Asciminib

O asciminib é um inibidor potente da tirosina cinase ABL/BCR::ABL1, por vezes designado inibidor STAMP (que visa especificamente a bolsa de miristoílo da ABL). Na maioria das leucemias mieloides crónicas (LMC), o cromossoma Filadélfia cria o gene de fusão BCR::ABL1, cuja proteína tem uma atividade de tirosina cinase permanentemente aumentada que impulsiona o crescimento das células leucémicas. O asciminib inibe essa atividade ao atuar na bolsa de miristoílo da porção ABL da proteína, em vez de no local catalítico.

Mecanismo de ação

• Inibição alostérica: o asciminib liga-se à bolsa de miristoílo da porção ABL1 da BCR::ABL1 e bloqueia a cinase numa conformação inativa, o que impede a sua atividade oncogénica.
• Potência in vitro: inibe a atividade da cinase ABL1 com valores médios de CI50 inferiores a 3 nM. Em células derivadas de doentes com BCR::ABL1, bloqueia especificamente a proliferação (CI50 1–25 nM). Em células geneticamente modificadas para expressar BCR::ABL1 de tipo selvagem ou com a mutação T315I, inibe o crescimento com valores médios de CI50 de 0,61 e 7,64 nM.
• Mutação T315I: em modelos de LMC em ratinho, os tumores com BCR::ABL1 de tipo selvagem regrediram com doses superiores a 7,5 mg/kg duas vezes por dia e os tumores com o mutante T315I com doses superiores a 30 mg/kg duas vezes por dia. Por isso, a indicação T315I utiliza uma dose mais elevada (200 mg duas vezes por dia) do que a dose diária total padrão de 80 mg.
• Eletrofisiologia cardíaca: o asciminib prolonga o intervalo QT em relação com a exposição. Em 239 doentes com LMC Ph+ ou leucemia linfoblástica aguda Ph+, a alteração média estimada do QTcF foi de 3,35 ms com 40 mg duas vezes por dia, 3,64 ms com 80 mg uma vez por dia e 5,37 ms com 200 mg duas vezes por dia.

Farmacocinética

• Absorção: rápida; o tempo mediano até à concentração máxima é de 2 a 3 horas, independentemente da dose. No estado estacionário, a concentração máxima e a exposição às 12 ou 24 horas (AUC) foram de 793 ng/ml e 5262 ng·h/ml com 40 mg duas vezes por dia, 1781 ng/ml e 15 112 ng·h/ml com 80 mg uma vez por dia e 5642 ng/ml e 37 547 ng·h/ml com 200 mg duas vezes por dia. Prevê-se que a absorção seja de cerca de 100% e a biodisponibilidade de cerca de 73%.
• Efeito dos alimentos: os alimentos reduzem a biodisponibilidade. A AUC diminuiu 62,3% com uma refeição rica em gordura e 30% com uma refeição pobre em gordura em comparação com o jejum, pelo que os comprimidos são tomados sem alimentos.
• Efeito da ciclodextrina: a biodisponibilidade pode ser reduzida por medicamentos que contenham hidroxipropil-β-ciclodextrina como excipiente; uma solução oral de itraconazol que a contém reduziu a AUC do asciminib em 40,2%.
• Distribuição: o volume de distribuição aparente no estado estacionário é de cerca de 111 l; o asciminib encontra-se principalmente no plasma (razão sangue/plasma de 0,58 in vitro) e liga-se em 97,3% às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: oxidação mediada pela CYP3A4 e glucuronidação mediada pela UGT2B7 e pela UGT2B17. O asciminib inalterado é o principal componente circulante no plasma (92,7%).
• Eliminação: principalmente nas fezes, com secreção biliar que envolve o transportador BCRP, e em menor extensão na urina. Após uma dose única de 80 mg radiomarcada, 80% foi recuperado nas fezes e 11% na urina. A semivida terminal é referida como cerca de 5,5 horas com 40 mg duas vezes por dia e 9,0 horas com 200 mg duas vezes por dia.
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais. Ver Administração e posologia para o compromisso renal e hepático.

• LMC Ph+ em fase crónica: adultos com leucemia mieloide crónica com cromossoma Filadélfia positivo em fase crónica.
• LMC Ph+ em fase crónica com a mutação T315I: adultos que são resistentes ou intolerantes ao ponatinib ou nos quais o ponatinib não é adequado.

• Hipersensibilidade ao asciminib ou a qualquer um dos excipientes.

