Asparaginaza

Asparaginaza jest enzymem, który hydrolizuje aminokwas asparaginę do kwasu asparaginowego i amoniaku. Spectrila zawiera asparaginazę wytwarzaną w Escherichia coli z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA, a jej moc wyraża się w jednostkach (j): jedna jednostka to ilość enzymu uwalniająca jeden mikromol amoniaku na minutę przy pH 7,3 i w temperaturze 37 °C. Dawki, jednostki i dane farmakokinetyczne podane na tej stronie dotyczą wyłącznie produktu Spectrila i nie mogą być przenoszone na inne preparaty asparaginazy.

Mechanizm działania

• Zubożenie asparaginy: limfoblastyczne komórki nowotworowe mają bardzo mało syntetazy asparaginowej i są zależne od asparaginy pochodzącej spoza komórki. Gdy asparaginaza usuwa ją z surowicy, synteza białek w tych komórkach zostaje zaburzona, podczas gdy większość komórek prawidłowych jest oszczędzana. Enzym może również uszkadzać szybko dzielące się komórki prawidłowe, które w pewnym stopniu zależą od zewnętrznej asparaginy.
• Przenikanie do tkanek: ponieważ asparagina przemieszcza się zgodnie z gradientem stężeń, jej poziomy obniżają się również w przestrzeniach pozanaczyniowych, takich jak płyn mózgowo-rdzeniowy.
• Zmierzony efekt: u dzieci z nowo rozpoznaną ALL stężenie asparaginy w surowicy spadło z około 40 μM przed podaniem dawki do wartości poniżej 0,5 μM (granica oznaczalności) pod koniec wlewu i utrzymywało się na tym poziomie co najmniej do trzech dni po ostatnim wlewie. Wartości wracały do normy w ciągu 1–3 tygodni.
• Glutamina: asparaginaza rozkłada także glutaminę do kwasu glutaminowego i amoniaku, ale znacznie mniej wydajnie. Stężenia glutaminy ulegają jedynie umiarkowanym zmianom i bardzo się różnią między pacjentami.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: asparaginaza nie wchłania się z przewodu pokarmowego, dlatego Spectrila musi być podawana dożylnie.
• Dystrybucja: pozostaje głównie w przestrzeni naczyniowej; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła średnio 2,47 l (SD 0,45 l). Wydaje się, że nie przenika przez barierę krew–mózg w mierzalnych ilościach. U siedmiu dorosłych, którym podano 5000 j/m², mediana maksymalnej aktywności w surowicy wynosiła 2324 j/l (zakres 1625–4819 j/l) i występowała około 2 godzin po zakończeniu wlewu. Przy podawaniu 5000 j/m² co trzeci dzień aktywność minimalna mieściła się w zakresie od 108 do 510 j/l.
• Metabolizm: nieznany; uważa się, że jest rozkładana w układzie siateczkowo-histiocytarnym i przez proteazy surowicy.
• Eliminacja: średni końcowy okres półtrwania aktywności w surowicy wynosił 25,8 godziny (SD 9,9 godziny; zakres 14,2–44,2 godziny).
• Aktywność i zubożenie: w badaniach u większości pacjentów aktywność minimalna przekraczała 100 j/l, co niemal zawsze odpowiadało całkowitemu zubożeniu asparaginy w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym. Nawet aktywność 10–100 j/l zwykle całkowicie zubażała asparaginę.
• Dzieci: farmakokinetykę dawki 5000 j/m² zmierzono także u 14 dzieci i młodzieży w wieku 2–14 lat z nowo rozpoznaną ALL; wartości podano w SmPC.

• Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL): jako składnik przeciwnowotworowej terapii skojarzonej w leczeniu ALL u pacjentów pediatrycznych od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych.

• Nadwrażliwość na substancję czynną, na jakikolwiek natywny (niepegylowany) preparat asparaginazy z E. coli lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Zapalenie trzustki.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (bilirubina powyżej 3-krotności górnej granicy normy lub aminotransferazy powyżej 10-krotności górnej granicy).
• Wcześniej istniejąca, rozpoznana koagulopatia (na przykład hemofilia).
• Zapalenie trzustki, ciężki krwotok lub ciężka zakrzepica w wywiadzie podczas wcześniejszej terapii asparaginazą.

