Аспарагиназа

Аспарагиназа — фермент, гидролизующий аминокислоту аспарагин до аспарагиновой кислоты и аммиака. Spectrila содержит аспарагиназу, получаемую в Escherichia coli с помощью технологии рекомбинантной ДНК; его дозировка выражается в единицах (ЕД): одна единица — это количество фермента, высвобождающее один микромоль аммиака в минуту при pH 7,3 и 37 °C. Дозы, единицы и фармакокинетические показатели на этой странице относятся только к Spectrila и не могут переноситься на другие препараты аспарагиназы.

Механизм действия

• Истощение аспарагина: лимфобластные опухолевые клетки содержат очень мало аспарагинсинтетазы и зависят от аспарагина, поступающего извне клетки. Когда аспарагиназа удаляет его из сыворотки, синтез белка в этих клетках нарушается, тогда как большинство нормальных клеток не страдает. Фермент может также повреждать быстро делящиеся нормальные клетки, которые в некоторой степени зависят от внешнего аспарагина.
• Распространение в ткани: поскольку аспарагин перемещается по градиенту концентрации, его уровень снижается и во внесосудистых пространствах, например в спинномозговой жидкости.
• Измеренный эффект: у детей с впервые диагностированным ОЛЛ уровень аспарагина в сыворотке снизился примерно с 40 мкМ до введения дозы до значений ниже 0,5 мкМ (предел количественного определения) к концу инфузии и сохранялся на этом уровне как минимум до трёх дней после последней инфузии. Значения возвращались к норме в течение 1–3 недель.
• Глутамин: аспарагиназа также расщепляет глутамин до глутаминовой кислоты и аммиака, но гораздо менее эффективно. Уровни глутамина изменяются лишь умеренно и широко варьируют у разных пациентов.

Фармакокинетика

• Всасывание: аспарагиназа не всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому Spectrila необходимо вводить внутривенно.
• Распределение: она остаётся преимущественно в сосудистом русле; объём распределения в равновесном состоянии в среднем составил 2,47 л (стандартное отклонение 0,45 л). По-видимому, она не проникает через гематоэнцефалический барьер в измеримых количествах. У семи взрослых, получавших 5 000 ЕД/м², медиана максимальной активности в сыворотке составила 2 324 ЕД/л (диапазон 1 625–4 819 ЕД/л) и достигалась примерно через 2 часа после окончания инфузии. При введении 5 000 ЕД/м² каждый третий день минимальная активность составляла от 108 до 510 ЕД/л.
• Метаболизм: неизвестен; предполагается, что она разрушается в ретикулогистиоцитарной системе и сывороточными протеазами.
• Выведение: средний конечный период полувыведения активности в сыворотке составил 25,8 часа (стандартное отклонение 9,9 часа; диапазон 14,2–44,2 часа).
• Активность и истощение: в исследованиях у большинства пациентов минимальная активность превышала 100 ЕД/л, что почти всегда соответствовало полному истощению аспарагина в сыворотке и спинномозговой жидкости. Даже активность 10–100 ЕД/л обычно приводила к полному истощению аспарагина.
• Дети: фармакокинетика дозы 5 000 ЕД/м² была также измерена у 14 детей и подростков в возрасте 2–14 лет с впервые диагностированным ОЛЛ; значения приведены в SmPC.

• Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): в составе противоопухолевой комбинированной терапии для лечения ОЛЛ у педиатрических пациентов от рождения до 18 лет и у взрослых.

• Гиперчувствительность к действующему веществу, к любому нативному (непегилированному) препарату аспарагиназы E. coli или к любому из вспомогательных веществ.
• Панкреатит.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы или трансаминазы более чем в 10 раз выше верхней границы).
• Ранее известная коагулопатия (например, гемофилия).
• Панкреатит, тяжёлое кровотечение или тяжёлый тромбоз в анамнезе на фоне предшествующей терапии аспарагиназой.