Nos dados agrupados de 556 doentes com LMC Ph+ (ASCEMBL, X2101 e ASC4FIRST), as reações mais frequentes de qualquer grau (≥20%) foram dor musculosquelética (34,4%), trombocitopenia (28,1%), fadiga (25,4%), infeções do trato respiratório superior (24,8%), cefaleia (22,8%), neutropenia (21,8%), artralgia (20,7%) e diarreia (20,7%). As reações mais frequentes de grau 3 ou superior (≥5%) foram trombocitopenia (16,5%), neutropenia (13,8%), aumento das enzimas pancreáticas (9,4%) e hipertensão (9,2%). Ocorreram reações graves em 9,9% dos doentes, mais frequentemente derrame pleural (1,6%), infeções do trato respiratório inferior (1,6%), trombocitopenia (1,3%), pancreatite (1,1%) e pirexia (1,1%).

Muito frequentes (≥1/10): infeções do trato respiratório superior, trombocitopenia, neutropenia, anemia, dislipidemia, cefaleia, tonturas, hipertensão, tosse, aumento das enzimas pancreáticas, vómitos, diarreia, náuseas, dor abdominal, obstipação, aumento das enzimas hepáticas, erupção cutânea, prurido, dor musculosquelética, artralgia, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções do trato respiratório inferior, gripe, hipotiroidismo, diminuição do apetite, hiperglicemia, olho seco, visão turva, palpitações, derrame pleural, dispneia, dor torácica não cardíaca, pancreatite, aumento da bilirrubina no sangue, urticária, edema, pirexia, aumento da creatina fosfoquinase no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neutropenia febril, pancitopenia, hipersensibilidade, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma.

Termos agrupados: as infeções do trato respiratório superior incluem nasofaringite, faringite e rinite; as infeções do trato respiratório inferior incluem pneumonia, bronquite e traqueobronquite; a dislipidemia inclui triglicéridos e colesterol elevados.

Nos 48 doentes com a mutação T315I que tomaram 200 mg duas vezes por dia, as reações mais frequentes (≥20%) foram dor musculosquelética (41,7%), fadiga (35,4%), aumento das enzimas pancreáticas (31,3%), diarreia (27,1%), náuseas (27,1%), aumento das enzimas hepáticas (25,0%), artralgia (25,0%), tosse (22,9%), trombocitopenia (20,8%), vómitos (20,8%) e cefaleia (20,8%). As reações de grau 3 ou superior em pelo menos 5% foram aumento das enzimas pancreáticas (22,9%), trombocitopenia (16,7%), neutropenia (12,5%), aumento das enzimas hepáticas (10,4%), hipertensão (8,3%), anemia (6,3%), vómitos (6,3%) e dor abdominal (6,3%). Ocorreram reações graves em 12,5%. Este conjunto de dados é pequeno, pelo que a segurança com esta dose é menos certa.

As reações graves a vigiar são a mielossupressão (trombocitopenia, neutropenia), a pancreatite e o aumento das enzimas pancreáticas, a hipertensão, o prolongamento do intervalo QT e a reativação da hepatite B, que foi observada com outros inibidores de BCR::ABL1.

• Medicamentos com risco conhecido de torsades de pointes (por exemplo, bepridilo, cloroquina, claritromicina, halofantrina, haloperidol, metadona, moxifloxacina, pimozida): precaução com a dose diária total de 80 mg; evitar com 200 mg duas vezes por dia.
• Inibidores fortes da CYP3A4 (claritromicina, telitromicina, troleandomicina, itraconazol, cetoconazol, voriconazol, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir): precaução com 200 mg duas vezes por dia. Não é necessário ajuste da dose do asciminib.
• Indutores fortes da CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hipericão): precaução com todas as doses, uma vez que a eficácia pode ser menor. A rifampicina reduziu a AUC do asciminib em 15% e aumentou a sua concentração máxima em 9% após uma dose única de 40 mg; a fenitoína reduziu a AUC em 34% e a concentração máxima em 22% após uma dose única de 200 mg.
• Substratos da CYP3A4 com índice terapêutico estreito (fentanilo, alfentanilo, di-hidroergotamina, ergotamina): precaução com todas as doses. Um substrato sonda sensível da CYP3A4 mostrou uma exposição 28% superior com asciminib 40 mg duas vezes por dia.
• Substratos da CYP2C9 (fenitoína, varfarina): precaução com a dose diária total de 80 mg. Com 200 mg duas vezes por dia, evitar os substratos sensíveis da CYP2C9 e os de índice terapêutico estreito e considerar alternativas; se a associação não puder ser evitada, reduzir a dose do substrato e, com a varfarina, verificar o INR com mais frequência porque o seu efeito anticoagulante pode estar potenciado. A exposição à S-varfarina aumentou 41% com 40 mg duas vezes por dia.
• Substratos da BCRP e da OATP1B (sulfassalazina, metotrexato, rosuvastatina): precaução com todas as doses e consultar o RCM do outro medicamento para aconselhamento sobre a redução da dose. A exposição à rosuvastatina aumentou 2,18 vezes com 80 mg uma vez por dia; a exposição à atorvastatina aumentou apenas 1,14 vezes, pelo que são improváveis interações clinicamente relevantes com a OATP1B.
• Substratos da glicoproteína P com índice terapêutico estreito (digoxina, dabigatrano, colquicina): precaução com 200 mg duas vezes por dia. A concentração máxima de digoxina aumentou 1,30 vezes e a exposição 1,18 vezes com 80 mg uma vez por dia.
• Hidroxipropil-β-ciclodextrina: os medicamentos que a contêm como excipiente (por exemplo, algumas soluções orais de itraconazol) podem reduzir a exposição ao asciminib.
• Alimentos: tomar o asciminib em jejum; evitar alimentos durante pelo menos 2 horas antes e 1 hora depois de cada dose.