Główna toksyczność asparaginazy wynika z reakcji immunologicznych na białko bakteryjne, od przemijającego zaczerwienienia, wysypki i pokrzywki po skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję. Zmniejszona synteza białek powoduje też zaburzenia czynności wątroby, ostre zapalenie trzustki, hiperglikemię, zaburzenia krzepnięcia (zakrzepica lub krwawienie) i zwiększenie stężenia tłuszczów we krwi. Ponieważ Spectrila jest zwykle podawana z innymi lekami przeciwnowotworowymi, jej działanie często trudno odróżnić od działania tych leków. Poniższe częstości pochodzą z badań z udziałem 125 dzieci z nowo rozpoznaną ALL oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu z innymi preparatami asparaginazy pochodzącymi z E. coli u dzieci i dorosłych.

Bardzo częste (≥1/10): nadwrażliwość (zaczerwienienie, wysypka, niedociśnienie, obrzęk lub obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, duszność), hiperglikemia, hipoalbuminemia, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, obrzęk, zmęczenie; zmiany w badaniach laboratoryjnych ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, stężenia bilirubiny, aktywności fosfatazy zasadowej, stężenia cholesterolu, triglicerydów, VLDL, aktywności lipazy lipoproteinowej, stężenia mocznika, amoniaku i LDH oraz ze zmniejszeniem stężenia antytrombiny III, fibrynogenu, cholesterolu, LDL i białka całkowitego.

Częste (≥1/100 do <1/10): rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia; nadwrażliwość ze skurczem oskrzeli; hipoglikemia, zmniejszenie apetytu, utrata masy ciała; depresja, omamy, splątanie; objawy neurologiczne podmiotowe i przedmiotowe (pobudzenie, zawroty głowy, senność); zakrzepica (zwłaszcza zakrzepica zatoki jamistej lub zakrzepica żył głębokich), krwotok; ostre zapalenie trzustki; ból pleców i stawów; zwiększona aktywność amylazy i lipazy; nieprawidłowy elektroencefalogram.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): hiperurykemia, hiperamonemia, bóle głowy.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): wstrząs anafilaktyczny; cukrzycowa kwasica ketonowa; udar niedokrwienny, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, drgawki, zaburzenia świadomości, w tym śpiączka; krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki, zapalenie ślinianki przyusznej; niewydolność wątroby mogąca prowadzić do zgonu, martwica wątroby, cholestaza, żółtaczka.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): wtórna niedoczynność tarczycy, niedoczynność przytarczyc, drżenie, zapalenie trzustki prowadzące do zgonu, pseudotorbiel trzustki.

Częstość nieznana: zakażenia, stłuszczenie wątroby.

Najcięższe reakcje to ciężka nadwrażliwość, w tym wstrząs anafilaktyczny, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, ostre zapalenie trzustki i ciężka toksyczność dla wątroby. Reakcje alergiczne stają się coraz bardziej prawdopodobne z każdą kolejną dawką, a większość występuje w późniejszych fazach leczenia, takich jak reindukcja. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe występują częściej u dorosłych niż u dzieci, a pacjenci powyżej 55. roku życia zwykle gorzej tolerują leczenie niż pacjenci pediatryczni.

Asparaginazę zwykle podaje się w ramach protokołów skojarzonych, a jej wpływ na syntezę białek i czynność wątroby może zmieniać toksyczność innych leków.

• Leki metabolizowane w wątrobie, wiążące się z białkami lub hepatotoksyczne: asparaginaza może zwiększać ich toksyczność i zmieniać farmakokinetykę leków wiążących się z białkami osocza. Należy zachować ostrożność i monitorować parametry czynności wątroby.
• Leki mielosupresyjne i sprzyjające zakażeniom: nasilają mielosupresję i zakażenia, które mogą występować podczas schematów zawierających asparaginazę; należy obserwować objawy obu.
• Winkrystyna: toksyczność może się sumować. Aby ją zminimalizować, winkrystynę należy podawać na 3 do 24 godzin przed asparaginazą.
• Glikokortykosteroidy i leki przeciwzakrzepowe: oba mogą zmieniać parametry krzepnięcia. Leki przeciwzakrzepowe (na przykład kumaryna, heparyna, dipirydamol, kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne) sprzyjają krwawieniom, glikokortykosteroidy sprzyjają zakrzepicy. Podczas ich jednoczesnego podawania należy zachować ostrożność.
• Metotreksat: asparaginaza podana przed metotreksatem lub razem z nim osłabia jego działanie cytotoksyczne, które zależy od replikacji komórek. Podana 24 godziny po metotreksacie nasila działanie przeciwnowotworowe i zmniejsza działania metotreksatu na przewód pokarmowy i układ krwiotwórczy.
• Cytarabina: wcześniejsze podanie asparaginazy zmniejsza skuteczność cytarabiny w dużych dawkach; po podaniu cytarabiny obserwowano działanie synergistyczne, najbardziej wyraźne przy odstępie około 120 godzin.
• Żywe szczepionki: zwiększają ryzyko ciężkiego zakażenia. Szczepienie żywymi szczepionkami należy przeprowadzić najwcześniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia przeciwbiałaczkowego.
• Doustne środki antykoncepcyjne: nie można wykluczyć interakcji pośredniej, dlatego doustne środki antykoncepcyjne nie są uważane za wystarczająco bezpieczne i należy stosować inną metodę.

