Asciminib

Asciminib jest silnym inhibitorem kinazy tyrozynowej ABL/BCR::ABL1, nazywanym czasem inhibitorem STAMP (swoiście ukierunkowanym na kieszeń miristoilową ABL). W większości przypadków przewlekłej białaczki szpikowej (CML) chromosom Philadelphia tworzy gen fuzyjny BCR::ABL1, którego białko ma trwale zwiększoną aktywność kinazy tyrozynowej napędzającą wzrost komórek białaczkowych. Asciminib hamuje tę aktywność, działając na kieszeń miristoilową części ABL białka, a nie na miejsce katalityczne.

Mechanizm działania

• Hamowanie allosteryczne: asciminib wiąże się z kieszenią miristoilową części ABL1 białka BCR::ABL1 i blokuje kinazę w nieaktywnej konformacji, co zapobiega jej aktywności onkogennej.
• Siła działania in vitro: hamuje aktywność kinazy ABL1 przy średnich wartościach IC50 poniżej 3 nM. W komórkach pochodzących od pacjentów z BCR::ABL1 swoiście blokuje proliferację (IC50 1–25 nM). W komórkach zmodyfikowanych tak, aby wytwarzały BCR::ABL1 typu dzikiego lub z mutacją T315I, hamuje wzrost przy średnich wartościach IC50 wynoszących 0,61 i 7,64 nM.
• Mutacja T315I: w mysich modelach CML guzy z BCR::ABL1 typu dzikiego ulegały regresji przy dawkach powyżej 7,5 mg/kg dwa razy na dobę, a guzy z mutantem T315I przy dawkach powyżej 30 mg/kg dwa razy na dobę. Dlatego wskazanie T315I wykorzystuje wyższą dawkę (200 mg dwa razy na dobę) niż standardowa całkowita dawka dobowa 80 mg.
• Elektrofizjologia serca: asciminib wydłuża odstęp QT w zależności od ekspozycji. U 239 pacjentów z Ph+ CML lub Ph+ ostrą białaczką limfoblastyczną szacowana średnia zmiana QTcF wynosiła 3,35 ms przy 40 mg dwa razy na dobę, 3,64 ms przy 80 mg raz na dobę i 5,37 ms przy 200 mg dwa razy na dobę.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie; mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi od 2 do 3 godzin, niezależnie od dawki. W stanie stacjonarnym stężenie maksymalne i ekspozycja w ciągu 12 lub 24 godzin (AUC) wynosiły 793 ng/ml i 5262 ng·h/ml przy 40 mg dwa razy na dobę, 1781 ng/ml i 15 112 ng·h/ml przy 80 mg raz na dobę oraz 5642 ng/ml i 37 547 ng·h/ml przy 200 mg dwa razy na dobę. Przewiduje się, że wchłanianie wynosi około 100%, a biodostępność około 73%.
• Wpływ pokarmu: pokarm zmniejsza biodostępność. AUC zmniejszyło się o 62,3% po posiłku wysokotłuszczowym i o 30% po posiłku niskotłuszczowym w porównaniu z przyjęciem na czczo, dlatego tabletki przyjmuje się bez jedzenia.
• Wpływ cyklodekstryny: biodostępność może być zmniejszona przez leki zawierające hydroksypropylo-β-cyklodekstrynę jako substancję pomocniczą; doustny roztwór itrakonazolu, który ją zawiera, zmniejszył AUC asciminibu o 40,2%.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 111 l; asciminib znajduje się głównie w osoczu (stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,58 in vitro) i wiąże się z białkami osocza w 97,3%.
• Metabolizm: utlenianie z udziałem CYP3A4 oraz glukuronidacja z udziałem UGT2B7 i UGT2B17. Niezmieniony asciminib jest głównym składnikiem krążącym w osoczu (92,7%).
• Eliminacja: głównie z kałem, z wydzielaniem żółciowym z udziałem transportera BCRP, oraz w niewielkim stopniu z moczem. Po jednorazowej dawce 80 mg znakowanej radioaktywnie 80% wykryto w kale i 11% w moczu. Końcowy okres półtrwania podaje się jako około 5,5 godziny przy 40 mg dwa razy na dobę i 9,0 godziny przy 200 mg dwa razy na dobę.
• Szczególne grupy pacjentów: u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych nie jest konieczna modyfikacja dawki. Informacje o zaburzeniach czynności nerek i wątroby, patrz Podawanie i dawkowanie.

