Asparaginasi

L’asparaginasi è un enzima che idrolizza l’aminoacido asparagina in acido aspartico e ammoniaca. Spectrila contiene asparaginasi prodotta in Escherichia coli mediante la tecnologia del DNA ricombinante e il suo dosaggio è espresso in unità (U): un’unità è la quantità di enzima che libera una micromole di ammoniaca al minuto a pH 7,3 e a 37 °C. Le dosi, le unità e i dati farmacocinetici di questa pagina si applicano solo a Spectrila e non possono essere trasferiti ad altri preparati di asparaginasi.

Meccanismo d’azione

• Deplezione di asparagina: le cellule tumorali linfoblastiche hanno pochissima asparagina sintetasi e dipendono dall’asparagina proveniente dall’esterno della cellula. Quando l’asparaginasi la rimuove dal siero, la sintesi proteica in queste cellule viene alterata, mentre la maggior parte delle cellule normali viene risparmiata. L’enzima può anche danneggiare le cellule normali a rapida divisione che dipendono in una certa misura dall’asparagina esterna.
• Diffusione nei tessuti: poiché l’asparagina si sposta lungo il proprio gradiente di concentrazione, i livelli diminuiscono anche negli spazi extravascolari come il liquido cerebrospinale.
• Effetto misurato: nei bambini con LLA di nuova diagnosi, l’asparagina sierica è scesa da circa 40 μM prima della dose a meno di 0,5 μM (il limite di quantificazione) alla fine dell’infusione ed è rimasta tale fino ad almeno tre giorni dopo l’ultima infusione. I valori sono tornati alla norma entro 1–3 settimane.
• Glutammina: l’asparaginasi scinde anche la glutammina in acido glutammico e ammoniaca, ma in modo molto meno efficiente. I livelli di glutammina sono influenzati solo moderatamente e variano ampiamente da paziente a paziente.

Farmacocinetica

• Assorbimento: l’asparaginasi non viene assorbita dal tratto gastrointestinale, quindi Spectrila deve essere somministrato per via endovenosa.
• Distribuzione: rimane principalmente nello spazio vascolare; il volume di distribuzione allo stato stazionario era in media di 2,47 l (DS 0,45 l). Non sembra attraversare la barriera ematoencefalica in quantità misurabili. In sette adulti che hanno ricevuto 5.000 U/m², l’attività sierica massima mediana è stata di 2.324 U/l (intervallo 1.625–4.819 U/l), raggiunta circa 2 ore dopo la fine dell’infusione. Con 5.000 U/m² ogni tre giorni, l’attività minima variava da 108 a 510 U/l.
• Metabolismo: non noto; si ritiene che venga degradata nel sistema reticolo-istiocitario e dalle proteasi seriche.
• Eliminazione: l’emivita terminale media dell’attività sierica è stata di 25,8 ore (DS 9,9 ore; intervallo 14,2–44,2 ore).
• Attività e deplezione: negli studi la maggior parte dei pazienti ha raggiunto un’attività minima superiore a 100 U/l, che quasi sempre corrispondeva a una deplezione completa di asparagina nel siero e nel liquido cerebrospinale. Anche un’attività di 10–100 U/l di solito deplezionava completamente l’asparagina.
• Bambini: la farmacocinetica di 5.000 U/m² è stata misurata anche in 14 bambini e adolescenti di 2–14 anni con LLA di nuova diagnosi; il RCP ne riporta i valori.

• Leucemia linfoblastica acuta (LLA): come componente di una terapia di associazione antineoplastica per il trattamento della LLA nei pazienti pediatrici dalla nascita a 18 anni e negli adulti.

• Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi preparato nativo (non pegilato) di asparaginasi di E. coli o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Pancreatite.
• Compromissione epatica grave (bilirubina oltre 3 volte il limite superiore della norma, o transaminasi oltre 10 volte il limite superiore).
• Coagulopatia nota preesistente (ad esempio emofilia).
• Anamnesi di pancreatite, emorragia grave o trombosi grave con una precedente terapia con asparaginasi.

