Asparaginase

L’asparaginase est une enzyme qui hydrolyse l’acide aminé asparagine en acide aspartique et en ammoniac. Spectrila contient de l’asparaginase produite dans Escherichia coli par la technique de l’ADN recombinant, et son dosage est exprimé en unités (U) : une unité correspond à la quantité d’enzyme qui libère une micromole d’ammoniac par minute à pH 7,3 et à 37 °C. Les doses, les unités et les données pharmacocinétiques de cette page ne s’appliquent qu’à Spectrila et ne peuvent pas être transposées à d’autres préparations d’asparaginase.

Mécanisme d’action

• Déplétion en asparagine : les cellules tumorales lymphoblastiques possèdent très peu d’asparagine synthétase et dépendent de l’asparagine provenant de l’extérieur de la cellule. Lorsque l’asparaginase l’élimine du sérum, la synthèse protéique de ces cellules est perturbée, tandis que la plupart des cellules normales sont épargnées. L’enzyme peut aussi nuire aux cellules normales à division rapide qui dépendent dans une certaine mesure de l’asparagine externe.
• Diffusion dans les tissus : l’asparagine se déplaçant selon son gradient de concentration, les taux diminuent aussi dans les espaces extravasculaires tels que le liquide céphalorachidien.
• Effet mesuré : chez des enfants présentant une LLA nouvellement diagnostiquée, l’asparagine sérique est passée d’environ 40 μM avant la dose à moins de 0,5 μM (la limite de quantification) à la fin de la perfusion et y est restée jusqu’à au moins trois jours après la dernière perfusion. Les valeurs sont revenues à la normale en 1 à 3 semaines.
• Glutamine : l’asparaginase scinde aussi la glutamine en acide glutamique et en ammoniac, mais de manière bien moins efficace. Les taux de glutamine ne sont que modérément affectés et varient largement d’un patient à l’autre.

Pharmacocinétique

• Absorption : l’asparaginase n’est pas absorbée par le tube digestif ; Spectrila doit donc être administré par voie intraveineuse.
• Distribution : elle reste principalement dans l’espace vasculaire ; le volume de distribution à l’état d’équilibre était en moyenne de 2,47 l (ET 0,45 l). Elle ne semble pas franchir la barrière hémato-encéphalique en quantités mesurables. Chez sept adultes ayant reçu 5 000 U/m², l’activité sérique maximale médiane était de 2 324 U/l (intervalle 1 625–4 819 U/l), atteinte environ 2 heures après la fin de la perfusion. Avec 5 000 U/m² tous les trois jours, l’activité résiduelle allait de 108 à 510 U/l.
• Métabolisme : inconnu ; on pense qu’elle est dégradée dans le système réticulo-histiocytaire et par les protéases sériques.
• Élimination : la demi-vie terminale moyenne de l’activité sérique était de 25,8 heures (ET 9,9 heures ; intervalle 14,2–44,2 heures).
• Activité et déplétion : dans les essais, la plupart des patients ont atteint une activité résiduelle supérieure à 100 U/l, ce qui correspondait presque toujours à une déplétion complète en asparagine dans le sérum et le liquide céphalorachidien. Même une activité de 10–100 U/l épuisait généralement complètement l’asparagine.
• Enfants : la pharmacocinétique de 5 000 U/m² a aussi été mesurée chez 14 enfants et adolescents âgés de 2 à 14 ans présentant une LLA nouvellement diagnostiquée ; le RCP en donne les valeurs.

• Leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) : en tant que composant d’un traitement antinéoplasique d’association pour le traitement de la LLA chez les patients pédiatriques de la naissance à 18 ans et chez les adultes.

• Hypersensibilité à la substance active, à toute préparation native (non pégylée) d’asparaginase d’E. coli ou à l’un des excipients.
• Pancréatite.
• Insuffisance hépatique sévère (bilirubine supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, ou transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure).
• Coagulopathie connue préexistante (par exemple l’hémophilie).
• Antécédents de pancréatite, d’hémorragie grave ou de thrombose grave lors d’un traitement antérieur par l’asparaginase.