• Ph+ CML w fazie przewlekłej: dorośli z przewlekłą białaczką szpikową z obecnością chromosomu Philadelphia w fazie przewlekłej.
• Ph+ CML w fazie przewlekłej z mutacją T315I: dorośli, u których występuje oporność na ponatynib lub jego nietolerancja albo u których ponatynib nie jest odpowiedni.

• Nadwrażliwość na asciminib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W zbiorczych danych od 556 pacjentów z Ph+ CML (ASCEMBL, X2101 i ASC4FIRST) najczęstszymi reakcjami dowolnego stopnia (≥20%) były ból mięśniowo-szkieletowy (34,4%), małopłytkowość (28,1%), zmęczenie (25,4%), zakażenia górnych dróg oddechowych (24,8%), ból głowy (22,8%), neutropenia (21,8%), bóle stawów (20,7%) i biegunka (20,7%). Najczęstszymi reakcjami stopnia 3. lub wyższego (≥5%) były małopłytkowość (16,5%), neutropenia (13,8%), zwiększona aktywność enzymów trzustkowych (9,4%) i nadciśnienie tętnicze (9,2%). Ciężkie reakcje wystąpiły u 9,9% pacjentów, najczęściej wysięk opłucnowy (1,6%), zakażenia dolnych dróg oddechowych (1,6%), małopłytkowość (1,3%), zapalenie trzustki (1,1%) i gorączka (1,1%).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia górnych dróg oddechowych, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, dyslipidemia, ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych, wymioty, biegunka, nudności, ból brzucha, zaparcia, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, wysypka, świąd, ból mięśniowo-szkieletowy, bóle stawów, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenia dolnych dróg oddechowych, grypa, niedoczynność tarczycy, zmniejszony apetyt, hiperglikemia, suchość oka, niewyraźne widzenie, kołatanie serca, wysięk opłucnowy, duszność, ból w klatce piersiowej niepochodzenia sercowego, zapalenie trzustki, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, pokrzywka, obrzęk, gorączka, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): neutropenia z gorączką, pancytopenia, nadwrażliwość, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie.

Terminy zgrupowane: zakażenia górnych dróg oddechowych obejmują zapalenie nosogardzieli, zapalenie gardła i zapalenie błony śluzowej nosa; zakażenia dolnych dróg oddechowych obejmują zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli i zapalenie tchawiczo-oskrzelowe; dyslipidemia obejmuje zwiększone stężenie trójglicerydów i cholesterolu.

U 48 pacjentów z mutacją T315I przyjmujących 200 mg dwa razy na dobę najczęstszymi reakcjami (≥20%) były ból mięśniowo-szkieletowy (41,7%), zmęczenie (35,4%), zwiększona aktywność enzymów trzustkowych (31,3%), biegunka (27,1%), nudności (27,1%), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (25,0%), bóle stawów (25,0%), kaszel (22,9%), małopłytkowość (20,8%), wymioty (20,8%) i ból głowy (20,8%). Reakcjami stopnia 3. lub wyższego u co najmniej 5% pacjentów były zwiększona aktywność enzymów trzustkowych (22,9%), małopłytkowość (16,7%), neutropenia (12,5%), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (10,4%), nadciśnienie tętnicze (8,3%), niedokrwistość (6,3%), wymioty (6,3%) i ból brzucha (6,3%). Ciężkie reakcje wystąpiły u 12,5%. Ten zbiór danych jest niewielki, więc bezpieczeństwo stosowania przy tej dawce jest mniej pewne.