Spectrila musi być przepisywana i podawana przez lekarzy i personel medyczny doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, wyłącznie w warunkach szpitalnych, w których dostępny jest odpowiedni sprzęt do resuscytacji. Zwykle jest częścią protokołu chemioterapii skojarzonej. Podaje się ją wyłącznie we wlewie dożylnym: dawkę dobową rozcieńcza się w 50–250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji i podaje we wlewie trwającym od 0,5 do 2 godzin. Nigdy nie wolno jej podawać w bolusie. Ponieważ jest to biologiczny produkt leczniczy, należy zapisać nazwę i numer serii podanego produktu. Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania znajdują się w punkcie 6.6 SmPC.

Zalecana dawka

• Dorośli i dzieci w wieku powyżej 1 roku: 5000 jednostek na metr kwadratowy powierzchni ciała (j/m²) dożylnie co trzeci dzień.
• Niemowlęta w wieku 0–12 miesięcy (ograniczone dane): poniżej 6 miesięcy 6700 j/m²; 6–12 miesięcy 7500 j/m².
• Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u dorosłych są ograniczone, a dane z faz leczenia po indukcji są bardzo ograniczone.

Monitorowanie i zmiany w leczeniu

• Leczenie można monitorować na podstawie minimalnej aktywności asparaginazy w surowicy mierzonej trzy dni po podaniu dawki. Jeśli aktywność nie osiąga wartości docelowych, po zasięgnięciu opinii eksperta można rozważyć zmianę na inny preparat asparaginazy.
• Leczenie przerywa się w ostrym zapaleniu trzustki. Wstrzymuje się je w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (bilirubina powyżej 3-krotności górnej granicy normy lub aminotransferazy powyżej 10-krotności górnej granicy), ciężkiej hipertriglicerydemii, hiperglikemii lub zaburzeniu krzepnięcia, takim jak zakrzepica zatok żylnych lub ciężkie krwawienie.
• W razie wystąpienia objawów alergicznych wlew przerywa się natychmiast i stosuje odpowiednie leczenie.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach; nie stosować w ciężkich zaburzeniach.
• Osoby w podeszłym wieku: ograniczone dane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Nadwrażliwość i anafilaksja

Ze względu na ryzyko ciężkiej anafilaksji asparaginazy nie wolno podawać w bolusie dożylnym. Można zastosować próbę śródskórną lub małą dożylną dawkę próbną, ale żadna z nich nie pozwala dokładnie przewidzieć, u kogo wystąpi reakcja. W razie wystąpienia objawów alergicznych należy natychmiast przerwać wlew; mogą być potrzebne leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy. Mogą powstawać przeciwciała kilku klas (IgG, IgM, IgE). Mogą one wywoływać reakcje alergiczne lub inaktywować enzym, a niska aktywność asparaginazy często towarzyszy obecności przeciwciał przeciw asparaginazie.

Zapalenie trzustki, wątroba, cukier we krwi i tłuszcze we krwi

Przed leczeniem oznacza się bilirubinę, aminotransferazy i parametry krzepnięcia (APTT, PT, antytrombina III, fibrynogen). Następnie ściśle monitoruje się bilirubinę, aminotransferazy, glukozę we krwi i w moczu, parametry krzepnięcia, w tym D-dimer, amylazę, lipazę, triglicerydy i cholesterol.