La tossicità primaria dell’asparaginasi deriva da reazioni immunologiche alla proteina batterica, che vanno da vampate transitorie, eruzione cutanea e orticaria a broncospasmo, angioedema e anafilassi. La ridotta sintesi proteica causa inoltre compromissione epatica, pancreatite acuta, iperglicemia, disturbi della coagulazione (trombosi o emorragia) e aumento dei grassi nel sangue. Poiché Spectrila viene di solito somministrato con altri medicinali antitumorali, i suoi effetti sono spesso difficili da distinguere da quelli di questi ultimi. Le frequenze riportate di seguito derivano da studi su 125 bambini con LLA di nuova diagnosi e dall’esperienza post-marketing con altri preparati di asparaginasi derivati da E. coli nei bambini e negli adulti.

Molto comuni (≥1/10): ipersensibilità (vampate, eruzione cutanea, ipotensione, edema o angioedema, orticaria, dispnea), iperglicemia, ipoalbuminemia, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, edema, affaticamento; alterazioni di laboratorio con aumento di transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina, colesterolo, trigliceridi, VLDL, attività della lipoproteina lipasi, urea, ammoniaca e LDH, e riduzione di antitrombina III, fibrinogeno, colesterolo, LDL e proteine totali.

Comuni (≥1/100, <1/10): coagulazione intravascolare disseminata, anemia, leucopenia, trombocitopenia; ipersensibilità con broncospasmo; ipoglicemia, diminuzione dell’appetito, calo ponderale; depressione, allucinazioni, confusione; segni e sintomi neurologici (agitazione, capogiri, sonnolenza); trombosi (in particolare trombosi del seno cavernoso o trombosi venosa profonda), emorragia; pancreatite acuta; dolore dorsale e articolare; aumento di amilasi e lipasi; elettroencefalogramma anormale.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): iperuricemia, iperammoniemia, cefalea.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): shock anafilattico; chetoacidosi diabetica; ictus ischemico, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile, convulsioni, alterazioni della coscienza incluso coma; pancreatite emorragica o necrotizzante, parotite; insufficienza epatica con esito potenzialmente fatale, necrosi epatica, colestasi, ittero.

Molto rari (<1/10.000): ipotiroidismo secondario, ipoparatiroidismo, tremore, pancreatite con esito fatale, pseudocisti pancreatica.

Non nota: infezioni, steatosi epatica.

Le reazioni più gravi sono l’ipersensibilità severa, compreso lo shock anafilattico, gli eventi tromboembolici, la pancreatite acuta e la grave tossicità epatica. Le reazioni allergiche diventano più probabili a ogni dose successiva e la maggior parte si verifica nelle fasi successive del trattamento, come la reinduzione. Gli eventi tromboembolici si verificano più spesso negli adulti che nei bambini, e i pazienti di età superiore a 55 anni di solito tollerano il trattamento peggio dei pazienti pediatrici.

L’asparaginasi viene di solito somministrata all’interno di protocolli di associazione e i suoi effetti sulla sintesi proteica e sulla funzione epatica possono modificare la tossicità di altri medicinali.

• Medicinali metabolizzati dal fegato, legati alle proteine o epatotossici: l’asparaginasi può aumentarne la tossicità e alterare la farmacocinetica dei medicinali legati alle proteine plasmatiche. Usare cautela e monitorare i parametri epatici.
• Medicinali mielosoppressivi e che favoriscono le infezioni: si sommano alla mielosoppressione e alle infezioni che possono verificarsi con i regimi contenenti asparaginasi; occorre controllare i segni di entrambe.
• Vincristina: la tossicità può essere additiva. La vincristina deve essere somministrata da 3 a 24 ore prima dell’asparaginasi per ridurla al minimo.
• Glucocorticoidi e anticoagulanti: entrambi possono modificare i parametri della coagulazione. Gli anticoagulanti (ad esempio cumarina, eparina, dipiridamolo, acido acetilsalicilico, medicinali antinfiammatori non steroidei) favoriscono il sanguinamento, i glucocorticoidi favoriscono la trombosi. Prestare attenzione quando vengono somministrati insieme.
• Metotrexato: l’asparaginasi somministrata prima o insieme al metotrexato ne indebolisce l’effetto citotossico, che dipende dalla replicazione cellulare. Somministrata 24 ore dopo il metotrexato, potenzia l’effetto antitumorale e riduce gli effetti gastrointestinali ed ematologici del metotrexato.
• Citarabina: una precedente somministrazione di asparaginasi riduce l’efficacia della citarabina ad alte dosi; somministrata dopo la citarabina, è stato osservato un effetto sinergico, più marcato a un intervallo di circa 120 ore.
• Vaccini vivi: aumentano il rischio di infezione grave. L’immunizzazione con vaccini vivi deve avvenire al più presto 3 mesi dopo il completamento del trattamento antileucemico.
• Contraccettivi orali: non si può escludere un’interazione indiretta, quindi i contraccettivi orali non sono considerati sufficientemente sicuri e deve essere utilizzato un altro metodo.

