verdragen de behandeling doorgaans slechter dan pediatrische patiënten.

Asparaginase wordt meestal gegeven binnen combinatieprotocollen, en de effecten ervan op eiwitsynthese en leverfunctie kunnen de toxiciteit van andere geneesmiddelen veranderen.

• Door de lever gemetaboliseerde, eiwitgebonden of hepatotoxische geneesmiddelen: asparaginase kan hun toxiciteit verhogen en de farmacokinetiek van aan plasma-eiwitten gebonden geneesmiddelen veranderen. Voorzichtigheid is geboden en de leverparameters moeten worden gecontroleerd.
• Myelosuppressieve en infectiebevorderende geneesmiddelen: ze komen bovenop de myelosuppressie en infecties die kunnen optreden bij asparaginasebevattende schema’s; let op tekenen van beide.
• Vincristine: de toxiciteit kan additief zijn. Vincristine moet 3 tot 24 uur vóór asparaginase worden gegeven om die tot een minimum te beperken.
• Glucocorticoïden en anticoagulantia: beide kunnen de stollingsparameters veranderen. Anticoagulantia (bijvoorbeeld coumarine, heparine, dipyridamol, acetylsalicylzuur, niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen) bevorderen bloedingen, glucocorticoïden bevorderen trombose. Wees voorzichtig wanneer ze samen worden gegeven.
• Methotrexaat: asparaginase dat vóór of samen met methotrexaat wordt gegeven, verzwakt het cytotoxische effect ervan, dat afhankelijk is van celreplicatie. Wanneer het 24 uur na methotrexaat wordt gegeven, versterkt het het antitumoreffect en vermindert het de gastro-intestinale en hematologische effecten van methotrexaat.
• Cytarabine: voorafgaande asparaginase vermindert de werkzaamheid van hooggedoseerd cytarabine; wanneer het na cytarabine werd gegeven, werd een synergistisch effect gezien, het meest uitgesproken bij een interval van ongeveer 120 uur.
• Levende vaccins: ze verhogen het risico op ernstige infecties. Immunisatie met levende vaccins moet ten vroegste 3 maanden na afloop van de antileukemische behandeling plaatsvinden.
• Orale anticonceptiva: een indirecte interactie kan niet worden uitgesloten, dus orale anticonceptiva worden niet als veilig genoeg beschouwd en er moet een andere methode worden gebruikt.

Spectrila moet worden voorgeschreven en toegediend door artsen en zorgverleners met ervaring in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen, en alleen in een ziekenhuis waar geschikte reanimatieapparatuur beschikbaar is. Het maakt meestal deel uit van een combinatiechemotherapieprotocol. Het wordt uitsluitend als intraveneuze infusie gegeven: de dagelijkse hoeveelheid wordt verdund in 50–250 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie en toegediend over 0,5 tot 2 uur. Het mag nooit als bolus worden gegeven. Omdat het een biologisch geneesmiddel is, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product worden vastgelegd. Instructies voor reconstitutie en verdunning staan in rubriek 6.6 van de SmPC.

Aanbevolen dosis

• Volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar: 5.000 eenheden per vierkante meter lichaamsoppervlak (E/m²) intraveneus om de derde dag.
• Zuigelingen van 0–12 maanden (beperkte gegevens): jonger dan 6 maanden 6.700 E/m²; 6–12 maanden 7.500 E/m².
• De gegevens over werkzaamheid en veiligheid bij volwassenen zijn beperkt, en gegevens uit de behandelfasen na de inductie zijn zeer beperkt.

Controle en wijzigingen van de behandeling

• De behandeling kan worden gecontroleerd aan de hand van de serumasparaginaseactiviteit op de dalspiegel, gemeten drie dagen na een dosis. Als de activiteit de streefwaarden niet bereikt, kan na deskundig advies een overstap naar een ander asparaginasepreparaat worden overwogen.
• De behandeling wordt gestaakt bij acute pancreatitis. Zij wordt onderbroken bij ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine meer dan 3 maal de bovengrens van normaal, of transaminasen meer dan 10 maal de bovengrens), ernstige hypertriglyceridemie, hyperglykemie of een stollingsstoornis zoals sinustrombose of ernstige bloeding.
• Als allergische symptomen optreden, wordt de infusie onmiddellijk gestopt en wordt passende behandeling gegeven.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis; niet te gebruiken bij ernstige stoornis.
• Ouderen: beperkte gegevens bij patiënten ouder dan 65 jaar.

Overgevoeligheid en anafylaxie

Vanwege het risico op ernstige anafylaxie mag asparaginase niet als intraveneuze bolus worden gegeven. Een intracutane test of een kleine intraveneuze testdosis kan worden gebruikt, maar geen van beide voorspelt nauwkeurig wie zal reageren. Als allergische symptomen optreden, moet de infusie onmiddellijk worden gestopt; antihistaminica en corticosteroïden kunnen nodig zijn. Er kunnen antilichamen van verschillende klassen (IgG, IgM, IgE) worden gevormd. Ze kunnen allergische reacties veroorzaken of het enzym inactiveren, en een lage asparaginaseactiviteit gaat vaak gepaard met anti-asparaginase-antilichamen.