La toxicité primaire de l’asparaginase provient de réactions immunitaires à la protéine bactérienne, allant de bouffées vasomotrices transitoires, d’éruption cutanée et d’urticaire au bronchospasme, à l’angiœdème et à l’anaphylaxie. La diminution de la synthèse protéique provoque aussi une atteinte hépatique, une pancréatite aiguë, une hyperglycémie, des troubles de la coagulation (thrombose ou saignement) et une élévation des lipides sanguins. Comme Spectrila est généralement administré avec d’autres médicaments anticancéreux, ses effets sont souvent difficiles à distinguer des leurs. Les fréquences ci-dessous proviennent d’essais menés chez 125 enfants présentant une LLA nouvellement diagnostiquée et de l’expérience après commercialisation avec d’autres préparations d’asparaginase dérivées d’E. coli chez l’enfant et l’adulte.

Très fréquents (≥1/10) : hypersensibilité (bouffées vasomotrices, éruption cutanée, hypotension, œdème ou angiœdème, urticaire, dyspnée), hyperglycémie, hypoalbuminémie, diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, œdème, fatigue ; anomalies biologiques avec augmentation des transaminases, de la bilirubine, de la phosphatase alcaline, du cholestérol, des triglycérides, des VLDL, de l’activité de la lipoprotéine lipase, de l’urée, de l’ammoniac et des LDH, et diminution de l’antithrombine III, du fibrinogène, du cholestérol, des LDL et des protéines totales.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : coagulation intravasculaire disséminée, anémie, leucopénie, thrombopénie ; hypersensibilité avec bronchospasme ; hypoglycémie, appétit diminué, perte de poids ; dépression, hallucinations, confusion ; signes et symptômes neurologiques (agitation, sensations vertigineuses, somnolence) ; thrombose (en particulier thrombose du sinus caverneux ou thrombose veineuse profonde), hémorragie ; pancréatite aiguë ; douleurs dorsales et articulaires ; augmentation de l’amylase et de la lipase ; électroencéphalogramme anormal.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hyperuricémie, hyperammoniémie, céphalées.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : choc anaphylactique ; acidocétose diabétique ; accident vasculaire cérébral ischémique, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, convulsions, troubles de la conscience y compris coma ; pancréatite hémorragique ou nécrosante, parotidite ; insuffisance hépatique pouvant être d’issue fatale, nécrose hépatique, cholestase, ictère.

Très rares (<1/10 000) : hypothyroïdie secondaire, hypoparathyroïdie, tremblement, pancréatite d’issue fatale, pseudokyste pancréatique.

Fréquence indéterminée : infections, stéatose hépatique.

Les réactions les plus graves sont l’hypersensibilité sévère, y compris le choc anaphylactique, les événements thromboemboliques, la pancréatite aiguë et la toxicité hépatique sévère. Les réactions allergiques deviennent plus probables à chaque dose supplémentaire, et la plupart surviennent lors des phases ultérieures du traitement, comme la réinduction. Les événements thromboemboliques surviennent plus souvent chez l’adulte que chez l’enfant, et les patients de plus de 55 ans tolèrent généralement moins bien le traitement que les patients pédiatriques.

L’asparaginase est généralement administrée dans le cadre de protocoles d’association, et ses effets sur la synthèse protéique et la fonction hépatique peuvent modifier la toxicité d’autres médicaments.

• Médicaments métabolisés par le foie, liés aux protéines ou hépatotoxiques : l’asparaginase peut augmenter leur toxicité et modifier la pharmacocinétique des médicaments liés aux protéines plasmatiques. La prudence s’impose et les paramètres hépatiques doivent être surveillés.
• Médicaments myélosuppresseurs et favorisant les infections : ils s’ajoutent à la myélosuppression et aux infections pouvant survenir avec les schémas contenant de l’asparaginase ; il convient de rechercher les signes des deux.
• Vincristine : la toxicité peut être additive. La vincristine doit être administrée 3 à 24 heures avant l’asparaginase pour la réduire au minimum.
• Glucocorticoïdes et anticoagulants : les uns comme les autres peuvent modifier les paramètres de coagulation. Les anticoagulants (par exemple coumarine, héparine, dipyridamole, acide acétylsalicylique, anti-inflammatoires non stéroïdiens) favorisent les saignements, les glucocorticoïdes favorisent la thrombose. Il convient d’être prudent lorsqu’ils sont administrés ensemble.
• Méthotrexate : l’asparaginase administrée avant ou en même temps que le méthotrexate affaiblit son effet cytotoxique, qui dépend de la réplication cellulaire. Administrée 24 heures après le méthotrexate, elle renforce l’effet antitumoral et réduit les effets gastro-intestinaux et hématologiques du méthotrexate.
• Cytarabine : une asparaginase préalable réduit l’efficacité de la cytarabine à forte dose ; administrée après la cytarabine, un effet synergique a été observé, le plus marqué à un intervalle d’environ 120 heures.
• Vaccins vivants : ils augmentent le risque d’infection grave. L’immunisation par des vaccins vivants doit avoir lieu au plus tôt 3 mois après la fin du traitement antileucémique.
• Contraceptifs oraux : une interaction indirecte ne peut être exclue ; les contraceptifs oraux ne sont donc pas considérés comme suffisamment sûrs et une autre méthode doit être utilisée.