Spectrila deve essere prescritto e somministrato da medici e personale sanitario esperti nell’uso di medicinali antineoplastici, e solo in un ospedale dotato di un’adeguata attrezzatura per la rianimazione. Fa di solito parte di un protocollo di chemioterapia di associazione. Viene somministrato esclusivamente per infusione endovenosa: la quantità giornaliera viene diluita in 50–250 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e infusa in 0,5–2 ore. Non deve mai essere somministrato in bolo. Trattandosi di un medicinale biologico, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati. Le istruzioni per la ricostituzione e la diluizione sono riportate nel paragrafo 6.6 del RCP.

Dose raccomandata

• Adulti e bambini di età superiore a 1 anno: 5.000 unità per metro quadrato di superficie corporea (U/m²) per via endovenosa ogni tre giorni.
• Lattanti di età compresa tra 0 e 12 mesi (dati limitati): sotto i 6 mesi, 6.700 U/m²; 6–12 mesi, 7.500 U/m².
• I dati di efficacia e sicurezza negli adulti sono limitati, e i dati relativi alle fasi di trattamento successive all’induzione sono molto limitati.

Monitoraggio e modifiche del trattamento

• Il trattamento può essere monitorato mediante l’attività sierica minima di asparaginasi misurata tre giorni dopo una dose. Se l’attività non raggiunge i livelli target, si può valutare il passaggio a un altro preparato di asparaginasi, dopo aver richiesto il parere di un esperto.
• Il trattamento viene interrotto in caso di pancreatite acuta. Viene sospeso in caso di compromissione epatica grave (bilirubina oltre 3 volte il limite superiore della norma, o transaminasi oltre 10 volte il limite superiore), ipertrigliceridemia grave, iperglicemia o un disturbo della coagulazione come la trombosi delle vene dei seni o un’emorragia grave.
• Se compaiono sintomi allergici, l’infusione viene interrotta immediatamente e viene somministrato un trattamento appropriato.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata; non deve essere usato nella compromissione grave.
• Anziani: dati limitati nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Ipersensibilità e anafilassi

A causa del rischio di anafilassi grave, l’asparaginasi non deve essere somministrata come bolo endovenoso. Si può utilizzare un test intracutaneo o una piccola dose di prova per via endovenosa, ma nessuno dei due predice con precisione chi reagirà. Se compaiono sintomi allergici, interrompere subito l’infusione; possono essere necessari antistaminici e corticosteroidi. Possono formarsi anticorpi di diverse classi (IgG, IgM, IgE). Possono causare reazioni allergiche o inattivare l’enzima, e una bassa attività dell’asparaginasi si accompagna spesso ad anticorpi anti-asparaginasi.

Pancreatite, fegato, glicemia e grassi nel sangue

Prima del trattamento vengono misurati bilirubina, transaminasi e parametri della coagulazione (PTT, PT, antitrombina III, fibrinogeno). In seguito vengono monitorati attentamente bilirubina, transaminasi, glucosio nel sangue e nelle urine, parametri della coagulazione compreso il D-dimero, amilasi, lipasi, trigliceridi e colesterolo.