Основная токсичность аспарагиназы связана с иммунными реакциями на бактериальный белок: от преходящих приливов, сыпи и крапивницы до бронхоспазма, ангионевротического отёка и анафилаксии. Сниженный синтез белка также вызывает нарушение функции печени, острый панкреатит, гипергликемию, нарушения свёртывания (тромбоз или кровотечение) и повышение уровня жиров в крови. Поскольку Spectrila обычно применяют вместе с другими противоопухолевыми препаратами, его эффекты зачастую трудно отделить от их эффектов. Приведённые ниже частоты получены в исследованиях с участием 125 детей с впервые диагностированным ОЛЛ и из опыта пострегистрационного применения других препаратов аспарагиназы, полученных из E. coli, у детей и взрослых.

Очень частые (≥1/10): гиперчувствительность (приливы, сыпь, артериальная гипотензия, отёк или ангионевротический отёк, крапивница, одышка), гипергликемия, гипоальбуминемия, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, отёки, утомляемость; изменения лабораторных показателей с повышением уровней трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы, холестерина, триглицеридов, ЛПОНП, активности липопротеинлипазы, мочевины, аммиака и ЛДГ и снижением уровней антитромбина III, фибриногена, холестерина, ЛПНП и общего белка.

Частые (≥1/100 до <1/10): диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, анемия, лейкопения, тромбоцитопения; гиперчувствительность с бронхоспазмом; гипогликемия, снижение аппетита, снижение массы тела; депрессия, галлюцинации, спутанность сознания; неврологические признаки и симптомы (возбуждение, головокружение, сонливость); тромбоз (особенно тромбоз кавернозного синуса или тромбоз глубоких вен), кровотечение; острый панкреатит; боль в спине и суставах; повышение уровней амилазы и липазы; патологическая электроэнцефалограмма.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гиперурикемия, гипераммониемия, головная боль.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): анафилактический шок; диабетический кетоацидоз; ишемический инсульт, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, судороги, нарушение сознания, включая кому; геморрагический или некротизирующий панкреатит, паротит; печёночная недостаточность с потенциально смертельным исходом, некроз печени, холестаз, желтуха.

Очень редкие (<1/10 000): вторичный гипотиреоз, гипопаратиреоз, тремор, панкреатит со смертельным исходом, псевдокиста поджелудочной железы.

Частота неизвестна: инфекции, стеатоз печени.

Наиболее серьёзные реакции — тяжёлая гиперчувствительность, включая анафилактический шок, тромбоэмболические события, острый панкреатит и тяжёлая токсичность для печени. Аллергические реакции становятся более вероятными с каждой последующей дозой, и большинство из них возникает на более поздних этапах лечения, например при реиндукции. Тромбоэмболические события встречаются у взрослых чаще, чем у детей, а пациенты старше 55 лет, как правило, переносят лечение хуже, чем педиатрические пациенты.

Аспарагиназу обычно применяют в рамках комбинированных протоколов, и её влияние на синтез белка и функцию печени может изменять токсичность других препаратов.

• Препараты, метаболизируемые в печени, связывающиеся с белками или гепатотоксичные: аспарагиназа может усиливать их токсичность и изменять фармакокинетику препаратов, связывающихся с белками плазмы. Следует соблюдать осторожность и контролировать печёночные показатели.
• Миелосупрессивные препараты и препараты, способствующие инфекциям: они усиливают миелосупрессию и инфекции, которые могут возникать при схемах с аспарагиназой; следует наблюдать за признаками того и другого.
• Винкристин: токсичность может суммироваться. Чтобы свести её к минимуму, винкристин следует вводить за 3–24 часа до аспарагиназы.
• Глюкокортикоиды и антикоагулянты: и те, и другие могут изменять показатели свёртывания. Антикоагулянты (например, кумарин, гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты) способствуют кровотечению, глюкокортикоиды способствуют тромбозу. При их совместном применении следует соблюдать осторожность.
• Метотрексат: аспарагиназа, введённая до метотрексата или одновременно с ним, ослабляет его цитотоксическое действие, зависящее от репликации клеток. При введении через 24 часа после метотрексата она усиливает противоопухолевое действие и уменьшает желудочно-кишечные и гематологические эффекты метотрексата.
• Цитарабин: предшествующее введение аспарагиназы снижает эффективность высоких доз цитарабина; при введении после цитарабина наблюдался синергический эффект, наиболее выраженный при интервале около 120 часов.
• Живые вакцины: повышают риск тяжёлой инфекции. Иммунизацию живыми вакцинами следует проводить не ранее чем через 3 месяца после завершения противолейкозного лечения.
• Пероральные контрацептивы: непрямое взаимодействие исключить нельзя, поэтому пероральные контрацептивы не считаются достаточно надёжными, и следует использовать другой метод.