Spectrila doit être prescrit et administré par des médecins et du personnel de santé expérimentés dans l’utilisation des médicaments antinéoplasiques, et uniquement en milieu hospitalier où un équipement de réanimation approprié est disponible. Il fait habituellement partie d’un protocole de chimiothérapie d’association. Il est administré uniquement par perfusion intraveineuse : la quantité quotidienne est diluée dans 50–250 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée sur 0,5 à 2 heures. Il ne doit jamais être administré en bolus. S’agissant d’un médicament biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être enregistrés. Les instructions de reconstitution et de dilution figurent à la rubrique 6.6 du RCP.

Dose recommandée

• Adultes et enfants de plus de 1 an : 5 000 unités par mètre carré de surface corporelle (U/m²) par voie intraveineuse tous les trois jours.
• Nourrissons âgés de 0 à 12 mois (données limitées) : moins de 6 mois, 6 700 U/m² ; 6–12 mois, 7 500 U/m².
• Les données d’efficacité et de sécurité chez l’adulte sont limitées, et les données des phases de traitement postérieures à l’induction sont très limitées.

Surveillance et modifications du traitement

• Le traitement peut être surveillé grâce à l’activité sérique résiduelle de l’asparaginase mesurée trois jours après une dose. Si l’activité n’atteint pas les valeurs cibles, un changement pour une autre préparation d’asparaginase peut être envisagé, après avis d’un expert.
• Le traitement est arrêté en cas de pancréatite aiguë. Il est interrompu en cas d’insuffisance hépatique sévère (bilirubine supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, ou transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure), d’hypertriglycéridémie sévère, d’hyperglycémie ou de trouble de la coagulation tel qu’une thrombose des sinus veineux ou une hémorragie sévère.
• En cas de symptômes allergiques, la perfusion est arrêtée immédiatement et un traitement approprié est instauré.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : pas d’adaptation de la dose.
• Insuffisance hépatique : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère à modérée ; ne pas utiliser en cas d’insuffisance sévère.
• Sujets âgés : données limitées chez les patients de plus de 65 ans.

Hypersensibilité et anaphylaxie

En raison du risque d’anaphylaxie sévère, l’asparaginase ne doit pas être administrée en bolus intraveineux. Un test intradermique ou une petite dose test par voie intraveineuse peut être utilisé, mais aucun des deux ne prédit avec précision qui réagira. En cas de symptômes allergiques, arrêter immédiatement la perfusion ; des antihistaminiques et des corticoïdes peuvent être nécessaires. Des anticorps de plusieurs classes (IgG, IgM, IgE) peuvent se former. Ils peuvent provoquer des réactions allergiques ou inactiver l’enzyme, et une faible activité asparaginase s’accompagne souvent d’anticorps anti-asparaginase.

Pancréatite, foie, glycémie et lipides sanguins

Avant le traitement, la bilirubine, les transaminases et les paramètres de coagulation (TCA, TP, antithrombine III, fibrinogène) sont mesurés. Ensuite, la bilirubine, les transaminases, la glycémie et la glycosurie, les paramètres de coagulation y compris les D-dimères, l’amylase, la lipase, les triglycérides et le cholestérol sont étroitement surveillés.