• Pancreatite acuta: si è sviluppata in meno del 10% dei pazienti; le forme emorragiche o necrotizzanti sono rare e gli esiti fatali isolati. I sintomi sono dolore addominale, nausea, vomito e anoressia; amilasi e lipasi sono di solito elevate ma possono essere normali. L’ipertrigliceridemia grave aumenta il rischio. Dopo una pancreatite non si deve somministrare di nuovo alcun preparato di asparaginasi.
• Epatotossicità: la compromissione epatica grave, compresi colestasi, ittero, necrosi epatica e insufficienza epatica fatale, è rara.
• Iperglicemia: deriva dalla ridotta produzione di insulina, di solito si risolve spontaneamente, raramente evolve in chetoacidosi diabetica ed è aggravata dai corticosteroidi.
• Ipoalbuminemia: le proteine sieriche, in particolare l’albumina, diminuiscono molto comunemente. Devono essere controllate regolarmente perché alcuni medicinali dipendono dalle proteine sieriche per il legame e il trasporto.
• Iperammoniemia: l’ammoniaca plasmatica deve essere misurata nei pazienti con sintomi neurologici inspiegati o vomito grave e prolungato.

Disturbi della coagulazione e trombosi

La ridotta sintesi dei fattori della coagulazione II, V, VII, VIII e IX, delle proteine C e S e dell’antitrombina III può causare trombosi, coagulazione intravascolare disseminata o emorragia; la trombosi sembra più probabile dell’emorragia. Circa la metà degli eventi trombotici è cerebrale, può verificarsi trombosi delle vene dei seni e sono descritte trombosi sintomatiche associate ai cateteri venosi centrali. I bambini con un fattore di rischio protrombotico ereditario hanno avuto un rischio più elevato di trombosi durante l’induzione con asparaginasi e prednisone. I parametri della coagulazione devono essere controllati spesso prima e durante il trattamento, e si deve richiedere il parere di un esperto se l’antitrombina III è bassa.

Effetti neurologici

La sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile può manifestarsi raramente, con aumento della pressione arteriosa, convulsioni, cefalea, alterazioni dello stato mentale e compromissione visiva acuta. Viene trattata in modo sintomatico e può essere necessario ridurre o interrompere i medicinali immunosoppressori concomitanti. Altre reazioni del sistema nervoso comprendono alterazioni dell’EEG, convulsioni, capogiri, sonnolenza, coma e cefalea; può essere necessario escludere iperammoniemia e trombosi delle vene dei seni.

Iperuricemia

La distruzione delle cellule tumorali può liberare grandi quantità di acido urico, in particolare insieme ad altri medicinali antitumorali. L’alcalinizzazione delle urine e la somministrazione di allopurinolo possono prevenire la nefropatia da urati.

Pazienti positivi al cromosoma Philadelphia

L’efficacia e la sicurezza di Spectrila non sono state stabilite nei pazienti positivi al cromosoma Philadelphia.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace ed evitare la gravidanza durante la chemioterapia contenente asparaginasi e per 7 mesi dopo la fine del trattamento. I contraccettivi orali non sono considerati sufficientemente sicuri; deve essere utilizzato un altro metodo. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace e non procreare durante il trattamento e per 4 mesi dopo.
• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza. Gli studi sui preparati di asparaginasi in topi, ratti, polli e conigli hanno mostrato effetti embriotossici e teratogeni. Spectrila non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non lo richiedano.
• Allattamento: non è noto se l’asparaginasi passi nel latte materno. Poiché nei lattanti allattati al seno sono possibili reazioni gravi, il RCP afferma che Spectrila deve essere interrotto durante l’allattamento.
• Fertilità: non sono disponibili dati nell’uomo.

Effetto sulla guida

Spectrila ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, principalmente a causa di possibili effetti sul sistema nervoso e sul tratto gastrointestinale.

Conservare Spectrila in frigorifero a 2–8 °C, con il flaconcino nel cartone esterno per proteggerlo dalla luce. Trattandosi di un prodotto refrigerato, la catena del freddo deve rimanere ininterrotta dalla spedizione alla farmacia ospedaliera, fino alla ricostituzione della polvere. Per la conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere Durata di conservazione. Il flaconcino è un flaconcino di vetro di tipo I incolore da 20 ml contenente 10.000 unità; le confezioni contengono 1 o 5 flaconcini, e potrebbero non essere commercializzate tutte le confezioni.

• Flaconcino non aperto: 4 anni.
• Soluzione ricostituita e diluita: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 2 giorni a 2–8 °C. Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx). Spectrila è soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio): viene prescritto e somministrato da medici e personale sanitario esperti nella terapia antineoplastica, in ambito ospedaliero. È un’infusione endovenosa somministrata in ospedale, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.