Ciężkie reakcje, na które należy zwracać uwagę, to mielosupresja (małopłytkowość, neutropenia), zapalenie trzustki i zwiększona aktywność enzymów trzustkowych, nadciśnienie tętnicze, wydłużenie odstępu QT oraz reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, którą obserwowano podczas stosowania innych inhibitorów BCR::ABL1.

• Leki o znanym ryzyku wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes (na przykład beprydyl, chlorochina, klarytromycyna, halofantryna, haloperidol, metadon, moksyfloksacyna, pimozyd): zachować ostrożność przy całkowitej dawce dobowej 80 mg; unikać przy 200 mg dwa razy na dobę.
• Silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, rytonawir, indynawir, nelfinawir, sakwinawir): zachować ostrożność przy 200 mg dwa razy na dobę. Modyfikacja dawki asciminibu nie jest konieczna.
• Silne induktory CYP3A4 (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca): zachować ostrożność przy wszystkich dawkach, ponieważ skuteczność może być mniejsza. Ryfampicyna zmniejszyła AUC asciminibu o 15% i zwiększyła jego stężenie maksymalne o 9% po jednorazowej dawce 40 mg; fenytoina zmniejszyła AUC o 34% i stężenie maksymalne o 22% po jednorazowej dawce 200 mg.
• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (fentanyl, alfentanyl, dihydroergotamina, ergotamina): zachować ostrożność przy wszystkich dawkach. Czuły substrat testowy CYP3A4 wykazał o 28% większą ekspozycję przy asciminibie 40 mg dwa razy na dobę.
• Substraty CYP2C9 (fenytoina, warfaryna): zachować ostrożność przy całkowitej dawce dobowej 80 mg. Przy 200 mg dwa razy na dobę unikać czułych substratów CYP2C9 i substratów o wąskim indeksie terapeutycznym oraz rozważyć alternatywy; jeśli nie można uniknąć skojarzenia, zmniejszyć dawkę substratu, a w przypadku warfaryny częściej kontrolować INR, ponieważ jej działanie przeciwzakrzepowe może być nasilone. Ekspozycja na S-warfarynę wzrosła o 41% przy 40 mg dwa razy na dobę.
• Substraty BCRP i OATP1B (sulfasalazyna, metotreksat, rozuwastatyna): zachować ostrożność przy wszystkich dawkach i sprawdzić w SmPC drugiego leku zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki. Ekspozycja na rozuwastatynę wzrosła 2,18-krotnie przy 80 mg raz na dobę; ekspozycja na atorwastatynę wzrosła tylko 1,14-krotnie, więc klinicznie istotne interakcje OATP1B są mało prawdopodobne.
• Substraty glikoproteiny P o wąskim indeksie terapeutycznym (digoksyna, dabigatran, kolchicyna): zachować ostrożność przy 200 mg dwa razy na dobę. Stężenie maksymalne digoksyny wzrosło 1,30-krotnie, a ekspozycja 1,18-krotnie przy 80 mg raz na dobę.
• Hydroksypropylo-β-cyklodekstryna: leki zawierające ją jako substancję pomocniczą (na przykład niektóre doustne roztwory itrakonazolu) mogą zmniejszać ekspozycję na asciminib.
• Pokarm: przyjmować asciminib na czczo; unikać jedzenia co najmniej 2 godziny przed i 1 godzinę po każdej dawce.

Leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu białaczek. Scemblix przyjmuje się doustnie. Tabletki połyka się w całości, popijając szklanką wody; nie wolno ich łamać, kruszyć ani żuć. Przyjmuje się je bez jedzenia: bez jedzenia co najmniej 2 godziny przed i 1 godzinę po dawce. Leczenie trwa tak długo, jak długo występuje korzyść kliniczna lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Ph+ CML w fazie przewlekłej

• Zalecana całkowita dawka dobowa wynosi 80 mg, przyjmowana albo jako 80 mg raz na dobę mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, albo jako 40 mg dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin. Wybór schematu zależy od decyzji lekarza przepisującego lek.
• Zmiana z 40 mg dwa razy na dobę na 80 mg raz na dobę: rozpocząć dawkowanie raz na dobę około 12 godzin po ostatniej dawce przy schemacie dwa razy na dobę.
• Zmiana z 80 mg raz na dobę na 40 mg dwa razy na dobę: rozpocząć dawkowanie dwa razy na dobę około 24 godzin po ostatniej dawce przy schemacie raz na dobę, a następnie kontynuować w odstępie około 12 godzin.