• Ostre zapalenie trzustki: rozwinęło się u mniej niż 10% pacjentów; postacie krwotoczne lub martwicze są rzadkie, a przypadki zgonu pojedyncze. Objawy to ból brzucha, nudności, wymioty i jadłowstręt; aktywność amylazy i lipazy jest zwykle zwiększona, ale może być prawidłowa. Ciężka hipertriglicerydemia zwiększa ryzyko. Po zapaleniu trzustki nie należy ponownie podawać żadnego preparatu asparaginazy.
• Hepatotoksyczność: ciężkie zaburzenia czynności wątroby, w tym cholestaza, żółtaczka, martwica wątroby i śmiertelna niewydolność wątroby, są rzadkie.
• Hiperglikemia: wynika ze zmniejszonej produkcji insuliny, jest zwykle samoograniczająca się, rzadko przechodzi w cukrzycową kwasicę ketonową i jest nasilana przez kortykosteroidy.
• Hipoalbuminemia: stężenie białka w surowicy, zwłaszcza albuminy, bardzo często się zmniejsza. Należy je regularnie kontrolować, ponieważ niektóre leki zależą od białka surowicy w zakresie wiązania i transportu.
• Hiperamonemia: stężenie amoniaku w osoczu należy oznaczać u pacjentów z niewyjaśnionymi objawami neurologicznymi lub ciężkimi, przedłużającymi się wymiotami.

Zaburzenia krzepnięcia i zakrzepica

Zmniejszona synteza czynników krzepnięcia II, V, VII, VIII i IX, białek C i S oraz antytrombiny III może powodować zakrzepicę, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe lub krwawienie; zakrzepica wydaje się bardziej prawdopodobna niż krwawienie. Około połowa zdarzeń zakrzepowych dotyczy mózgu, może wystąpić zakrzepica zatok żylnych i opisano objawowe zakrzepice związane z centralnymi cewnikami żylnymi. U dzieci z dziedzicznym czynnikiem ryzyka prozakrzepowego ryzyko zakrzepicy podczas indukcji asparaginazą i prednizonem było większe. Parametry krzepnięcia należy często kontrolować przed leczeniem i w jego trakcie, a w razie niskiego stężenia antytrombiny III zasięgnąć opinii eksperta.

Skutki neurologiczne

Rzadko może wystąpić zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, z podwyższonym ciśnieniem tętniczym, drgawkami, bólem głowy, zmianami stanu psychicznego i ostrym zaburzeniem widzenia. Leczy się go objawowo i może być konieczne zmniejszenie dawki lub odstawienie jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych. Inne reakcje ze strony układu nerwowego to zmiany w EEG, drgawki, zawroty głowy, senność, śpiączka i ból głowy; może być konieczne wykluczenie hiperamonemii i zakrzepicy zatok żylnych.

Hiperurykemia

Rozpad komórek nowotworowych może uwolnić duże ilości kwasu moczowego, zwłaszcza w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Alkalizacja moczu i podawanie allopurynolu mogą zapobiec nefropatii moczanowej.

Pacjenci z dodatnim chromosomem Philadelphia

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Spectrila u pacjentów z dodatnim chromosomem Philadelphia nie zostały ustalone.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję i unikać ciąży podczas chemioterapii zawierającej asparaginazę oraz przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Doustne środki antykoncepcyjne nie są uważane za wystarczająco bezpieczne; należy stosować inną metodę. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję i nie płodzić dziecka w trakcie leczenia oraz przez 4 miesiące po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Badania preparatów asparaginazy na myszach, szczurach, kurach i królikach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne. Produktu Spectrila nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy asparaginaza przenika do mleka matki. Ponieważ u karmionych piersią niemowląt możliwe są ciężkie reakcje, w SmPC podano, że stosowanie produktu Spectrila należy przerwać na czas karmienia piersią.
• Płodność: brak danych dotyczących ludzi.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Spectrila wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, głównie z powodu możliwego wpływu na układ nerwowy i przewód pokarmowy.

Spectrila przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Ponieważ produkt jest przechowywany w warunkach chłodniczych, łańcuch chłodniczy powinien pozostać nieprzerwany od wysyłki do apteki szpitalnej, aż do rekonstytucji proszku. Informacje o przechowywaniu po rekonstytucji i rozcieńczeniu — patrz Okres ważności. Fiolka jest bezbarwną szklaną fiolką typu I o pojemności 20 ml zawierającą 10 000 jednostek; opakowania zawierają 1 lub 5 fiolek i nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie.

• Nieotwarta fiolka: 4 lata.
• Roztwór po rekonstytucji i rozcieńczeniu: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania przez 2 dni w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik, a zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rekonstytucję i rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx). Spectrila podlega ograniczonemu przepisywaniu przez lekarza (Aneks II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu): jest przepisywana i podawana przez lekarzy i personel medyczny doświadczonych w terapii przeciwnowotworowej, w warunkach szpitalnych. Jest to wlew dożylny podawany w szpitalu, dlatego jest dostarczana do szpitala lub przychodni, które ją podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.