Spectrila должны назначать и вводить врачи и медицинский персонал, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов, и только в условиях больницы, где имеется надлежащее реанимационное оборудование. Обычно он входит в протокол комбинированной химиотерапии. Его вводят только внутривенной инфузией: суточное количество разводят в 50–250 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий и вводят в течение 0,5–2 часов. Его ни в коем случае нельзя вводить болюсно. Поскольку это биологический препарат, название и номер серии вводимого препарата следует регистрировать. Инструкции по восстановлению и разведению приведены в разделе 6.6 SmPC.

Рекомендуемая доза

• Взрослые и дети старше 1 года: 5 000 единиц на квадратный метр площади поверхности тела (ЕД/м²) внутривенно каждый третий день.
• Младенцы в возрасте 0–12 месяцев (ограниченные данные): младше 6 месяцев — 6 700 ЕД/м²; 6–12 месяцев — 7 500 ЕД/м².
• Данные об эффективности и безопасности у взрослых ограничены, а данные о фазах лечения после индукции крайне ограничены.

Мониторинг и изменение лечения

• Лечение можно контролировать по минимальной активности аспарагиназы в сыворотке, измеряемой через три дня после введения дозы. Если активность не достигает целевых уровней, после консультации со специалистом можно рассмотреть переход на другой препарат аспарагиназы.
• При остром панкреатите лечение прекращают. Его прерывают при тяжёлой печёночной недостаточности (билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы или трансаминазы более чем в 10 раз выше верхней границы), тяжёлой гипертриглицеридемии, гипергликемии или нарушении свёртывания, например тромбозе венозных синусов или тяжёлом кровотечении.
• При появлении аллергических симптомов инфузию немедленно прекращают и назначают соответствующее лечение.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком и умеренном нарушении; не применять при тяжёлом нарушении.
• Пожилые пациенты: ограниченные данные у пациентов старше 65 лет.

Гиперчувствительность и анафилаксия

Из-за риска тяжёлой анафилаксии аспарагиназу нельзя вводить внутривенно болюсно. Можно использовать внутрикожную пробу или небольшую внутривенную пробную дозу, но ни то, ни другое не позволяет точно предсказать, у кого разовьётся реакция. При появлении аллергических симптомов инфузию следует немедленно прекратить; могут потребоваться антигистаминные препараты и кортикостероиды. Могут образовываться антитела нескольких классов (IgG, IgM, IgE). Они могут вызывать аллергические реакции или инактивировать фермент, а низкая активность аспарагиназы часто сопровождается антителами к аспарагиназе.

Панкреатит, печень, уровень сахара и жиров в крови

Перед лечением определяют билирубин, трансаминазы и показатели свёртывания (АЧТВ, ПВ, антитромбин III, фибриноген). В дальнейшем тщательно контролируют билирубин, трансаминазы, глюкозу в крови и моче, показатели свёртывания, включая D-димер, амилазу, липазу, триглицериды и холестерин.

• Острый панкреатит развивался менее чем у 10 % пациентов; геморрагические или некротизирующие формы редки, а случаи со смертельным исходом единичны. Симптомы — боль в животе, тошнота, рвота и анорексия; уровни амилазы и липазы обычно повышены, но могут быть и нормальными. Тяжёлая гипертриглицеридемия повышает риск. После перенесённого панкреатита ни один препарат аспарагиназы повторно вводить не следует.
• Гепатотоксичность: тяжёлое нарушение функции печени, включая холестаз, желтуху, некроз печени и печёночную недостаточность со смертельным исходом, встречается редко.
• Гипергликемия возникает вследствие снижения выработки инсулина, обычно проходит самостоятельно, редко переходит в диабетический кетоацидоз и усиливается под действием кортикостероидов.
• Гипоальбуминемия: уровень белка в сыворотке, особенно альбумина, очень часто снижается. Его следует регулярно проверять, поскольку для связывания и транспорта некоторых препаратов необходим сывороточный белок.
• Гипераммониемия: уровень аммиака в плазме следует определять у пациентов с необъяснимыми неврологическими симптомами или тяжёлой длительной рвотой.