Ph+ CML w fazie przewlekłej z mutacją T315I

• Dorośli, u których występuje oporność na ponatynib lub jego nietolerancja albo u których ponatynib nie jest odpowiedni, przyjmują 200 mg dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin. Tabletki 100 mg są zarezerwowane dla tej grupy.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Zmniejszone dawki: 40 mg raz na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę (z 80 mg raz na dobę lub 40 mg dwa razy na dobę); 160 mg dwa razy na dobę (z 200 mg dwa razy na dobę w chorobie z T315I). Asciminib odstawia się na stałe, jeśli pacjent nie toleruje 40 mg raz na dobę, 20 mg dwa razy na dobę lub, w chorobie z T315I, 160 mg dwa razy na dobę.
• Małopłytkowość lub neutropenia (liczba neutrofilów poniżej 1,0 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi poniżej 50 × 10⁹/l): wstrzymać leczenie do czasu, aż liczba neutrofilów wyniesie co najmniej 1 × 10⁹/l i/lub liczba płytek co najmniej 50 × 10⁹/l. Jeśli nastąpi to w ciągu 2 tygodni, wznowić leczenie w dawce początkowej; po upływie ponad 2 tygodni wznowić w dawce zmniejszonej. W razie nawracającej ciężkiej małopłytkowości lub neutropenii ponownie wstrzymać leczenie do ustąpienia, a następnie wznowić w dawce zmniejszonej.
• Bezobjawowe zwiększenie aktywności amylazy lub lipazy (powyżej 2,0 × górna granica normy): wstrzymać leczenie do czasu spadku poniżej 1,5 × górna granica. Jeśli ustąpiło, wznowić w dawce zmniejszonej; odstawić na stałe, jeśli nawróci przy dawce zmniejszonej. Jeśli nie ustąpiło, odstawić na stałe i wykonać badania w celu wykluczenia zapalenia trzustki.
• Reakcje niehematologiczne stopnia 3. lub wyższego: wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia 1. lub niższego. Jeśli ustąpiły, wznowić w dawce zmniejszonej; jeśli nie, odstawić na stałe.
• Monitorowanie: morfologia krwi co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a potem co miesiąc; lipaza i amylaza w surowicy co miesiąc; elektrokardiogram przed rozpoczęciem leczenia; regularna kontrola ciśnienia tętniczego.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez modyfikacji dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki początkowej przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach przy każdej zalecanej dawce ani przy ciężkich zaburzeniach przy całkowitej dawce dobowej 80 mg. Brak danych klinicznych dotyczących ciężkich zaburzeń przy 200 mg dwa razy na dobę, więc nie można podać zaleceń dotyczących dawki i konieczna jest ostrożność.
• Zaburzenia czynności wątroby: ten sam schemat jak przy zaburzeniach czynności nerek: bez modyfikacji dawki początkowej przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach ani przy ciężkich zaburzeniach przy całkowitej dawce dobowej 80 mg; brak danych i ostrożność przy ciężkich zaburzeniach przy 200 mg dwa razy na dobę.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Pominięcie dawki

• Schemat raz na dobę: jeśli dawka jest opóźniona o mniej niż 12 godzin, przyjąć ją, a następną dawkę przyjąć zgodnie z planem. Jeśli opóźnienie wynosi więcej niż około 12 godzin, pominąć ją i przyjąć następną dawkę zgodnie z planem.
• Schemat dwa razy na dobę: jeśli dawka jest opóźniona o mniej niż 6 godzin, przyjąć ją, a następną dawkę przyjąć zgodnie z planem. Jeśli opóźnienie wynosi więcej niż około 6 godzin, pominąć ją i przyjąć następną dawkę zgodnie z planem.