Pancreatitis, lever, bloedsuiker en bloedvetten

Vóór de behandeling worden bilirubine, transaminasen en stollingsparameters (PTT, PT, antitrombine III, fibrinogeen) gemeten. Daarna worden bilirubine, transaminasen, glucose in bloed en urine, stollingsparameters waaronder D-dimeer, amylase, lipase, triglyceriden en cholesterol nauwlettend gecontroleerd.

• Acute pancreatitis ontwikkelde zich bij minder dan 10% van de patiënten; hemorragische of necrotiserende vormen zijn zeldzaam en fatale afloop is incidenteel. Symptomen zijn buikpijn, nausea, braken en anorexia; amylase en lipase zijn meestal verhoogd maar kunnen normaal zijn. Ernstige hypertriglyceridemie verhoogt het risico. Na pancreatitis mag geen enkel asparaginasepreparaat opnieuw worden gegeven.
• Hepatotoxiciteit: ernstige leverfunctiestoornis, waaronder cholestase, geelzucht, levernecrose en fataal leverfalen, is zeldzaam.
• Hyperglykemie is het gevolg van verminderde insulineproductie, is over het algemeen zelflimiterend, gaat zelden over in diabetische ketoacidose en wordt verergerd door corticosteroïden.
• Hypoalbuminemie: het serumeiwit, vooral albumine, daalt zeer vaak. Het moet regelmatig worden gecontroleerd omdat sommige geneesmiddelen afhankelijk zijn van serumeiwit voor binding en transport.
• Hyperammoniëmie: het plasma-ammoniak moet worden gemeten bij patiënten met onverklaarde neurologische symptomen of ernstig, aanhoudend braken.

Stollingsstoornissen en trombose

Verminderde synthese van de stollingsfactoren II, V, VII, VIII en IX, van de eiwitten C en S en van antitrombine III kan trombose, gedissemineerde intravasculaire stolling of bloeding veroorzaken; trombose lijkt waarschijnlijker dan bloeding. Ongeveer de helft van de trombotische voorvallen is cerebraal, sinustrombose kan optreden en symptomatische trombosen in verband met centraal veneuze katheters zijn beschreven. Kinderen met een erfelijke protrombotische risicofactor hadden een hoger risico op trombose tijdens inductie met asparaginase en prednison. De stollingsparameters moeten vóór en tijdens de behandeling vaak worden gecontroleerd, en er moet deskundig advies worden gevraagd als antitrombine III laag is.

Neurologische effecten

Zelden kan het reversibele posterieure leukoencefalopathiesyndroom optreden, met verhoogde bloeddruk, epileptische aanvallen, hoofdpijn, veranderingen in de mentale toestand en acute visuele stoornis. Het wordt symptomatisch behandeld, en het verlagen of stoppen van gelijktijdig gebruikte immunosuppressieve geneesmiddelen kan nodig zijn. Andere reacties van het zenuwstelsel zijn EEG-veranderingen, epileptische aanvallen, duizeligheid, somnolentie, coma en hoofdpijn; hyperammoniëmie en sinustrombose moeten mogelijk worden uitgesloten.

Hyperurikemie

Vernietiging van tumorcellen kan grote hoeveelheden urinezuur vrijmaken, vooral samen met andere kankergeneesmiddelen. Alkaliseren van de urine en toediening van allopurinol kunnen uraatnefropathie voorkomen.

Patiënten met positief Philadelphia-chromosoom

De werkzaamheid en veiligheid van Spectrila zijn niet vastgesteld bij patiënten met een positief Philadelphia-chromosoom.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken en zwangerschap vermijden tijdens chemotherapie met asparaginase en gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling. Orale anticonceptiva worden niet als voldoende veilig beschouwd; er moet een andere methode worden gebruikt. Mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken en tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden daarna geen kind verwekken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Onderzoeken met asparaginasepreparaten bij muizen, ratten, kippen en konijnen toonden embryotoxische en teratogene effecten. Spectrila mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist.
• Borstvoeding: het is niet bekend of asparaginase in de moedermelk terechtkomt. Omdat ernstige reacties mogelijk zijn bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, staat in de SmPC dat Spectrila moet worden gestaakt tijdens borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen beschikbaar.

Effect op de rijvaardigheid

Spectrila heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, voornamelijk door mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het maagdarmkanaal.

Bewaar Spectrila in een koelkast bij 2–8 °C, met de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Omdat het gekoeld wordt bewaard, moet de koudeketen ononderbroken blijven van verzending tot de ziekenhuisapotheek, totdat het poeder wordt gereconstitueerd. Zie Houdbaarheid voor bewaring na reconstitutie en verdunning. De injectieflacon is een kleurloze glazen injectieflacon van 20 ml (type I) met 10.000 eenheden; verpakkingen bevatten 1 of 5 injectieflacons, en mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

• Ongeopende injectieflacon: 4 jaar.
• Gereconstitueerde en verdunde oplossing: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 2 dagen bij 2–8 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt; anders zijn de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2–8 °C bedragen, tenzij reconstitutie en verdunning hebben plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Uitsluitend op recept (Rx). Spectrila is onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B van de handelsvergunning): het wordt voorgeschreven en toegediend door artsen en zorgverleners met ervaring in antineoplastische therapie, in een ziekenhuis. Het is een intraveneuze infusie die in het ziekenhuis wordt gegeven en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met levering in de koudeketen bij 2–8 °C.