• Pancréatite aiguë : elle est survenue chez moins de 10 % des patients ; les formes hémorragiques ou nécrosantes sont rares et les issues fatales isolées. Les symptômes sont des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et une anorexie ; l’amylase et la lipase sont généralement élevées mais peuvent être normales. Une hypertriglycéridémie sévère augmente le risque. Après une pancréatite, aucune préparation d’asparaginase ne doit être administrée à nouveau.
• Hépatotoxicité : une atteinte hépatique sévère, notamment cholestase, ictère, nécrose hépatique et insuffisance hépatique fatale, est rare.
• Hyperglycémie : elle résulte d’une diminution de la production d’insuline, est généralement spontanément résolutive, évolue rarement vers une acidocétose diabétique et est aggravée par les corticoïdes.
• Hypoalbuminémie : les protéines sériques, en particulier l’albumine, diminuent très fréquemment. Elles doivent être contrôlées régulièrement, car certains médicaments dépendent des protéines sériques pour leur liaison et leur transport.
• Hyperammoniémie : l’ammoniémie plasmatique doit être mesurée chez les patients présentant des symptômes neurologiques inexpliqués ou des vomissements sévères et prolongés.

Troubles de la coagulation et thrombose

La synthèse réduite des facteurs de coagulation II, V, VII, VIII et IX, des protéines C et S et de l’antithrombine III peut provoquer une thrombose, une coagulation intravasculaire disséminée ou un saignement ; la thrombose semble plus probable que le saignement. Environ la moitié des événements thrombotiques sont cérébraux, une thrombose des sinus veineux peut survenir et des thromboses symptomatiques liées aux cathéters veineux centraux sont décrites. Les enfants présentant un facteur de risque prothrombotique héréditaire avaient un risque de thrombose plus élevé pendant l’induction par l’asparaginase et la prednisone. Les paramètres de coagulation doivent être contrôlés souvent avant et pendant le traitement, et un avis d’expert doit être demandé si l’antithrombine III est basse.

Effets neurologiques

Un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible peut survenir rarement, avec une élévation de la pression artérielle, des convulsions, des céphalées, des modifications de l’état mental et une déficience visuelle aiguë. Il est traité de façon symptomatique, et une réduction ou un arrêt des médicaments immunosuppresseurs concomitants peut être nécessaire. Les autres réactions du système nerveux comprennent des modifications de l’EEG, des convulsions, des sensations vertigineuses, une somnolence, un coma et des céphalées ; une hyperammoniémie et une thrombose des sinus veineux peuvent devoir être exclues.

Hyperuricémie

La destruction des cellules tumorales peut libérer de grandes quantités d’acide urique, en particulier avec d’autres médicaments anticancéreux. L’alcalinisation des urines et l’administration d’allopurinol peuvent prévenir la néphropathie urique.

Patients porteurs du chromosome Philadelphie

L’efficacité et la sécurité de Spectrila n’ont pas été établies chez les patients porteurs du chromosome Philadelphie.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et éviter toute grossesse pendant une chimiothérapie contenant de l’asparaginase et pendant 7 mois après la fin du traitement. Les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs ; une autre méthode doit être utilisée. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace et ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant 4 mois après.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Des études de préparations d’asparaginase chez la souris, le rat, le poulet et le lapin ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes. Spectrila ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme l’exige.
• Allaitement : on ignore si l’asparaginase passe dans le lait maternel. Des réactions graves étant possibles chez les nourrissons allaités, le RCP indique que Spectrila doit être arrêté pendant l’allaitement.
• Fertilité : aucune donnée chez l’homme n’est disponible.

Effet sur la conduite

Spectrila a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, principalement en raison d’effets possibles sur le système nerveux et le tube digestif.

Conserver Spectrila au réfrigérateur à 2–8 °C, le flacon restant dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière. S’agissant d’un produit réfrigéré, la chaîne du froid doit rester ininterrompue de l’expédition jusqu’à la pharmacie hospitalière, jusqu’à la reconstitution de la poudre. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation. Le flacon est un flacon en verre de type I incolore de 20 ml contenant 10 000 unités ; les boîtes contiennent 1 ou 5 flacons, et toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

• Flacon non ouvert : 4 ans.
• Solution reconstituée et diluée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 2 jours à 2–8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement ; dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Spectrila est soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché) : il est prescrit et administré par des médecins et du personnel de santé expérimentés en thérapie antinéoplasique, en milieu hospitalier. Il s’agit d’une perfusion intraveineuse administrée à l’hôpital ; il est donc livré à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.