Wyższa dawka w chorobie z T315I

U pacjentów z mutacją T315I przyjmujących 200 mg dwa razy na dobę należy rozważyć ścisłe monitorowanie. Dane dotyczące bezpieczeństwa ograniczają się do 48 pacjentów (34 z intensywnością leczenia powyżej 90%), więc nie można wykluczyć wyższego ryzyka dla bezpieczeństwa niż przy całkowitej dawce dobowej 80 mg.

Mielosupresja

Występują małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość, a zgłaszano ciężką (stopnia 3. lub 4.) małopłytkowość i neutropenię. Były one na ogół odwracalne i opanowywane przez czasowe wstrzymanie leczenia. Morfologię krwi wykonuje się co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc lub według wskazań klinicznych, a pacjentów obserwuje się pod kątem objawów mielosupresji.

Toksyczność dla trzustki

Wystąpiły zapalenie trzustki oraz bezobjawowe zwiększenia aktywności lipazy i amylazy w surowicy, w tym ciężkie. Lipazę i amylazę kontroluje się co miesiąc lub według wskazań klinicznych, a częściej u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Jeśli zwiększeniu aktywności enzymów towarzyszą objawy brzuszne, leczenie wstrzymuje się i rozważa badania w celu wykluczenia zapalenia trzustki.

Wydłużenie odstępu QT

Wystąpiło wydłużenie odstępu QT. Zaleca się wykonanie elektrokardiogramu przed leczeniem i w trakcie leczenia według wskazań klinicznych. Małe stężenia potasu i magnezu należy skorygować przed pierwszą dawką i monitorować. Należy zachować ostrożność w przypadku leków o znanym ryzyku wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes przy całkowitej dawce dobowej 80 mg, a takich skojarzeń należy unikać przy 200 mg dwa razy na dobę.

Nadciśnienie tętnicze

Wystąpiło nadciśnienie tętnicze, w tym ciężkie. Ciśnienie tętnicze i inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego należy regularnie monitorować i leczyć standardową terapią.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Wirus zapalenia wątroby typu B uległ reaktywacji u przewlekłych nosicieli podczas leczenia innymi inhibitorami BCR::ABL1. Przed rozpoczęciem stosowania asciminibu pacjentów bada się w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B; osoby z wynikiem dodatnim wymagają porady specjalisty i monitorowania pod kątem objawów czynnego zakażenia (patrz punkt 4.4 SmPC).

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić, czy kobiety, które mogą zajść w ciążę, nie są w ciąży. Aktywne seksualnie kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczną antykoncepcję (metodę o wskaźniku ciąż poniżej 1%) w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 dni po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie. Asciminib nie jest zalecany w ciąży ani u kobiet, które mogą zajść w ciążę i nie stosują antykoncepcji. Pacjentkę, która zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy asciminib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji u niemowlęcia karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i przez co najmniej 3 dni po nim.
• Płodność: brak danych u ludzi. U szczurów czynność rozrodcza nie była zaburzona, ale ruchliwość i liczba plemników były zmniejszone przy dawce 200 mg/kg/dobę; znaczenie dla ludzi nie jest znane.

Laktoza

Tabletki zawierają laktozę jednowodną (43 mg, 86 mg i 216 mg w tabletkach 20 mg, 40 mg i 100 mg). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami: nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni ich przyjmować.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Asciminib nie ma wpływu lub ma pomijalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci z zawrotami głowy, zmęczeniem lub innymi działaniami niepożądanymi, które mogłyby wpływać na bezpieczne prowadzenie pojazdów, powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki te objawy się utrzymują.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Tabletki przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Łańcuch chłodniczy nie jest wymagany.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę specjalisty doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczek, który rozpoczyna leczenie. Asciminib przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę. Scemblix jest dostępny w blistrach po 20 lub 60 tabletek (20 mg i 40 mg), w opakowaniach zbiorczych po 180 tabletek (40 mg) oraz w opakowaniach po 60 lub 120 tabletek (100 mg); nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.