Нарушения свёртывания и тромбоз

Сниженный синтез факторов свёртывания II, V, VII, VIII и IX, белков C и S и антитромбина III может приводить к тромбозу, диссеминированному внутрисосудистому свёртыванию или кровотечению; тромбоз, по-видимому, более вероятен, чем кровотечение. Около половины тромботических событий — церебральные, может развиться тромбоз венозных синусов, описаны также симптомные тромбозы, связанные с центральными венозными катетерами. У детей с наследственным протромботическим фактором риска риск тромбоза во время индукции аспарагиназой и преднизоном был выше. Показатели свёртывания следует часто проверять до и во время лечения, а при низком уровне антитромбина III — обращаться за консультацией к специалисту.

Неврологические эффекты

Редко может развиться синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии с повышением артериального давления, судорогами, головной болью, изменением психического состояния и острым нарушением зрения. Его лечат симптоматически, при этом может потребоваться снижение дозы или отмена сопутствующих иммуносупрессивных препаратов. Другие реакции со стороны нервной системы включают изменения ЭЭГ, судороги, головокружение, сонливость, кому и головную боль; может потребоваться исключить гипераммониемию и тромбоз венозных синусов.

Гиперурикемия

Разрушение опухолевых клеток может высвобождать большое количество мочевой кислоты, особенно при совместном применении с другими противоопухолевыми препаратами. Подщелачивание мочи и назначение аллопуринола могут предотвратить уратную нефропатию.

Пациенты с положительной филадельфийской хромосомой

Эффективность и безопасность Spectrila у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой не установлены.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию и избегать беременности во время химиотерапии с аспарагиназой и в течение 7 месяцев после её окончания. Пероральные контрацептивы не считаются достаточно надёжными; следует использовать другой метод. Мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию и не планировать зачатие ребёнка во время лечения и в течение 4 месяцев после него.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Исследования препаратов аспарагиназы на мышах, крысах, курах и кроликах выявили эмбриотоксическое и тератогенное действие. Spectrila не следует применять во время беременности, если только этого не требует клиническое состояние женщины.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли аспарагиназа в грудное молоко. Поскольку у детей, находящихся на грудном вскармливании, возможны серьёзные реакции, в SmPC указано, что Spectrila следует отменить на время грудного вскармливания.
• Фертильность: данных у человека нет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Spectrila умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, в основном из-за возможного воздействия на нервную систему и желудочно-кишечный тракт.

Spectrila хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C, флакон — во внешней картонной пачке для защиты от света. Поскольку препарат хранится в холодильнике, холодовую цепь необходимо сохранять непрерывной от отправки до больничной аптеки, пока порошок не будет восстановлен. Условия хранения после восстановления и разведения см. в разделе «Срок годности». Флакон — бесцветный стеклянный флакон типа I вместимостью 20 мл, содержащий 10 000 единиц; в упаковке 1 или 5 флаконов, при этом не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

• Невскрытый флакон: 4 года.
• Восстановленный и разведённый раствор: химическая и физическая стабильность в процессе использования подтверждена на 2 дня при 2–8 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; в противном случае ответственность за сроки и условия хранения при использовании несёт пользователь, и они, как правило, не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только восстановление и разведение не проводились в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Отпускается только по рецепту (Rx). Spectrila подлежит ограниченному врачебному назначению (Приложение II B к регистрационному удостоверению): его назначают и вводят врачи и медицинский персонал, имеющие опыт противоопухолевой терапии, в условиях больницы. Это внутривенная инфузия, проводимая в больнице, поэтому препарат поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.