O tratamento é iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e no tratamento da leucemia. O Scemblix é tomado por via oral. Os comprimidos são engolidos inteiros com um copo de água e não são partidos, esmagados nem mastigados. São tomados sem alimentos: sem alimentos durante pelo menos 2 horas antes e 1 hora depois da dose. O tratamento continua enquanto houver benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável.

LMC Ph+ em fase crónica

• A dose diária total recomendada é de 80 mg, tomada como 80 mg uma vez por dia aproximadamente à mesma hora todos os dias ou como 40 mg duas vezes por dia com cerca de 12 horas de intervalo. A escolha do regime fica ao critério do médico prescritor.
• Mudança de 40 mg duas vezes por dia para 80 mg uma vez por dia: iniciar a toma uma vez por dia cerca de 12 horas após a última dose do regime de duas vezes por dia.
• Mudança de 80 mg uma vez por dia para 40 mg duas vezes por dia: iniciar a toma duas vezes por dia cerca de 24 horas após a última dose do regime de uma vez por dia e depois continuar com cerca de 12 horas de intervalo.

LMC Ph+ em fase crónica com a mutação T315I

• Os adultos que são resistentes ou intolerantes ao ponatinib ou nos quais o ponatinib não é adequado tomam 200 mg duas vezes por dia, com cerca de 12 horas de intervalo. Os comprimidos de 100 mg estão restritos a este grupo.

Ajustes de dose por efeitos indesejáveis

• Doses reduzidas: 40 mg uma vez por dia ou 20 mg duas vezes por dia (a partir de 80 mg uma vez por dia ou 40 mg duas vezes por dia); 160 mg duas vezes por dia (a partir de 200 mg duas vezes por dia na doença com T315I). O asciminib é interrompido definitivamente se o doente não tolerar 40 mg uma vez por dia, 20 mg duas vezes por dia ou, na doença com T315I, 160 mg duas vezes por dia.
• Trombocitopenia ou neutropenia (contagem de neutrófilos inferior a 1,0 × 10⁹/l e/ou contagem de plaquetas inferior a 50 × 10⁹/l): suspender até que a contagem de neutrófilos seja de pelo menos 1 × 10⁹/l e/ou a de plaquetas de pelo menos 50 × 10⁹/l. Se isto acontecer no prazo de 2 semanas, retomar com a dose inicial; após mais de 2 semanas, retomar com a dose reduzida. Em caso de trombocitopenia ou neutropenia graves recorrentes, suspender novamente até à resolução e depois retomar com a dose reduzida.
• Elevação assintomática da amilase ou da lipase (superior a 2,0 × o limite superior do normal): suspender até ficar abaixo de 1,5 × o limite superior. Se resolvida, retomar com a dose reduzida; interromper definitivamente se voltar a ocorrer com a dose reduzida. Se não resolvida, interromper definitivamente e realizar exames para excluir pancreatite.
• Reações não hematológicas de grau 3 ou superior: suspender até ao grau 1 ou inferior. Se resolvidas, retomar com a dose reduzida; se não, interromper definitivamente.
• Monitorização: hemograma completo a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses e mensalmente depois; lipase e amilase séricas mensalmente; um eletrocardiograma antes de iniciar; controlos regulares da tensão arterial.

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose inicial no compromisso ligeiro ou moderado com qualquer dose recomendada, nem no compromisso grave com a dose diária total de 80 mg. Não existem dados clínicos no compromisso grave com 200 mg duas vezes por dia, pelo que não é possível dar aconselhamento sobre a dose e é necessária precaução.
• Compromisso hepático: o mesmo padrão que no compromisso renal: sem ajuste da dose inicial no compromisso ligeiro ou moderado, nem no compromisso grave com a dose diária total de 80 mg; sem dados e com precaução no compromisso grave com 200 mg duas vezes por dia.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida

• Regime de uma vez por dia: se a dose estiver atrasada menos de 12 horas, tomá-la e tomar a dose seguinte conforme programado. Se estiver atrasada mais de cerca de 12 horas, saltá-la e tomar a dose seguinte conforme programado.
• Regime de duas vezes por dia: se a dose estiver atrasada menos de 6 horas, tomá-la e tomar a dose seguinte conforme programado. Se estiver atrasada mais de cerca de 6 horas, saltá-la e tomar a dose seguinte conforme programado.

Dose mais elevada na doença com T315I

Nos doentes com a mutação T315I que tomam 200 mg duas vezes por dia, deve ser considerada uma vigilância apertada. Os dados de segurança limitam-se a 48 doentes (34 com uma intensidade de tratamento superior a 90%), pelo que não se pode excluir um risco de segurança superior ao da dose diária total de 80 mg.

Mielossupressão

Ocorrem trombocitopenia, neutropenia e anemia, e foram notificadas trombocitopenia e neutropenia graves (grau 3 ou 4). Foram geralmente reversíveis e controladas com a suspensão temporária do tratamento. O hemograma completo é efetuado a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses e depois mensalmente, ou conforme clinicamente indicado, e os doentes são vigiados quanto a sinais de mielossupressão.

Toxicidade pancreática

Ocorreram pancreatite e aumentos assintomáticos da lipase e da amilase séricas, incluindo graves. A lipase e a amilase são verificadas mensalmente, ou conforme clinicamente indicado, e com mais frequência em doentes com antecedentes de pancreatite. Se os aumentos das enzimas se acompanharem de sintomas abdominais, o tratamento é suspenso e é ponderada a realização de exames para excluir pancreatite.

Prolongamento do intervalo QT

Ocorreu prolongamento do intervalo QT. Recomenda-se um eletrocardiograma antes do tratamento e durante o tratamento conforme clinicamente indicado. Os níveis baixos de potássio e magnésio devem ser corrigidos antes da primeira dose e monitorizados. É necessária precaução com medicamentos que tenham um risco conhecido de torsades de pointes com a dose diária total de 80 mg, e essas associações devem ser evitadas com 200 mg duas vezes por dia.

Hipertensão

Ocorreu hipertensão, incluindo hipertensão grave. A tensão arterial e outros fatores de risco cardiovascular devem ser vigiados regularmente e tratados com terapêutica padrão.

Reativação da hepatite B

O vírus da hepatite B reativou-se em portadores crónicos durante o tratamento com outros inibidores de BCR::ABL1. Os doentes são testados para infeção por hepatite B antes de iniciar o asciminib; os que tiverem teste positivo necessitam de aconselhamento especializado e de vigilância quanto a sinais de infeção ativa (ver secção 4.4 do RCM).

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: o estado de gravidez das mulheres que possam engravidar deve ser verificado antes do início do tratamento. As mulheres sexualmente ativas que possam engravidar devem utilizar contraceção eficaz (um método com uma taxa de gravidez inferior a 1%) durante o tratamento e durante pelo menos 3 dias após a sua interrupção.
• Gravidez: não existem dados ou são limitados em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O asciminib não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres que possam engravidar e não utilizem contraceção. Uma doente que engravide enquanto o toma deve ser informada do possível risco para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o asciminib ou os seus metabolitos passam para o leite humano. Devido à possibilidade de reações graves no lactente, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante pelo menos 3 dias depois.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Nos ratos, a função reprodutora não foi afetada, mas a motilidade e o número de espermatozoides foram reduzidos com 200 mg/kg/dia; a relevância para os seres humanos é desconhecida.

Lactose

Os comprimidos contêm lactose mono-hidratada (43 mg, 86 mg e 216 mg nos comprimidos de 20 mg, 40 mg e 100 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los.

Efeito na condução

O asciminib tem uma influência nula ou desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com tonturas, fadiga ou outros efeitos indesejáveis que possam afetar a condução segura devem abster-se de conduzir ou utilizar máquinas enquanto estes persistirem.

Não conservar acima de 25 °C. Manter os comprimidos na embalagem de origem para os proteger da humidade. Não é necessária cadeia de frio.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), por prescrição de um especialista com experiência no diagnóstico e no tratamento da leucemia, que inicia o tratamento. O asciminib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. O Scemblix apresenta-se em blisters de 20 ou 60 comprimidos (20 mg e 40 mg), embalagens múltiplas de 180 comprimidos (40 mg) e embalagens de 60 ou 120 comprimidos (100 mg); podem não ser comercializadas todas as apresentações.